COVID-19: il plasma convalescente non riduce le loro possibilità di ammalarsi gravemente o di morire

Il plasma prelevato dal sangue di persone che si sono riprese dal COVID-19 e somministrato a persone malate della malattia non riduce le loro possibilità di ammalarsi gravemente o di morire, secondo una nuova ricerca.

I risultati provengono da uno dei primi studi clinici per segnalare gli effetti del plasma convalescente, che ha ricevuto l’approvazione di emergenza in paesi come l’India e gli Stati Uniti.

Come potenziale trattamento per i pazienti con COVID-19 moderato , in particolare nei luoghi in cui la capacità di laboratorio è limitata, lo studio condotto in tutta l’India e pubblicato sulla rivista medica BMJ Friday ha concluso che “il plasma convalescente ha mostrato un’efficacia limitata”.

Ma i ricercatori hanno affermato che studi futuri potrebbero esplorare l’utilizzo solo di plasma con alti livelli di anticorpi neutralizzanti per vedere se questo potrebbe essere più efficace.

Con pochi trattamenti utili e nessuna cura o vaccino, le nazioni si stanno affrettando a trovare modi per attenuare la gravità del nuovo coronavirus.

Un’idea è stata quella di raccogliere gli anticorpi dei pazienti recuperati, che galleggiano nel plasma – la componente liquida del sangue – e quindi iniettarli nel sangue di qualcuno che combatte le infezioni.

La tecnica fu provata per la prima volta contro la difterite nel 1892 e fu dimostrato che aiuta ad accelerare il recupero da Ebola e SARS, che è causata dalla stessa famiglia di patogeni del nuovo coronavirus.

Studi osservazionali condotti di recente hanno suggerito che il plasma convalescente potrebbe essere utile.

Ma in uno studio clinico randomizzato in dozzine di ospedali pubblici e privati ​​in tutta l’India, i ricercatori hanno scoperto che non è riuscito a ridurre la mortalità o fermare la progressione a COVID-19 grave in pazienti moderatamente malati.

Concentrazione di anticorpi

Lo studio, finanziato dall’Indian Council of Medical Research, ha arruolato 464 pazienti adulti, con un’età media di 52 anni, tra aprile e luglio e li ha divisi casualmente in due gruppi.

A un gruppo di controllo di 229 persone è stato dato il miglior standard normale di cure ospedaliere, mentre 235 persone hanno ricevuto due trasfusioni di plasma convalescente e hanno quindi ricevuto il miglior standard di cure ospedaliere.

Dopo 28 giorni, 44 (19%) dei partecipanti al gruppo plasma e 41 (18%) nel gruppo di controllo sono passati a una malattia grave o sono morti per qualsiasi causa.

Quando hanno limitato il confronto ai pazienti che hanno ricevuto plasma con livelli rilevabili di anticorpi, i risultati sono stati gli stessi, hanno detto gli autori.

Tuttavia, hanno scoperto che l’uso di plasma convalescente sembrava migliorare la risoluzione della mancanza di respiro e dell’affaticamento e ha portato a una maggiore conversione in un risultato negativo per il virus – un segno che è stato neutralizzato dagli anticorpi – dopo 7 giorni.

Lo studio “è stato un rigoroso studio controllato randomizzato su un argomento di enorme importanza globale”, ha detto la scienziata della salute pubblica Elizabeth Pathak in un commento separato pubblicato anche nel BMJ.

Ma i risultati sono stati accolti con cautela da un portavoce del National Health Service britannico, che sta anche conducendo ampi studi randomizzati di controllo del plasma convalescente.

Un portavoce del dipartimento di sangue e trapianti dell’NHS ha affermato che lo studio indiano ha utilizzato donazioni con livelli di anticorpi da sei a dieci volte inferiori rispetto alla Gran Bretagna.

“Ci sono altre prove promettenti che le trasfusioni di plasma convalescente con alti livelli di anticorpi potrebbero migliorare i risultati dei pazienti”, ha detto il portavoce, aggiungendo che i risultati degli studi con questi livelli più elevati di anticorpi “dovrebbero fornire risposte chiare”.

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Plasma terapia convalescente

L’immunizzazione passiva è stata utilizzata per la prevenzione e il trattamento di malattie infettive umane sin dal XX secolo, quando sono stati acquisiti anticorpi specifici dal siero di animali stimolati.

Gli emoderivati ​​si ottengono raccogliendo sangue intero o plasma da un paziente che è sopravvissuto all’infezione e ha sviluppato una conseguente immunità umorale contro il virus. Questo funge da fonte di vari anticorpi la cui trasfusione può neutralizzare il patogeno che alla fine porta alla sua eradicazione dalla circolazione sanguigna ( ^{Marano et al., 2016} ).

In alternativa, gli anticorpi non neutralizzanti possono legarsi al virus così, contribuendo alla profilassi e al recupero. D’altra parte, la somministrazione di un anticorpo passivo può essere un’altra opzione per fornire un’immunità rapida.

Uno studio pilota è stato condotto su dieci pazienti con una forma grave di infezione da COVID-19 in cui sono stati trasfusi con plasma convalescente con anticorpi neutralizzanti. Tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento di febbre, tosse, dolore toracico e mancanza di respiro entro tre giorni dalla trasfusione. È stato anche osservato un miglioramento radiologico nelle lesioni polmonari ( ^{Bloch et al., 2020} ).

Diversi studi mostrano anche una durata più breve in ospedale e un tasso di mortalità ridotto nei pazienti trattati con plasma convalescente rispetto a quelli che non hanno ricevuto lo stesso trattamento ( ^{Chen et al., 2020} ). Un altro studio è stato condotto per determinare i benefici della trasfusione di plasma convalescente in pazienti che si trovavano gravemente nel reparto di malattie infettive situato nell’ospedale del terzo popolo di Shenzhen in Cina. È stato condotto in 5 pazienti che hanno ricevuto terapia antivirale insieme a metilprednisolone.

Dopo la trasfusione di plasma, è stato osservato che la temperatura corporea si è normalizzata e la carica virale si è ridotta, diventando negativa entro 12 giorni dalla trasfusione ( ^{Shen et al., 2020} ). 

La Tabella 8 delinea alcuni degli studi clinici per la valutazione della terapia plasmatica convalescente.

Tabella 8 – Studi clinici per la valutazione della terapia con plasma convalescente ( https://clinicaltrials.gov/ct2/results ).

Numero di prova clinica	Descrizione dello studio	Fase	Dose	Posizione
NCT04345679	Terapia al plasma convalescente anti COVID-19	Fase iniziale 1	~ 200 ml in 4 h	Non ancora reclutamento
NCT04346446	Valutazione dell’efficacia della terapia con plasma convalescente	2	Non specificato	India
NCT04345523	Valutazione della terapia con plasma convalescente rispetto alla cura standard per il trattamento	2	plasma fresco da donatore immunizzato contro COVID-19	Spagna
NCT04356534	Studio clinico di terapia con plasma convalescente in pazienti COVID -19	Non applicabile	400 ml somministrati come 200 ml in 2 ore in 2 giorni consecutivi	Bahrein
NCT04342182	Utilizzo del plasma convalescente come terapia per Covid-19	2,3	300 ml	Olanda
NCT04359810	Utilizzo del plasma convalescente per pazienti critici	2	1 unità; ~ 200–250 ml	stati Uniti
NCT04358783	L’uso del plasma convalescente a confronto con la migliore terapia disponibile per il trattamento	2	dose singola da 200 ml	Messico
NCT04343261	Utilizzo del plasma convalescente nel trattamento	2	2 unità	stati Uniti
NCT04343755	Utilizzo del plasma convalescente in soggetti ospedalizzati	2	Non specificato	stati Uniti
NCT04340050	Plasma convalescente COVID-19	Fase iniziale 1	~ 300 ml in 4 h	stati Uniti
NCT04345289	Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di un nuovo trattamento: plasma convalescente per adulti	3	Infusione singola 2 × 300 ml	Danimarca
NCT04345991	Valutazione dell’efficacia del plasma convalescente	2	Due unità da 200–220 ml ciascuna trasfuse iv	Francia
NCT04333355	Sicurezza nella trasfusione di plasma convalescente a COVID-19	1	Non specificato	Messico
NCT04347681	Valutazione della potenziale efficacia del plasma convalescente	2	10-15 ml / kg di peso corporeo del ricevente	Saudi Arabia
NCT04346446	Valutazione dell’efficacia della terapia con plasma convalescente per pazienti gravemente ammalati	2	Ai pazienti verranno trasfusi 200-600 ml di plasma convalescente.	Nuova Delhi, India

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Motivo della raccomandazione

Attualmente, non ci sono dati sufficienti da studi clinici randomizzati ben controllati, adeguatamente potenziati, per valutare l’efficacia e la sicurezza del plasma convalescente per il trattamento del COVID-19. Tuttavia,> 70.000 pazienti negli Stati Uniti hanno ricevuto plasma convalescente COVID-19 attraverso l’Espanded Access Program (EAP) della Mayo Clinic, che è stato progettato principalmente per fornire un ampio accesso al plasma convalescente sperimentale e quindi non includeva un braccio di controllo non trattato. Sia la Food and Drug Administration (FDA) che la Mayo Clinic hanno eseguito valutazioni di efficacia retrospettive e indirette utilizzando i dati EAP della Mayo Clinic, ipotizzando che i pazienti che hanno ricevuto unità plasmatiche con titoli più alti di anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 avrebbero una migliore risultati rispetto a coloro che hanno ricevuto unità plasmatiche con titoli anticorpali inferiori.

La FDA ha stabilito che questi risultati, insieme a dati aggiuntivi da piccoli studi randomizzati e non, coorti osservazionali e esperimenti su animali, soddisfacevano i criteri per il rilascio dell’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA). ^2,3 Nonostante il soddisfacimento del criterio “può essere efficace” per l’emissione di EUA, le analisi EAP non sono sufficienti per stabilire l’efficacia o la sicurezza del plasma convalescente a causa della mancanza di un gruppo di controllo randomizzato e non trattato e del potenziale fattore di confusione. Non esiste un test migliore ampiamente disponibile e generalmente concordato per misurare gli anticorpi neutralizzanti ei titoli anticorpali del plasma dei pazienti che si sono ripresi da COVID-19 sono altamente variabili. Inoltre, i pazienti ospedalizzati con COVID-19 possono già avere titoli anticorpali neutralizzanti SARS-CoV-2 che sono paragonabili a quelli dei donatori di plasma, limitando potenzialmente il beneficio del plasma convalescente in questa popolazione di pazienti. ^4,5  Sono in corso diversi studi randomizzati e controllati con placebo sul plasma convalescente COVID-19.

La valutazione del gruppo di esperti scientifici dei dati EAP è coerente con le dichiarazioni della FDA nei documenti EUA plasma convalescente. ^3,6,7

Meccanismo d’azione proposto e motivazione per l’uso nei pazienti con COVID-19

Effetti collaterali

Prima di somministrare plasma convalescente a pazienti con anamnesi di reazioni trasfusionali allergiche o anafilattiche gravi, il gruppo di esperti scientifici raccomanda di consultare uno specialista in medicina trasfusionale associato alla banca del sangue dell’ospedale.

I dati disponibili suggeriscono che le reazioni avverse gravi a seguito della somministrazione di plasma convalescente COVID-19 sono rare e coerenti con i rischi associati alle infusioni di plasma per altre indicazioni. Questi rischi includono infezioni trasmesse tramite trasfusione (p. Es., Virus dell’immunodeficienza umana [HIV], epatite B, epatite C), reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, reazioni febbrili non emolitiche, danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI), sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione ( TACO) e reazioni emolitiche. Sono state descritte anche ipotermia, complicanze metaboliche e porpora post-trasfusionale. ⁷

Ulteriori rischi includono un rischio teorico di potenziamento dipendente dall’anticorpo e un rischio teorico di immunità soppressa a lungo termine.

Considerazioni in gravidanza

La sicurezza e l’efficacia del plasma convalescente COVID-19 durante la gravidanza non sono state valutate. Diversi studi clinici in corso che stanno valutando il plasma convalescente COVID-19 includono individui in gravidanza.

Considerazioni sui bambini

La sicurezza e l’efficacia del plasma convalescente COVID-19 non sono state valutate nei pazienti pediatrici. Sono in corso studi clinici sul plasma convalescente COVID-19 nei bambini.

Disponibilità del prodotto

Il 23 agosto 2020, la FDA ha autorizzato l’uso di plasma convalescente per il trattamento di pazienti ospedalizzati con COVID-19. ³  L’uso del plasma convalescente COVID-19 ad alto titolo (ossia, Ortho VITROS SARS-CoV-2 IgG testato con rapporto segnale-cutoff ≥12) e a basso titolo COVID-19 è autorizzato. ^6,7  L’accesso al plasma convalescente non è più disponibile tramite la Mayo Clinic EAP, che è stata interrotta il 28 agosto 2020. Fare riferimento alle  Raccomandazioni della FDA per il sito web del plasma convalescente COVID-19 sperimentale per indicazioni sulla trasfusione di plasma convalescente sperimentale mentre i centri ematologici sviluppano le procedure operative necessarie per produrre plasma convalescente COVID-19 in conformità con le condizioni di autorizzazione stabilite nell’UE.

Le persone che sono state completamente guarite da COVID-19 per ≥2 settimane e che sono interessate a donare plasma possono contattare il loro centro di donazione di sangue o di raccolta del plasma locale o fare riferimento al sito Web di Donate COVID-19 Plasma della FDA  .

Test clinici

Sono in corso studi clinici randomizzati che stanno valutando il plasma convalescente per il trattamento del COVID-19; un elenco è disponibile su  ClinicalTrials.gov .

Dati clinici aggiornati

Studio clinico randomizzato in aperto di plasma convalescente in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave o potenzialmente letale

Uno studio clinico randomizzato in aperto sul plasma convalescente rispetto allo standard di cura per pazienti con COVID-19 confermato in laboratorio grave o pericoloso per la vita è stato condotto a Wuhan, in Cina, dal 14 febbraio al 1 aprile 2020. L’outcome primario era il tempo di miglioramento clinico entro 28 giorni. Sono state trasfuse solo unità di plasma con un titolo IgG specifico per il dominio di legame del recettore del picco virale SARS-CoV-2 di almeno 1: 640. Il tempo mediano dall’esordio dei sintomi alla randomizzazione dello studio è stato di 27 giorni nel gruppo di trattamento e di 30 giorni nel gruppo di controllo. ⁸

A causa della diminuzione dell’incidenza di COVID-19 a Wuhan, lo studio è stato interrotto prima dell’arruolamento di 103 dei 200 pazienti pianificati. Non c’era alcuna differenza significativa tra il trattamento e il gruppo di controllo nel tempo al miglioramento clinico entro 28 giorni (HR 1,40; 95% CI, 0,79-2,49;  P  = 0,26). Tra quelli con malattia grave, il 91% dei riceventi plasma convalescente e il 68% dei pazienti di controllo sono migliorati entro il giorno 28 (differenza del 23%; OR 1,34; IC 95%, 0,98-1,83;  P  = 0,07). Tra quelli con malattia pericolosa per la vita, la percentuale di pazienti che hanno mostrato un miglioramento clinico era simile tra i gruppi di trattamento (21%) e di controllo (24%). Non c’era alcuna differenza significativa nella mortalità (16% vs 24% dei pazienti nei gruppi di trattamento e di controllo, rispettivamente;  P. = 0,30). A 24 ore, i tassi di reazione a catena della polimerasi virale SARS-CoV-2 negativa erano significativamente più alti nel gruppo plasma convalescente (45%) rispetto al gruppo di controllo (15%;  P  = 0,003) e le differenze persistevano a 72 ore.

Limitazioni

Lo studio non era in cieco e, in media, il plasma convalescente è stato somministrato a circa 1 mese dall’inizio del decorso della malattia. Inoltre, lo studio è stato interrotto in anticipo e quindi mancava di potenza sufficiente per rilevare le differenze nei risultati clinici tra i gruppi di studio.

Studio clinico multicentrico, randomizzato in aperto sul plasma convalescente in pazienti ospedalizzati con COVID-19 (studio ConCOVID)

Questo studio non è stato sottoposto a peer review.

Uno studio clinico randomizzato in aperto di plasma convalescente rispetto allo standard di cura per pazienti ospedalizzati con COVID-19 è stato condotto in 14 ospedali nei Paesi Bassi dall’8 aprile al 1 luglio 2020. Solo il plasma ha confermato di avere anti-SARS-CoV-2 anticorpi neutralizzanti mediante un test di neutralizzazione della riduzione della placca SARS-CoV-2 (PRNT) e un titolo PRNT50 ≥1: 80 è stato trasfuso. L’endpoint primario era la mortalità intraospedaliera fino a 60 giorni dopo il ricovero.

Lo studio è stato interrotto prematuramente dagli investigatori e dal comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati dello studio quando i titoli anticorpali neutralizzanti SARS-CoV-2 di base del plasma partecipante e convalescente sono risultati comparabili, mettendo in discussione il potenziale beneficio del plasma convalescente per la popolazione di pazienti in studio. Cinquantatré dei 66 partecipanti avevano anticorpi anti-SARS-CoV-2 al basale nonostante fossero sintomatici per un tempo mediano di soli 10 giorni. Tra i 56 partecipanti il ​​cui sangue è stato testato utilizzando il test di neutralizzazione della riduzione della placca SARS-CoV-2, 44 (79%) avevano livelli di anticorpi neutralizzanti paragonabili a quelli di 115 donatori (titoli mediani di 1: 160 vs 1: 160, rispettivamente,  P  = 0,40) .Quando lo studio è stato interrotto, erano stati arruolati 86 partecipanti. Nessuna differenza nella mortalità ( P = 0,95), la durata della degenza ospedaliera ( P  = 0,68) o la gravità della malattia al giorno 15 ( P  = 0,58) sono stati osservati tra i bracci dello studio. ⁴

Limitazioni

Lo studio è stato interrotto in anticipo e quindi mancava di potenza sufficiente per rilevare le differenze nei risultati clinici tra i gruppi di studio.

Studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto sul plasma convalescente in pazienti ospedalizzati con COVID-19 (studio PLACID)

Questo studio non è stato sottoposto a peer review.

Uno studio clinico in aperto, randomizzato di plasma convalescente rispetto allo standard di cura per pazienti ospedalizzati con COVID-19 è stato condotto in 39 centri di assistenza terziaria in India dal 22 aprile al 14 luglio 2020. Pazienti con COVID-19 confermato e segni di grave le malattie con ipossia erano eleggibili se al momento dell’arruolamento era disponibile plasma di donatore abbinato. I pazienti critici (quelli con un rapporto tra pressione parziale arteriosa di ossigeno e frazione di ossigeno inspirato [PaO ₂ / FiO ₂ ] <200 mmHg o shock) sono stati esclusi. L’outcome primario era il tempo alla progressione della malattia per 28 giorni (cioè, a PaO ₂ / FiO ₂ <100 mmHg) o mortalità per tutte le cause a 28 giorni. I partecipanti al braccio di intervento hanno ricevuto due dosi di 200 mL di plasma, trasfuse a distanza di 24 ore. Il test degli anticorpi per valutare i titoli del plasma donato non era disponibile quando è iniziato lo studio.

Quattrocentosessantaquattro partecipanti sono stati randomizzati; 235 sono stati randomizzati nel braccio plasma convalescente e 229 sono stati randomizzati nel braccio standard di cura. I bracci erano ben bilanciati per quanto riguarda l’età (mediana di 52 anni in entrambi i bracci) e i giorni dall’insorgenza dei sintomi all’arruolamento (mediana di 8 giorni in entrambi i bracci). Non c’era differenza nell’outcome primario (tempo alla progressione della malattia e mortalità a 28 giorni) tra i bracci di prova. L’esito composito si è verificato in 44 pazienti (18,7%) nel braccio plasma convalescente e 41 (17,9%) nel braccio di controllo. Trentaquattro partecipanti (14,5%) nel braccio plasma convalescente e 31 pazienti nel braccio di controllo (13,6%) sono morti. In ciascun braccio, 17 partecipanti sono progrediti verso una malattia grave (7,2% nel braccio plasma convalescente vs 7,4% nel braccio standard di cura). ⁵

Limitazioni

Il test degli anticorpi SARS-CoV-2 non è stato utilizzato per selezionare le unità di plasma convalescente donate; pertanto, molti partecipanti potrebbero aver ricevuto unità con bassi titoli di anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2. Inoltre, lo studio non è stato accecato.

Analisi prospettiche di sicurezza e analisi esplorative retrospettive dei risultati tra decine di migliaia di pazienti che ricevono plasma convalescente COVID-19 in aperto attraverso il programma di accesso espanso della clinica Mayo

L’  ampliamento dell’accesso al plasma convalescente per il trattamento di pazienti con COVID-19 Il programma era un EAP in aperto, non randomizzato, progettato principalmente per fornire ai pazienti adulti con COVID-19 grave o potenzialmente letale (critico) l’accesso al plasma convalescente. Obiettivi secondari erano ottenere dati sulla sicurezza dell’intervento. Gli obiettivi esplorativi includevano la valutazione della mortalità a 7 e 28 giorni. Il programma è stato sponsorizzato dalla Mayo Clinic e comprendeva una vasta gamma di siti clinici. Il test degli anticorpi SARS-CoV-2 su donatori di plasma e la valutazione del potenziale di neutralizzazione di SARS-CoV-2 non erano obbligatori. I pazienti sono stati trasfusi con 1 o 2 unità (200-500 mL) di plasma convalescente. I principali risultati dell’analisi di sicurezza sono stati eventi avversi gravi (SAE), inclusa la morte; Sono stati segnalati eventi avversi a 4 ore e 7 giorni dopo la trasfusione o quando si sono verificati. ^3,6,9,10

Una pubblicazione sottoposta a revisione paritaria ha descritto i risultati di sicurezza per i primi 20.000 destinatari di plasma EAP, arruolati tra il 3 aprile e il 2 giugno 2020. ⁹ Un terzo dei partecipanti aveva un’età ≥70 anni, il 60% erano uomini e il 71% aveva un COVID-19 grave o pericoloso per la vita. Il 20% dei partecipanti era afroamericano, il 35% era ispanico / latino e il 5% era asiatico. Tredici decessi sono stati valutati come possibilmente o probabilmente correlati al trattamento con plasma di convalescenza. Gli 83 eventi avversi gravi non fatali valutati come possibilmente o probabilmente correlati al trattamento con plasma di convalescenza includevano 37 eventi TACO, 20 eventi TRALI e 26 reazioni allergiche gravi. Gli eventi pericolosi per la vita che sono stati segnalati fino a 7 giorni dopo la trasfusione includevano 87 complicanze trombotiche / tromboemboliche, 406 eventi di ipotensione sostenuta e 643 eventi cardiaci. Il tasso di mortalità complessivo è stato dell’8,6% a 7 giorni.

Sia la FDA che la Mayo Clinic hanno eseguito valutazioni indirette e retrospettive dell’efficacia del plasma convalescente COVID-19 utilizzando sottoinsiemi di dati EAP, ipotizzando che i pazienti che hanno ricevuto unità plasmatiche con titoli più elevati di anticorpi neutralizzanti avrebbero risultati clinici migliori rispetto a quelli che hanno ricevuto unità plasmatiche con titoli anticorpali inferiori. Questo approccio analitico non era prespecificato nel protocollo EAP della Mayo Clinic.

L’analisi della FDA ha incluso 4.330 pazienti e i titoli degli anticorpi neutralizzanti i donatori sono stati misurati dal Broad Institute utilizzando un test per pseudovirus. ⁶  L’analisi non ha rivelato differenze nella mortalità a 7 giorni tra i pazienti che hanno ricevuto plasma ad alto titolo e quelli che hanno ricevuto plasma a basso titolo, nella popolazione di pazienti in generale o nel sottogruppo di pazienti che sono stati intubati. Tuttavia, tra i pazienti non intubati (circa due terzi di quelli analizzati), la mortalità entro 7 giorni dalla trasfusione è stata dell’11% per coloro che hanno ricevuto plasma ad alto titolo e del 14% per coloro che hanno ricevuto plasma a basso titolo ( P  = 0,03). ³ In un’analisi post hoc di pazienti di età <80 anni che non erano stati intubati e che erano stati trattati entro 72 ore dalla diagnosi di COVID-19, la mortalità a 7 giorni era inferiore tra i pazienti che avevano ricevuto plasma ad alto titolo rispetto a quelli che avevano ricevuto titolo plasmatico (6,3% vs. 11,3%, rispettivamente;  P  = 0,0008). ⁶

Un’analisi di efficacia simile condotta dalla Mayo Clinic, che non è stata sottoposta a peer review, ha incluso 3.082 partecipanti che hanno ricevuto una singola unità di plasma dei 35.322 partecipanti che avevano ricevuto plasma attraverso l’EAP entro il 4 luglio 2020. I titoli degli anticorpi sono stati misurati utilizzando sono stati confrontati il ​​test Ortho Clinical Diagnostics COVID-19 IgG e gli esiti nei pazienti trasfusi con plasma a titolo basso (18% più basso), medio e alto (17% più alto). Dopo l’aggiustamento per le caratteristiche basali, la mortalità a 30 giorni nel gruppo a basso titolo era del 29% e del 25% nel gruppo ad alto titolo. Questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Analogamente alle analisi della FDA, le analisi post hoc dei sottogruppi hanno suggerito un beneficio del plasma ad alto titolo nei pazienti di età <80 anni che hanno ricevuto plasma entro 3 giorni dalla diagnosi di COVID-19 e che non sono stati intubati.¹⁰

Limitazioni

• La mancanza di un braccio di controllo non trattato limita l’interpretazione dei dati di sicurezza ed efficacia. Ad esempio, non può essere esclusa la possibilità che le differenze nei risultati siano attribuibili al danno del plasma a basso titolo piuttosto che al beneficio del plasma ad alto titolo.
• I dati EAP possono essere soggetti a molteplici fattori di confondimento, comprese le differenze regionali e le tendenze temporali nella gestione di COVID-19.
• Non esiste un test migliore ampiamente disponibile e generalmente concordato per misurare gli anticorpi neutralizzanti, ei titoli degli anticorpi nel plasma convalescente dei pazienti che hanno recuperato da COVID-19 sono altamente variabili.
• Le analisi di efficacia si basano su un sottoinsieme di pazienti EAP che rappresentano solo una frazione dei pazienti che hanno ricevuto plasma convalescente attraverso l’EAP.
• Il sottogruppo che ha dimostrato il più grande effetto stimato tra plasma convalescente ad alto titolo e a basso titolo – pazienti di età <80 anni che non erano stati intubati e che erano stati trasfusi entro 3 giorni dalla diagnosi di COVID-19 – è stato selezionato post hoc combinando diverse regole di sottogruppo che ha favorito i sottogruppi che hanno mostrato una tendenza verso il beneficio del plasma ad alto titolo. Questo approccio tende a sovrastimare l’effetto del trattamento.
• L’analisi della FDA si basava sulla mortalità di 7 giorni, che potrebbe non essere clinicamente significativa nel contesto del decorso prolungato della malattia di COVID-19. Poiché i partecipanti a questo studio osservazionale non sono stati seguiti rigorosamente dopo essere stati dimessi dall’ospedale, le stime di mortalità a 30 giorni sono incerte.

Altri studi clinici sul plasma convalescente COVID-19

Sono stati pubblicati i risultati di studi retrospettivi caso-controllati che hanno valutato i risultati tra i riceventi di plasma convalescente COVID-19. ¹¹  In uno di questi studi su pazienti ricoverati tra il 24 marzo e l’8 aprile 2020, presso il Mount Sinai Hospital di New York City, i risultati di 39 pazienti consecutivi che hanno ricevuto plasma convalescente con un titolo anticorpale anti-spike SARS-CoV-2 di 1: 320 sono stati confrontati con i risultati tra 156 controlli abbinati al punteggio di propensione. Al 1 ° maggio 2020, il 13% dei destinatari di plasma e il 24% dei pazienti di controllo abbinati erano morti ( P = 0,04, log-rank test), e rispettivamente il 72% e il 67% dei pazienti trasfusi e dei pazienti di controllo erano stati dimessi dall’ospedale. Le analisi dei sottogruppi hanno suggerito un beneficio del plasma convalescente tra i pazienti che non erano stati intubati, avevano una durata dei sintomi più breve e avevano ricevuto anticoagulanti terapeutici.

Un altro studio ha confrontato il plasma di convalescenza con lo standard di cura in pazienti con COVID-19 ricoverati tra il 28 marzo e il 6 luglio 2020, in otto ospedali metodisti di Houston. I risultati per i primi 136 riceventi di plasma convalescenti che hanno raggiunto il giorno 28 dopo la trasfusione sono stati confrontati con i risultati di due serie di controlli abbinati con punteggio di propensione a 28 giorni dopo il ricovero. Le analisi hanno suggerito una tendenza verso il beneficio del plasma convalescente, con maggiori differenze nella mortalità osservate principalmente tra i sottogruppi di pazienti che sono stati trasfusi precocemente (cioè entro 72 ore dal ricovero) con plasma ad alto titolo (cioè, dominio di legame del recettore proteico anti-spike titolo ≥1: 1350). ¹²

Sono state riportate altre serie di casi minori e non controllate che descrivono gli esiti clinici in pazienti con COVID-19 e suggeriscono anche che gli eventi avversi gravi sono rari dopo il trattamento con plasma di convalescenza COVID-19. ^1,13-18

Dati clinici per altre infezioni virali

L’uso del plasma convalescente è stato valutato per altre malattie virali, come la SARS, con qualche suggerimento di potenziale beneficio. ^19-21  L’unico studio controllato randomizzato che ha dimostrato l’efficacia del plasma convalescente per una malattia infettiva è stato condotto più di 40 anni fa, per il trattamento della febbre emorragica argentina. ²²  Nessun prodotto al plasma convalescente è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento del COVID-19.

Riferimenti

1. Wang X, Guo X, Xin Q, et al. Neutralizing antibodies responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 inpatients and convalescent patients. Clin Infect Dis. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32497196.
2. Food and Drug Administration. Convalescent plasma letter of authorization. 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/141477/download. Accessed August 31, 2020.
3. Food and Drug Administration. EUA 26382: Emergency Use Authorization (EUA) decision memo. 2020 Available at: https://www.fda.gov/media/141480/download. Accessed August 31, 2020.
4. Gharbharan A, Jordans CCE, GeurtsvanKessel C, et al. Convalescent plasma for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv. 2020;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1.
5. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: an open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). medRxiv. 2020;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.03.20187252v2.
6. Food and Drug Administration. EUA 26382: emergency use authorization (EUA) request. 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/141481/download.
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Journal information: British Medical Journal (BMJ)