Scoperto un legame molecolare diretto tra carne e diete lattiero-caseari e rischio di cancro

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Un team internazionale di ricercatori ha identificato un legame molecolare diretto tra le diete a base di carne e latticini e lo sviluppo di anticorpi nel sangue che aumentano le possibilità di sviluppare il cancro.

Questa connessione può spiegare l’alta incidenza di cancro tra coloro che consumano grandi quantità di latticini e carne rossa, simile al legame tra colesterolo alto e aumento del rischio di malattie cardiache.

Lo studio è stato condotto dal dottor Vered Padler-Karavani del Dipartimento di ricerca cellulare e immunologia presso la Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research presso la George S. Wise Faculty of Life Sciences dell’Università di Tel Aviv.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati il ​​23 settembre 2020 su BMC Medicine.

Neu5Gc è una molecola di zucchero che si trova nei tessuti dei mammiferi ma non nel pollame o nel pesce.

Gli esseri umani sviluppano anticorpi contro Neu5Gc nell’infanzia, quando vengono esposti per la prima volta a latticini e prodotti a base di carne. Sebbene sia noto che questi anticorpi aumentano il rischio di cancro , in particolare il cancro del colon-retto, non è stato trovato alcun collegamento diretto tra gli anticorpi e il consumo di carne e latticini.

Per lo studio, i ricercatori hanno utilizzato campioni di NutriNet-Santé, un’ampia indagine nutrizionale nazionale condotta in Francia. Salam Bashir, un dottorato di ricerca, studente nel laboratorio del Dr.Padler-Karavani, insieme ad altri membri del team, ha misurato la quantità di zucchero Neu5Gc in una varietà di latticini e cibi a base di carne comuni nella dieta francese e ha calcolato l’assunzione giornaliera di Neu5Gc di 19.621 adulti di età pari o superiore a 18 anni, che della loro assunzione di cibo online per un periodo di diversi giorni.

Il team di ricerca ha quindi prelevato un campione rappresentativo di 120 partecipanti e ha testato i livelli degli anticorpi anti-Neu5Gc nel sangue.

Sulla base di questi risultati e della quantificazione dello zucchero Neu5Gc in vari prodotti alimentari francesi, la dott.ssa Padler-Karavani e il suo team hanno creato un indice chiamato indice Gcemic.

Questo indice classifica gli alimenti il ​​cui consumo eccessivo può portare ad un aumento degli anticorpi e possibilmente ad un aumento del rischio di cancro.

“Abbiamo trovato una correlazione significativa tra l’elevato consumo di Neu5Gc da carne rossa e formaggi e un maggiore sviluppo di quegli anticorpi che aumentano il rischio di cancro”, dice il dottor Padler-Karavani.

“Per anni ci sono stati sforzi per trovare una connessione del genere, ma nessuno l’ha fatto. Qui, per la prima volta, siamo stati in grado di trovare un legame molecolare grazie all’accuratezza dei metodi utilizzati per misurare gli anticorpi nel sangue e ai dati dettagliati dei questionari dietetici francesi “.

Il dottor Padler-Karavani aggiunge che questa combinazione di metodi ha permesso ai ricercatori di prevedere che coloro che mangiano molta carne rossa e formaggio svilupperanno livelli elevati e una diversa varietà di anticorpi, e quindi potrebbero essere a più alto rischio di cancro, in particolare cancro colorettale, ma anche altri tumori.


La nutrizione può influire notevolmente sulla salute e diverse abitudini alimentari sono state associate a varie malattie umane come cancro, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, obesità e ipertensione [1–4]. In particolare, è stato spesso suggerito un elevato consumo di carne rossa come fattore di rischio per tumori umani e malattie cardiovascolari [1–4].

Sebbene siano state proposte varie spiegazioni meccanicistiche (p. Es., Dieta ad alto contenuto energetico / grasso, N-nitroso, nitrati, nitriti, ferro eme, composti prodotti dal microbioma intestinale o durante la cottura), nessuna sembra essere specifica per carne rossa o latticini [5] . Recentemente, sulla base di prove limitate negli esseri umani, l’acido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) carboidrato non umano che è presente negli alimenti derivati ​​dai mammiferi (cioè carne rossa e latticini) è stato implicato come un nuovo fattore di rischio per il cancro del colon-retto [2 ].

Neu5Gc è un tipo di zucchero di acido sialico comune nei mammiferi. È un monosaccaride a nove atomi di carbonio a carica negativa che può essere sintetizzato dalla maggior parte dei mammiferi e trovato all’estremità delle catene di carboidrati (glicani), glicoproteine ​​e glicolipidi [6]. Gli esseri umani non possono sintetizzare Neu5Gc a causa di una delezione nel gene CMAH che codifica per la citidina 5′-monofosfato-Neu5Ac idrossilasi [7].

Tuttavia, Neu5Gc dietetico può essere consumato quindi incorporato a bassi livelli sulla superficie delle cellule umane, in particolare nel cancro, mostrando di conseguenza un ampio assortimento di Neu5Gc-glicani immunogenici [6, 8]. In effetti, tutti gli esseri umani esaminati finora hanno una raccolta diversificata di anticorpi policlonali anti-Neu5Gc [7, 9, 10].

Pertanto, gli anticorpi circolanti anti-Neu5Gc incontrano continuamente epitopi contenenti Neu5Gc sui tessuti umani e sono stati proposti per portare a xenosialite [11], che nei topi hanno dimostrato di esacerbare il cancro [11, 12] e le malattie cardiovascolari [13].

Diversi metodi di alimentazione in topi Cmah – / – con deficienza di Neu5Gc simili all’uomo non sono riusciti a ricapitolare l’induzione dietetica degli anticorpi anti-Neu5Gc che presumibilmente si verificano negli esseri umani [11, 14], e quelli dovevano essere generati dall’immunizzazione per consentire la loro indagine sui topi [11, 12].

Tuttavia, in studi sull’uomo, l’analisi del microarray glicano ha rivelato che alcuni anticorpi anti-Neu5Gc possono fungere da biomarcatore del carcinoma [15] e che alti livelli di IgG anti-Neu5Gc totali sono associati ad un aumento del rischio di cancro del colon-retto, ma non all’assunzione di carne rossa [ 16].

Complessivamente, è stato suggerito che la coesistenza e le interazioni tra Neu5Gc su cellule con anticorpi anti-Neu5Gc circolanti modulino le caratteristiche della risposta infiammatoria per meditare malattie [5, 17]; tuttavia, una correlazione diretta tra gli anticorpi anti-Neu5Gc e la dieta negli esseri umani è stata sfuggente.

Neu5Gc su tessuti e cellule umane molto probabilmente provengono da varie fonti alimentari, data l’assenza di una via biosintetica alternativa all’idrossilasi CMP-Neu5Ac. Gli alimenti derivati ​​dai mammiferi contengono glicoproteine ​​e glicolipidi, molti dei quali sono ricoperti di acidi sialici.

I due acidi sialici più comuni nei mammiferi sono l’acido N-acetilneuraminico (Neu5Ac) e la sua forma idrossilata Neu5Gc, ei loro livelli variano in diversi organismi e tessuti [6]. Mentre Neu5Ac è un carboidrato “autonomo” nativo negli esseri umani, Neu5Gc è un carboidrato immunogenico non umano [17].

Neu5Gc è abbondante nella carne rossa e nei latticini, mentre è scarso in alcuni pesci e inesistente nel pollo [11, 18]. In questo studio, abbiamo studiato gli effetti della dieta sul carico globale del cancro del colon-retto mondiale e gli effetti del Neu5Gc dietetico sui livelli e repertori di anticorpi anti-Neu5Gc circolanti negli esseri umani utilizzando la coorte francese NutriNet-Santé basata su 24 ore dettagliate registri dietetici, al fine di fornire una spiegazione meccanicistica del rischio di cancro associato al consumo di carne rossa.

Abbiamo ulteriormente convalidato i nostri risultati mediante la purificazione dell’affinità di tali anticorpi e un’analisi dettagliata dei microarray glicani. Sulla base di questi risultati, abbiamo sviluppato strumenti per valutare l’induzione correlata alla dieta di IgG anti-Neu5Gc e strumenti per raccomandazioni dietetiche personalizzate relative all’assunzione di Neu5Gc.

Il cancro colorettale internazionale (CRC) e l’assunzione di carne rossa sono correlati in diverse nazioni

Sebbene molti studi epidemiologici supportino un aumento del rischio di cancro con un’elevata assunzione di carne, abbiamo voluto esplorare questa relazione a livello nazionale, sulla base del consumo di carne nazionale globale disponibile e dei dati sul rischio di cancro. Le abitudini alimentari possono variare notevolmente in diverse parti del mondo [32].

Per valutare l’effetto dell’assunzione di carne rossa sul CRC in diverse nazioni del mondo, l’assunzione nazionale di carne pro capite dall’Organizzazione per l’alimentazione e l’agricoltura (FAO) delle Nazioni Unite, il database FAOSTAT [33] e i tassi di incidenza e mortalità standardizzati per età CRC da Database GLOBOCAN [34] sono stati estratti (Fig. 1; File aggiuntivo 2: File dati S1). Sia l’incidenza che la mortalità del CRC sono correlate positivamente con l’assunzione di carne (Fig. 1a).

I tassi di CRC erano più bassi in Sri Lanka, India e molte nazioni africane, mentre i più alti in Australia, Stati Uniti, Europa e nazioni sudamericane (File aggiuntivo 2: File di dati S1), mostrando differenze drammatiche tra i quartili di assunzione di carne più alti e più bassi ( Fig. 1b).

Il sesso non ha avuto effetto sui tassi di CRC nelle nazioni con il quartile di assunzione di carne più basso (20,25 ± 1,17 g / pro capite / giorno, media ± sem), ma nelle nazioni con il quartile di assunzione di carne più alto (156,4 ± 3,40 g / capite / giorno), c’erano tassi di incidenza e mortalità più elevati negli uomini rispetto alle donne (Fig. 1c). Questi risultati sono coerenti con i confronti internazionali del rischio di cancro condotti su un numero limitato di nazioni> 40 anni fa [35].

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Fig. 1
I dati mondiali mondiali mostrano l’associazione tra cancro del colon-retto (CRC) e assunzione di carne rossa in diverse nazioni. a L’incidenza di CRC (Pearson r = 0,7352) e la mortalità (Pearson r = 0,5624) in diverse nazioni del mondo (n = 152) sono fortemente correlate con l’assunzione di carne (entrambi p <0,0001). Incidenza internazionale di CRC standardizzata per età e tassi di mortalità (ASR per 100.000 anni-persona, inclusi tumori del colon, del retto e dell’ano) in individui di età compresa tra 45 e 69 anni da GLOBOCAN [34] e assunzione di carne pro capite internazionale da FAOSTAT [33] (compreso il , montone, capra e maiale; esclusi pollame e mammiferi acquatici; File aggiuntivo 2: File di dati S1). b La distribuzione dell’incidenza di CRC (Pearson r = 0,8482) e della mortalità (Pearson r = 0,7249) per nazione dei quartili di assunzione di carne più alto e più basso (n = 38 ciascuno) è fortemente correlata (entrambi p <0,0001).

Queste sorprendenti correlazioni standardizzate per età non tengono conto di altri fattori confondenti (p. Es., Peso, attività fisica, fumo, alcol); tuttavia, esiste una vasta letteratura a sostegno del rischio di cancro correlato alla carne, in particolare nel CRC, il terzo tumore più comune al mondo [36-39].

Di conseguenza, la carne è stata recentemente classificata come cancerogena dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro [IARC; Il consumo di carne lavorata è stato classificato come cancerogeno (gruppo 1), mentre il consumo di carne rossa come probabilmente cancerogeno per l’uomo (gruppo 2A)] [3].

Inoltre, nella terza relazione di esperti su dieta, nutrizione, attività fisica e cancro del World Cancer Research Fund (WCRF) e dell’American Institute for Cancer Research (AICR), sono state trovate forti prove per i ruoli della carne lavorata e della carne rossa nel rischio CRC, entrambi giudicati “convincenti” e “probabili”, rispettivamente [4].

Il Continuous Update Project (CUP) dell’autorità leader WCRF è la risorsa più grande e aggiornata al mondo sulla prevenzione del cancro, aggiustata per l’indice di massa corporea (BMI o grasso corporeo per alcuni studi) e le bevande alcoliche, escludendo così tali fattori di confusione e sostenendo il ruolo del consumo di carne nel rischio di CRC [4].

Il rischio di cancro alla carne era stato parzialmente spiegato dalla dieta occidentale ad alto contenuto energetico / grassi o da vari composti nella carne, come composti N-nitroso, sali, nitrati, nitriti, ferro eme, grassi saturi, estradiolo e trimetilammina-N-ossido (TMAO) prodotto dal microbioma intestinale [5].

Più recentemente, è stato suggerito che anche il carboidrato immunogenico non umano Neu5Gc e gli anticorpi circolanti contro di esso nell’uomo contribuissero al rischio di cancro correlato alla carne [3, 5], basandosi principalmente su studi sui topi.

La Francia è tra le prime 15 nazioni ad alto consumo di carne (file aggiuntivo 2: file di dati S1) con un rischio correlato alla carne di CRC [36] e cancro al seno [40] confermato anche dopo l’aggiustamento di fattori confondenti come il consumo di alcol e l’IMC .

Nello studio prospettico francese di coorte NutriNet-Santé, l’assunzione di carne rossa è stata associata a un aumento del rischio complessivo di cancro (HRQ5 vs Q1 = 1,31; IC 95% 1,10, 1,55; ptrend = 0,01) e aumento del rischio di cancro al seno (HRQ5 vs Q1 = 1,83; 95% CI 1,33, 2,51; ptrend = 0,002) [40]. Abbiamo utilizzato la coorte NutriNet-Santé per indagare ulteriormente la relazione tra Neu5Gc e anticorpi anti-Neu5Gc con l’assunzione di carne e latticini in modo qualitativo e quantitativo.

Valutazione dei livelli di assunzione giornaliera di Neu5Gc da carne rossa e latticini

Le quantità di Neu5Ac e Neu5Gc sono state accuratamente quantificate in diversi prodotti alimentari (File aggiuntivo 1: Tabella S1). In media, il contenuto di Neu5Ac era ~ 3 volte maggiore di Neu5Gc (414 ± 58 nmol / gr contro 149 ± 30 nmol / gr, rispettivamente; media ± sem). Il contenuto di Neu5Gc era più alto nei prodotti lattiero-caseari di pecora e capra, moderato nella carne rossa e lavorata, ma piuttosto basso nella vacca da latte (422 ± 10 nmol / gr, 118 ± 17 nmol / gr, 21 ± 1 nmol / gr, rispettivamente).

Tuttavia, l’assunzione giornaliera di Neu5Gc nella dieta dipende dalle quantità effettive di cibo consumato dagli individui (p. Es., La dimensione della porzione di bistecca di manzo comune è ~ 225 g / giorno, mentre molto inferiore per i latticini). Per tenere conto dei record individuali, l’assunzione giornaliera di Neu5Gc è stata calcolata da tutti i partecipanti NutriNet-Santé disponibili iscritti tra maggio 2009 e maggio 2015 e che avevano un minimo di sei record dietetici di 24 ore (16.149 partecipanti su 19.621 registrati; Fig. 2a). Sulla base di questi questionari e delle misurazioni di Neu5Gc nel cibo, l’assunzione giornaliera di Neu5Gc è stata calcolata per partecipante (Fig.2b), quindi i quartili delle assunzioni dietetiche totali di Neu5Gc sono stati calcolati per sesso ed età (Q1-Q4; File aggiuntivo 1: Tabella S2; Fig. 2a).

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Fig. 2
Assunzione giornaliera di Neu5Gc nella coorte dello studio NutriNet-Santé. un diagramma di flusso che descrive la selezione della coorte di studio. b Distribuzione dei partecipanti allo studio NutriNet-Santé (da maggio 2009 a maggio 2015) in base all’assunzione giornaliera di Neu5Gc calcolata dalla media totale Neu5Gc delle registrazioni dietetiche di 24 ore per ogni individuo. c Dieci uomini e 10 donne sono stati selezionati per quartile di assunzione di Neu5Gc in base al sesso (età 45–60, Q1 – Q4; età> 60, Q1 e Q4), ciascuno con almeno 18 record dietetici. d Diversità dell’assunzione giornaliera di Neu5Gc nei 120 individui selezionati (su 16.149 esaminati)

Per ulteriori analisi dettagliate, sono stati selezionati in modo casuale 120 individui rappresentativi che hanno fornito almeno 18 registri dietetici e avevano campioni di sangue disponibili (Tabella 1; Fig. 2a). Questa coorte focalizzata di 120 individui comprendeva 10 uomini e 10 donne di età compresa tra 45 e 60 anni per quartile di assunzione di Neu5Gc per sesso (Q1-Q4; 80 campioni) e 10 uomini e 10 donne di età> 60 per quartile, dal primo e quarto quartile per sesso (Q1 e Q4; 40 campioni) (Fig. 2a, c, d, Tabella 1).

Uomini e donne selezionati sono stati abbinati per età, livello di istruzione e abitudine al fumo (Tabella 1), ma ci si aspettava che le abitudini nutrizionali e le assunzioni variano a seconda del sesso [41, 42]. Di conseguenza, in questa coorte, c’erano differenze statisticamente significative tra uomini e donne nell’assunzione di energia e nell’assunzione di proteine, proteine ​​animali, lipidi e carboidrati (Tabella 1).

Pertanto, l’assunzione giornaliera totale di Neu5Gc in questa coorte di studio è stata prima calcolata per sesso ed età (Fig. 3a; File aggiuntivo 1: Tabella S2). In generale, l’assunzione giornaliera di Neu5Gc è stata in gran parte fornita da latticini e carne di vacca (33% e 25%, rispettivamente), quindi da carne di maiale (16%), latte di capra (13%), latte di pecora (11%) e carne di agnello ( 2%). Quindi, anche il Neu5Gc dietetico è stato diviso in tre sottoclassi basate sulla fonte di cibo contribuente (carne rossa, vacca da latte e pecora o capra da latte; Fig. 3a). L’assunzione giornaliera totale di Neu5Gc era significativamente più alta negli uomini rispetto alle donne di età compresa tra 45 e 60 anni, in gran parte contribuito a causa del maggiore consumo di carne rossa. Tendenze simili sono state trovate nel gruppo di età> 60 anni, sebbene le differenze non fossero statisticamente significative (Fig. 3a). Non c’erano differenze significative nel consumo di latticini tra uomini e donne in entrambi i gruppi di età.

Tabella 1 – Caratteristiche generali della coorte di studio di 120 individui rappresentativi, ciascuno con almeno diciotto record dietetici di 24 ore (media ± DS per variabili continue; frequenze relative per variabili qualitative)

CaratteristicheFascia d’età (anni)
45–60> 60
MaDonnepMaDonnep
N40402020
Età, anni57.0 ± 4.558.0 ± 4.40.2770.3 ± 4.669.2 ± 4.70.45
Livello di istruzione
 Primario o inferiore050.445150.55
 Secondario37.542.53030
 Università62.552.56555
Fumo di tabacco
 Non-smokers47.547.50.630450.28
 Ex fumatori37.5456035
 Fumatori attuali157.51020
Apporto energetico, kcal / giorno2411 ± 4501774 ± 3360.00012247 ± 3871780 ± 2520.0001
Assunzione di proteine, g / giorno94.1 ± 18.674.1 ± 16.90.000193.3 ± 18.474.0 ± 12.50.0004
Assunzione di proteine ​​animali, g / giorno62.1 ± 16.749.3 ± 16.00.000862.3 ± 18.149.5 ± 11.50.01
Assunzione di lipidi, g / giorno102.3 ± 23.074.9 ± 16.30.000192.6 ± 20.380.3 ± 18.10.051
Assunzione di carboidrati, g / giorno252.5 ± 64.8189.6 ± 46.10.0001226.2 ± 56.6174.9 ± 33.90.001
Numero di registrazioni dietetiche nelle 24 ore21.4 ± 2.921.6 ± 3.30.8321.7 ± 3.222.9 ± 3.40.26
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Fig. 3
Distribuzione dell’assunzione giornaliera di Neu5Gc e IgG anti-Neu5Gc per età e sesso. a L’assunzione giornaliera totale di Neu5Gc significativamente più alta negli uomini rispetto alle donne (età 45-60; n = 40 per sesso) ha contribuito principalmente a un maggiore consumo di carne rossa. Tendenza simile nel gruppo di età> 60 anni (n = 20 per sesso; mediana e baffi di min-max; ANOVA a due vie con Bonferroni posttest; ** p = 0,0015). b Le IgG anti-Neu5Gc complessive (secondo EIA) erano significativamente più alte negli uomini rispetto alle donne di età compresa tra 45 e 60 anni, con una tendenza simile nel gruppo di età> 60 anni (mediana con IC 95%, test di Mann-Whitney; * p = 0,0397; ns, p = 0,0822)

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510162/


Ulteriori informazioni:  Salam Bashir et al, Association between Neu5Gc carboidrate and serum anticorpi contro di esso fornisce il collegamento molecolare al cancro: studio francese NutriNet-Santé,  BMC Medicine  (2020). DOI: 10.1186 / s12916-020-01721-8

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