Report Covid-19: solo il 4% dell’insufficienza respiratoria è causata dalla tempesta di citochine

0
195

Il punto di svolta per le persone con COVID-19 arriva in genere nella seconda settimana di sintomi. Poiché la maggior parte delle persone inizia a riprendersi, poche altre trovano sempre più difficile respirare e finiscono in ospedale.

È stato teorizzato che coloro i cui polmoni iniziano a cedere sono vittime del proprio sistema immunitario iperattivo.

Un nuovo studio della Washington University School of Medicine di St.Louis e del St.Jude Children’s Research Hospital di Memphis, Tennessee, tuttavia, suggerisce che una risposta immunitaria fuori controllo non è il problema principale per la stragrande maggioranza dei pazienti COVID-19 ospedalizzati.

Solo il 4% dei pazienti nello studio aveva livelli altissimi di molecole immunitarie che indicano una cosiddetta “tempesta di citochine”. 

Il resto aveva un’infiammazione, ma non una quantità notevolmente elevata per le persone che combattono le infezioni. Semmai, i pazienti COVID-19 avevano meno infiammazione rispetto a un gruppo comparabile di pazienti influenzali.

I risultati, pubblicati il ​​13 novembre su  Science Advances , aiutano a spiegare perché i farmaci antinfiammatori come il desametasone avvantaggiano solo una frazione delle persone con COVID-19 grave e suggeriscono che sono necessarie ulteriori ricerche per identificare le cause dell’insufficienza respiratoria nei pazienti COVID-19.

“Uno dei primissimi documenti pubblicati sui pazienti COVID-19 in Cina ha riportato alti livelli di citochine nelle persone in terapia intensiva, quella che potremmo chiamare una tempesta di citochine”, ha detto l’autore co-senior Philip Mudd, MD, Ph.D., un assistente professore di medicina d’urgenza che vede i pazienti al Barnes-Jewish Hospital.

“Volevamo avere un’idea migliore di come fosse questa tempesta di citochine, quindi abbiamo iniziato a cercarla nei nostri pazienti e siamo rimasti molto sorpresi quando non l’abbiamo trovata.

Abbiamo scoperto che la tempesta di citochine si verifica, ma è relativamente raro, anche nei pazienti COVID-19 che continuano ad avere insufficienza respiratoria e richiedono un ventilatore.

Il problema della consolidazione della idea che l’insufficienza respiratoria in COVID-19 è guidata dalla tempesta di citochine comporta che si utilizzano molti trattamenti antinfiammatori del tutto non dimostrati – che in ogni caso vengono somministrati ai pazienti COVID-19 critici nel tentativo di sopprimere la tempesta di citochine. 

Questo mi preoccupa perché è improbabile che tali trattamenti aiutino la maggior parte delle persone con COVID-19. “

Prima della pandemia, Mudd ha iniziato a indagare sulla risposta immunitaria all’infezione influenzale, utilizzando campioni di sangue ottenuti, con il consenso, da pazienti influenzali che cercano assistenza nel pronto soccorso del Barnes-Jewish Hospital.

Alla fine di marzo, quando i pazienti COVID-19 hanno iniziato a riempire il pronto soccorso, Mudd e il co-autore senior Ali Ellebedy, Ph.D., un assistente professore di patologia e immunologia e un collega esperto di influenza, hanno capito che potevano usare lo stesso approccio per indagare su come la risposta immunitaria va storta nei casi gravi di COVID-19.

I ricercatori hanno analizzato le cellule immunitarie e le molecole in campioni di sangue di 168 pazienti COVID-19, 26 pazienti influenzali e 16 persone sane. 

I campioni sono stati prelevati da pazienti influenzali nel 2019 o 2020 e da pazienti COVID-19 e controlli sani quest’anno.

Hanno anche raccolto informazioni su come si è comportato ogni paziente – se un paziente ha avuto bisogno di cure intensive o ventilazione meccanica – e se è sopravvissuto. 

Insieme a Mudd ed Ellebedy, il gruppo di ricerca includeva il co-autore senior Paul Thomas, Ph.D., e il co-primo autore Jeremy Crawford, Ph.D., entrambi di St. Jude, tra gli altri.

Il numero di cellule infiammatorie nel sangue dei pazienti affetti da COVID-19 e influenzale era all’incirca lo stesso. 

Sette dei pazienti COVID-19 (4%) hanno mostrato segni di una tempesta di citochine, con livelli estremamente elevati di citochine anche rispetto ad altri pazienti gravemente malati.

La maggior parte dei pazienti COVID-19 con insufficienza respiratoria acuta non solo non ha avuto una tempesta di citochine, ma ha avuto meno infiammazione rispetto ai pazienti con influenza che erano ugualmente malati.

Alcuni studi clinici hanno dimostrato che alcuni pazienti con COVID-19 gravemente malati migliorano con farmaci steroidei come il desametasone che sopprimono l’infiammazione. 

Una meta-analisi pubblicata a settembre colloca la percentuale di beneficiari tra il 2% e il 9%.

Questi risultati coincidono con i risultati di questo studio, ha detto Mudd.

“Potrebbe essere che il 4% delle persone che hanno una tempesta di citochine siano quelle che traggono beneficio dagli steroidi in quegli studi clinici”, ha detto Mudd. 

“Penso che il nostro lavoro aiuti a spiegare perché gli steroidi aiutano alcune persone.

Ma dai nostri dati, non sembra che la maggior parte dei pazienti COVID-19 abbia una carenza di steroidi. Se stai somministrando steroidi a qualcuno che ha già molti steroidi nel proprio corpo, potrebbe non essere un bene per loro “.

La chiave sarà trovare un modo per identificare le persone ad alto rischio di una tempesta di citochine quando arriveranno per la prima volta in ospedale, in modo che il trattamento steroideo possa essere adeguatamente mirato a quelli che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio e meno probabilità di essere danneggiati.

I ricercatori hanno eseguito un pannello di test di laboratorio di routine – conta delle cellule del sangue, misurazioni di marcatori infiammatori comuni – ma non sono riusciti a trovare una firma di un’imminente tempesta di citochine.

 Stanno portando avanti analisi più approfondite per trovare un modo per prevedere chi svilupperà una tempesta di citochine.

“I soggetti nella coorte con il fenotipo della tempesta di citochine ‘vero’ sviluppano tali valori anomali rispetto agli altri, per cui sembra probabile che ci siano differenze significative nei percorsi immunitari multipli che guidano questo fenotipo”, ha detto Thomas.

“Se siamo in grado di identificare le caratteristiche di quei percorsi che possono essere valutati rapidamente in un contesto clinico, potrebbe essere utile per la stratificazione del paziente”.

Con la tempesta di citochine in gran parte esclusa, la causa della maggior parte dei casi di insufficienza respiratoria nei pazienti COVID-19 rimane sconosciuta, ha detto Mudd.

“Nella popolazione che abbiamo studiato, il 24% è morto, ma solo il 4% ha avuto una tempesta di citochine”, ha detto Mudd. 

“La maggior parte delle persone che sono morte a causa di COVID-19 sono morte senza una tempesta di citochine.

 L’influenza grave è più infiammatoria del COVID-19 grave. Allora cosa sta causando il fallimento dei loro polmoni?

Ancora non lo sappiamo. Stiamo cercando di scoprirlo. “


Nella sua forma più grave, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), il virus che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), porta a una polmonite pericolosa per la vita e alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Il tasso di mortalità da COVID-19 ARDS può avvicinarsi al 40-50% .1,2

Sebbene i meccanismi del danno polmonare indotto da COVID-19 siano ancora in fase di chiarimento, il termine tempesta di citochine è diventato sinonimo della sua fisiopatologia, sia nelle pubblicazioni scientifiche che nei media.

In assenza di dati convincenti sulla loro efficacia in COVID-19, farmaci come tocilizumab e sarilumab, che sono anticorpi monoclonali che mirano all’attività dell’interleuchina (IL) -6, vengono utilizzati per il trattamento dei pazienti; le prove di questi agenti citano tipicamente la tempesta di citochine come loro logica (NCT04306705, NCT04322773). È giustificata una valutazione critica del termine tempesta di citochine e della sua rilevanza per COVID-19.

La tempesta di citochine non ha definizione. In generale, denota una risposta immunitaria iperattiva caratterizzata dal rilascio di interferoni, interleuchine, fattori di necrosi tumorale, chemochine e molti altri mediatori. Questi mediatori fanno parte di una risposta immunitaria innata ben conservata necessaria per un’efficace eliminazione degli agenti infettivi.

La tempesta di citochine implica che i livelli di citochine rilasciate sono dannosi per le cellule ospiti. Tuttavia, distinguere una risposta infiammatoria appropriata da una disregolata nella fisiopatologia della malattia critica è stata una sfida importante. Per aggiungere ulteriore complessità, la maggior parte dei mediatori coinvolti nella tempesta di citochine dimostrano effetti a valle pleotropici e sono spesso interdipendenti nella loro attività biologica.

Le interazioni di questi mediatori e i percorsi che informano non sono né lineari né uniformi. Inoltre, sebbene i loro livelli quantificati possano suggerire la gravità delle risposte, non implicano necessariamente la patogenesi. Questa complessa interazione illustra i limiti dell’interferenza nella risposta infiammatoria acuta basata su singoli mediatori e in momenti indiscriminati.

Perché la “tempesta di citochine” è stata così strettamente associata a COVID-19? Durante l’epidemia di SARS causata da SARS-CoV-1, il termine tempesta di citochine è stato descritto come una caratteristica e associato a esiti avversi.3 Diverse serie di casi iniziali in COVID-19 hanno riportato livelli di alcune citochine plasmatiche superiori al range normale. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, sono inferiori ai livelli plasmatici nelle precedenti coorti di pazienti con ARDS.

L’interleuchina-6, una citochina proinfiammatoria, è un mediatore chiave nella risposta infiammatoria acuta e nella presunta tempesta di citochine.

La tabella riassume i livelli di IL-6 riportati in 5 coorti di pazienti con COVID-19,1,2,4-6 ciascuna con più di 100 pazienti e 3 coorti di pazienti con ARDS.7-9 Sebbene i valori mediani siano superiori al range normale in molti (ma non tutti) casi, sono inferiori ai valori mediani tipicamente riportati in ARDS.

I valori mediani negli studi clinici randomizzati condotti dall’ARDS Network del National Heart, Lung and Blood Institute sono circa da 10 a 40 volte più alti, anche quando vengono considerati solo i pazienti con COVID-19 grave.7-9

Il fenotipo iperinfiammatorio dell’ARDS è caratterizzato da elevate citochine proinfiammatorie, una maggiore incidenza di shock e risultati clinici avversi.7-9

Le caratteristiche di questo fenotipo potrebbero essere considerate le più coerenti con quelle attese con la tempesta di citochine. Tuttavia, i livelli mediani di IL-6 nei pazienti con fenotipo iperinfiammatorio di ARDS sono da 10 a 200 volte superiori ai livelli nei pazienti con COVID-19 grave (Tabella).

Tavolo. Livelli plasmatici di interleuchina-6 riportati nel COVID-19 rispetto ai livelli precedentemente riportati nell’ARDS a

Livelli plasmatici di interleuchina-6 riportati nel COVID-19 rispetto ai livelli precedentemente riportati nell'ARDSA

Mettendo da parte la teoria infondata della tempesta di citochine, la domanda più intrigante da porsi è perché i risultati clinici in COVID-19 sono così sfavorevoli nonostante i livelli relativamente bassi di IL-6 circolante?

Un’ipotesi è che la polmonite virale grave da COVID-19 produca principalmente un grave danno polmonare, senza la stessa entità di risposte sistemiche nella maggior parte dei pazienti con COVID-19 come riportato in studi precedenti sul fenotipo iperinfiammatorio nell’ARDS.7-9

Ad esempio, un recente rapporto post-mortem di pazienti con ARDS COVID-19 ha identificato gravi lesioni vascolari, inclusi microtrombi alveolari che erano 9 volte più diffusi rispetto a quelli riscontrati negli studi post-mortem su pazienti con ARDS influenzale.10 La ricerca in corso può identificare meccanismi più specifici di COVID- Lesione polmonare mediata da 19.

Ci sono alcune limitazioni a queste osservazioni. Quasi tutti i dati COVID-19 IL-6 provengono da test clinici di laboratorio. Nella maggior parte degli studi, i dettagli dei metodi esatti utilizzati non sono disponibili; problemi di calibrazione potrebbero portare a sottostimare i livelli di IL-6 rispetto alle misurazioni basate sul test di immunoassorbimento enzimatico utilizzato in studi precedenti sull’ARDS.7-9

Inoltre, i livelli plasmatici di citochine potrebbero non essere rappresentativi dell’infiammazione polmonare. Dato il numero di casi di COVID-19 in tutto il mondo, i dati sui livelli di IL-6 provengono da una frazione molto piccola di pazienti.

Tuttavia, la teoria della tempesta di citochine si basa su questi dati e le ragioni per la sua presenza in COVID-19 sembrano deboli.

Una conclusione più appropriata sarebbe che, rispetto ad altre cause di ARDS, COVID-19 è caratterizzato da livelli più bassi di risposte di citochine circolanti. Forse la conclusione più valida, tuttavia, è che i dati attuali non sono sufficienti per accertare il ruolo preciso e la portata delle risposte delle citochine disregolate nel COVID-19.

L’accettazione diffusa del termine tempesta di citochine in COVID-19 ha motivato l’uso di potenti terapie immunomodulatorie sia nel contesto di studi clinici che su base compassionevole. Questi farmaci, come gli inibitori dell’IL-6 e corticosteroidi ad alte dosi, bloccano le vie critiche per ospitare le risposte immunitarie.

Molti farmaci anticorpi monoclonali vengono riproposti dal trattamento di pazienti con condizioni infiammatorie croniche in cui una farmacocinetica ottimale richiede un’emivita prolungata. La soppressione duratura e indiscriminata dell’infiammazione nel contesto di terapia intensiva acuta solleva preoccupazioni circa la ridotta eliminazione di SARS-CoV-2 e l’aumento del rischio di infezioni secondarie.

L’entusiasmo per l’uso di approcci immunomodulatori in COVID-19 sembra derivare in gran parte dall’esperienza clinica con la sindrome da rilascio di citochine (CRS), un termine spesso scambiato con tempesta di citochine. Nello studio del 2016 sulla CRS di Maude e colleghi, i pazienti che hanno sviluppato CRS in seguito al trattamento con cellule T del recettore dell’antigene chimerico sono stati trattati efficacemente con tocilizumab.11

In particolare, il livello di picco plasmatico di IL-6 nei pazienti che hanno sviluppato CRS è stato di circa 10.000 pg / ml, quasi 1000 volte superiore a quello riportato nel COVID-19 grave.

In teoria, queste terapie potrebbero essere efficaci con COVID-19, ma la probabilità di successo sarebbe aumentata selezionando i pazienti giusti con arricchimento predittivo e la giusta tempistica per l’intervento.7

Dati i rapporti secondo cui il desametasone può migliorare la sopravvivenza per i pazienti con COVID-19 e ARDS, è necessario determinare se questi effetti differiscono tra i fenotipi ARDS e se si verificano nonostante l’assenza di una risposta di citochine iperinfiammatorie circolanti.

In tal caso, le informazioni aggiuntive sul desametasone confermerebbero ulteriormente l’importanza di studiare le risposte infiammatorie locali al COVID-19 nei polmoni.

Per questi motivi, il termine tempesta di citochine può essere fuorviante in COVID-19 ARDS. Incorporare un’entità fisiopatologica scarsamente definita priva di una diagnosi biologica ferma può solo aumentare ulteriormente l’incertezza su come gestire al meglio questa popolazione eterogenea di pazienti.

È probabile che le manifestazioni di mediatori circolanti elevati nella presunta tempesta di citochine siano una disfunzione endoteliale e un’infiammazione sistemica che porta a febbre, tachicardia, tachipnea e ipotensione.

Questa costellazione di sintomi ha già una lunga storia nella terapia intensiva, nota come sindrome da risposta infiammatoria sistemica, ed è stata utilizzata per definire la sepsi per decenni. Gli interventi mirati alle singole citochine nella sepsi, purtroppo, hanno anche una lunga storia di fallimento.

Sebbene il termine tempesta di citochine evochi immagini drammatiche e abbia catturato l’attenzione dei media tradizionali e scientifici, i dati attuali non supportano il suo utilizzo.

Fino a quando nuovi dati non stabiliranno diversamente, il collegamento della tempesta di citochine a COVID-19 potrebbe essere nient’altro che una tempesta in una teiera.

Riferimenti

References

  1. Wu  C, Chen  X, Cai  Y,  et al.  Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China.   JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994
    ArticlePubMedGoogle Scholar
  2. Qin  C, Zhou  L, Hu  Z,  et al.  Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China.   Clin Infect Dis. Published online March 12, 2020;ciaa248. doi:10.1093/cid/ciaa248PubMedGoogle Scholar
  3. Huang  KJ, Su  IJ, Theron  M,  et al.  An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients.   J Med Virol. 2005;75(2):185-194. doi:10.1002/jmv.20255PubMedGoogle ScholarCrossref
  4. Zhou  F, Yu  T, Du  R,  et al.  Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.   Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3PubMedGoogle ScholarCrossref
  5. Mo  P, Xing  Y, Xiao  Y,  et al.  Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China.   Clin Infect Dis. Published online March 16, 2020;ciaa270. doi:10.1093/cid/ciaa270PubMedGoogle Scholar
  6. Cummings  MJ, Baldwin  MR, Abrams  D,  et al.  Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study.   Lancet. 2020;395(10239):1763-1770. doi:10.1016/S0140-6736(20)31189-2PubMedGoogle ScholarCrossref
  7. Calfee  CS, Delucchi  K, Parsons  PE, Thompson  BT, Ware  LB, Matthay  MA; NHLBI ARDS Network.  Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials.   Lancet Respir Med. 2014;2(8):611-620. doi:10.1016/S2213-2600(14)70097-9PubMedGoogle ScholarCrossref
  8. Famous  KR, Delucchi  K, Ware  LB,  et al; ARDS Network.  Acute respiratory distress syndrome subphenotypes respond differently to randomized fluid management strategy.   Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(3):331-338. doi:10.1164/rccm.201603-0645OCPubMedGoogle ScholarCrossref
  9. Sinha  P, Delucchi  KL, Thompson  BT, McAuley  DF, Matthay  MA, Calfee  CS; NHLBI ARDS Network.  Latent class analysis of ARDS subphenotypes: a secondary analysis of the statins for acutely injured lungs from sepsis (SAILS) study.   Intensive Care Med. 2018;44(11):1859-1869. doi:10.1007/s00134-018-5378-3PubMedGoogle ScholarCrossref
  10. Ackermann  M, Verleden  SE, Kuehnel  M,  et al.  Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19.   N Engl J Med. Published online May 21, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2015432PubMedGoogle Scholar11.Maude  S, Barrett  DM.  Current status of chimeric antigen receptor therapy for haematological malignancies.   Br J Haematol. 2016;172(1):11-22. doi:10.1111/bjh.13792PubMedGoogle ScholarCrossref

More information: Distinct inflammatory profiles distinguish COVID-19 from influenza with limited contributions from cytokine storm, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.abe3024 , advances.sciencemag.org/conten … adv.abe3024.abstract

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.