Il nostro microbioma intestinale – i molti batteri, virus e altri microbi che vivono nel nostro tratto digerente – svolgono un ruolo importante nella nostra salute e nel rischio di malattie in modi che stanno solo iniziando a essere riconosciuti.
Ricercatori e collaboratori dell’Università della California di San Diego hanno recentemente dimostrato negli uomini anziani che la composizione del microbioma intestinale di una persona è legata ai loro livelli di vitamina D attiva, un ormone importante per la salute e l’immunità delle ossa.
Lo studio, pubblicato il 26 novembre 2020 su Nature Communications, ha anche rivelato una nuova comprensione della vitamina D e di come viene tipicamente misurata.
La vitamina D può assumere diverse forme, ma gli esami del sangue standard ne rilevano solo uno, un precursore inattivo che può essere immagazzinato dall’organismo.
Per utilizzare la vitamina D, il corpo deve metabolizzare il precursore in una forma attiva.
“Siamo stati sorpresi di scoprire che la diversità del microbioma – la varietà di tipi di batteri nell’intestino di una persona – era strettamente associata alla vitamina D attiva, ma non alla forma precursore”, ha detto l’autore senior Deborah Kado, MD, direttore della Osteoporosis Clinic presso UC San Diego Health.
“Si ritiene che una maggiore diversità del microbioma intestinale sia associata a una salute migliore in generale”.
Kado ha guidato lo studio per il gruppo di ricerca di studio sulle fratture osteoporotiche negli uomini (MrOS) finanziato dall’Istituto Nazionale sulle fratture osteoporotiche degli uomini (MrOS), un grande sforzo multi-sito iniziato nel 2000. Ha collaborato con Rob Knight, Ph.D., professore e direttore del Center for Microbiome Innovation presso UC San Diego, e co-primi autori Robert L. Thomas, MD, Ph.D., membro della Divisione di Endocrinologia presso la UC San Diego School of Medicine, e Serene Lingjing Jiang, dottorando in il programma di biostatistica presso la Herbert Wertheim School of Public Health and Human Longevity Sciences.
Diversi studi hanno suggerito che le persone con bassi livelli di vitamina D sono a maggior rischio di cancro, malattie cardiache, peggiori infezioni da COVID-19 e altre malattie.
Tuttavia, il più grande studio clinico randomizzato fino ad oggi, con oltre 25.000 adulti, ha concluso che l’assunzione di integratori di vitamina D non ha alcun effetto sui risultati di salute, comprese le malattie cardiache, il cancro o persino la salute delle ossa.
“Il nostro studio suggerisce che potrebbe essere dovuto al fatto che questi studi hanno misurato solo la forma precursore della vitamina D, piuttosto che l’ormone attivo”, ha detto Kado, che è anche professore alla UC San Diego School of Medicine e Herbert Wertheim School of Public Health.
“Le misure della formazione e della degradazione della vitamina D possono essere indicatori migliori dei problemi di salute sottostanti e di chi potrebbe rispondere meglio alla supplementazione di vitamina D.”
Il team ha analizzato campioni di feci e sangue forniti da 567 uomini che hanno partecipato a MrOS.
I partecipanti vivono in sei città degli Stati Uniti, la loro età media era di 84 anni e la maggior parte ha riferito di essere in buona o eccellente salute. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata sequenziamento dell’rRNA 16s per identificare e quantificare i tipi di batteri in ciascun campione di feci sulla base di identificatori genetici univoci.
Hanno usato un metodo noto come LC-MSMS per quantificare i metaboliti della vitamina D (il precursore, l’ormone attivo e il prodotto di degradazione) nel siero di sangue di ciascun partecipante.
Oltre a scoprire un legame tra la vitamina D attiva e la diversità complessiva del microbioma, i ricercatori hanno anche notato che 12 tipi particolari di batteri sono comparsi più spesso nei microbiomi intestinali degli uomini con molta vitamina D attiva.
La maggior parte di questi 12 batteri produce butirrato, un acido grasso benefico che aiuta a mantenere la salute del rivestimento intestinale.
“I microbiomi intestinali sono davvero complessi e variano molto da persona a persona”, ha detto Jiang. “Quando troviamo associazioni, di solito non sono così distinte come le abbiamo trovate qui.”
Poiché vivono in diverse regioni degli Stati Uniti, gli uomini nello studio sono esposti a diverse quantità di luce solare, una fonte di vitamina D. Come previsto, gli uomini che vivevano a San Diego, in California, hanno ottenuto più sole e hanno anche avuto il forma più precursore della vitamina D.
Ma il team inaspettatamente non ha trovato correlazioni tra il luogo in cui vivevano gli uomini e i loro livelli di ormone vitamina D attivo.
“Sembra che non importa quanta vitamina D si ottiene attraverso la luce solare o l’integrazione, né quanto il corpo può immagazzinare”, ha detto Kado.
“È importante quanto il tuo corpo sia in grado di metabolizzarlo in vitamina D attiva, e forse questo è ciò che gli studi clinici devono misurare per ottenere un quadro più accurato del ruolo della vitamina nella salute.”
“Spesso troviamo in medicina che di più non è necessariamente meglio”, ha aggiunto Thomas. “Quindi, in questo caso, forse non è la quantità di vitamina D con cui fai gli integratori, ma il modo in cui incoraggi il tuo corpo a usarla.”
Kado ha sottolineato che lo studio si è basato su una singola istantanea nel tempo dei microbi e della vitamina D trovati nel sangue e nelle feci dei partecipanti, e questi fattori possono variare nel tempo a seconda dell’ambiente, della dieta, delle abitudini del sonno, dei farmaci e altro ancora.
Secondo il team, sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio il ruolo svolto dai batteri nel metabolismo della vitamina D e per determinare se intervenire a livello del microbioma potrebbe essere utilizzato per aumentare i trattamenti attuali per migliorare le ossa e possibilmente altri risultati di salute.
Quasi 15 milioni di persone negli Stati Uniti vivono con una malattia autoimmune e questo numero aumenta ogni anno (1). Nell’autoimmunità, il sistema immunitario riconosce, prende di mira e provoca danni ai tessuti normali come pelle, reni, pancreas, sistema nervoso, articolazioni ecc. La carenza di vitamina D è stata a lungo associata a malattie autoimmuni sistemiche e si sospetta abbia un ruolo nella patogenesi della malattia.
Sebbene la vitamina D sia ben nota per il suo ruolo nell’omeostasi del calcio, ha anche numerosi effetti regolatori diretti e indiretti sul sistema immunitario che includono brevemente la promozione delle cellule T regolatorie (Treg), l’inibizione della differenziazione delle cellule Th1 e Th17, la compromissione dello sviluppo e della funzione di Cellule B e riduzione dell’attivazione dei monociti [rivisto in (2, 3)].
Dati i suoi effetti prevalentemente immunosoppressivi, la vitamina D potrebbe essere di beneficio terapeutico. Infatti, molti studi preclinici sulla sclerosi multipla (SM) e sui modelli di colite (meno nell’artrite e nel lupus) hanno dimostrato benefici alla somministrazione orale o intraperitoneale di vitamina D (3).
Tuttavia, negli studi clinici non sono stati ottenuti benefici inequivocabili, suggerendo che la relazione tra vitamina D e autoimmunità è più complicata di quanto si credesse originariamente. Non è chiaro se la vitamina D possa agire attraverso meccanismi alternativi all’immunosoppressione per influire sull’autoimmunità.
Il microbioma umano è “la comunità ecologica di microrganismi commensali, simbiotici e patogeni” che sopravvivono sul / nel nostro corpo (4). Consiste di 12 diversi phyla batterici, con il 93,5% classificati come Bacteroidetes, Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria o Euryarchaeota phyla (5, 6).
I microbi intestinali ci aiutano a digerire gli alimenti trasformandoli in composti e nutrienti che possono essere assorbiti e utilizzati dall’organismo. Negli ultimi 10 anni, è diventato evidente che il microbioma intestinale svolge un ruolo importante nel plasmare il sistema immunitario e nel contribuire alla salute e alla malattia (7-9). Il microbioma è di particolare interesse per l’autoimmunità a causa del “mimetismo molecolare”, il concetto che i peptidi microbici estranei potrebbero condividere la struttura e le somiglianze di sequenza con gli antigeni auto e sono quindi in grado di avviare l’auto-reattività delle cellule immunitarie.
In questa recensione esploriamo l’interazione tra microbioma e autoimmunità e i modi in cui la vitamina D potrebbe influenzare questa interazione per facilitare la malattia autoimmune.
Il microbioma intestinale influenza le risposte immunitarie e le malattie autoimmuni
Le prove di disbiosi, alterazioni nella composizione della flora intestinale, nell’autoimmunità stanno diventando sempre più concrete. Tuttavia, il modo in cui il microbiota e il sistema immunitario interagiscono direttamente o indirettamente per promuovere la malattia rimane sconosciuto.
Nonostante la variazione della disbiosi tra le malattie autoimmuni, ci sono prove che suggeriscono che batteri specifici promuovono o inibiscono in modo differenziato le risposte immunitarie, il che implica collettivamente che potrebbe esserci una maggiore influenza polimicrobica sugli stati infiammatori.
La barriera intestinale è una barriera fisica e funzionale tra le cellule ospiti e l’ambiente esterno composta da strati di muco esterno e interno, cellule epiteliali intestinali, cellule immunitarie della lamina propria e tessuti linfoidi associati all’intestino (GALT). Uno strato di muco, prodotto dalle cellule caliciformi, impedisce fisicamente ai batteri di entrare in contatto con l’ospite. Se lo strato di muco viene violato, un singolo strato di cellule epiteliali intestinali funge da linea di difesa successiva.
Questo strato è composto da cellule epiteliali specializzate tra cui enterociti, cellule di Paneth, cellule caliciformi e cellule microfold, ciascuna delle quali fornisce un meccanismo di protezione unico che va dalla fagocitosi alla secrezione di peptidi antimicrobici e IgA [rivisto da (10)] (Figura 1).
La funzione proposta delle IgA secretorie prodotte dalle plasmacellule varia ampiamente per includere batteri leganti per prevenire l’interazione con l’ospite, promuovere la sottoregolazione degli epitopi infiammatori o la neutralizzazione delle tossine e rivestire i batteri per la successiva interazione con il sistema immunitario dell’ospite nei cerotti di peyer [rivisto in (11) ].
Lo strato di cellule epiteliali intestinali mantiene la sua impermeabilità agli agenti patogeni e alle tossine attraverso giunzioni strette intatte. L’interruzione di qualsiasi componente della barriera intestinale fisica o funzionale aumenta la suscettibilità dell’ospite all’invasione dei patogeni e alla successiva interazione con il sistema immunitario dell’ospite.
Schema della barriera epiteliale intestinale fisica e funzionale. La barriera fisica è composta da uno strato di muco sottile e spesso, seguito da un singolo strato cellulare costituito da enterociti, cellule di Paneth, cellule caliciformi e cellule microfold (M). L’integrità di questo strato viene mantenuta tramite giunzioni strette intatte. Funzionalmente, l’epitelio produce mucina e peptidi antimicrobici e consente la traslocazione dell’immunoglobulina secretoria A. Le cellule immunitarie intestinali campionano l’ambiente luminale, rispondono agli agenti patogeni invasivi e coordinano le risposte immunitarie innate e adattive. È stato dimostrato che SCFA, vitamina D e polisaccaride A promuovono risposte adattative regolatorie, mentre i batteri generalmente promuovono risposte proinfiammatorie. SCFA, acidi grassi a catena corta; PsA, polisaccaride A; sIgA, IgA secretoria; Ag, antigene; Cellula M, cellula microfold. Illustrazione di David Schumick, BS, CMI. Ristampato con il permesso del Cleveland Clinic Center for Medical Art & Photography © 2019. Tutti i diritti riservati.
I batteri intestinali influenzano l’infiammazione e le risposte immunitarie
Le cellule immunitarie intestinali si trovano principalmente all’interno della lamina propria e del GALT. I GALT sono costituiti da follicoli linfoidi ricchi di cellule B che ricordano i linfonodi e sono associati all’epitelio sovrastante associato al follicolo contenente cellule M che facilitano l’ingresso dell’antigene dal lume intestinale. In alcune regioni dell’intestino, le cellule dendritiche estendono i loro dendriti attraverso lo strato epiteliale per campionare l’antigene dal lume (12). Attraverso questi meccanismi, le cellule dendritiche residenti e le cellule T acquisiscono l’accesso agli antigeni luminali e promuovono la differenziazione delle cellule B e la ricombinazione del cambio di classe nelle cellule produttrici di IgA. Plasmablasti ospitano la lamina propria intestinale dove si differenziano in plasmacellule (13).
La comunità batterica residente è fondamentale per una corretta funzione immunitaria. È stato dimostrato che la deplezione del microbiota intestinale mediata da antibiotici interrompe questa relazione e altera le normali risposte immunitarie innate come le risposte IFN di tipo I e II da parte dei macrofagi (14). La presenza di batteri all’interno dei macrofagi intestinali induce specificamente IL-1β senza alcun effetto su IL-6, che guida la differenziazione delle cellule Th17 (15).
I batteri commensali coesistono all’interno dell’intestino mediando gli effetti sul sistema immunitario in un atto di equilibrio che mantiene l’omeostasi [revisionato da (16)]. Considerando che il Bacteroides fragilis ha un effetto inibitorio sulle cellule Th17, i batteri filamentosi segmentati (SFB) hanno una capacità ben documentata di promuovere una risposta Th17 (17-19).
Questa risposta dipende dall’aderenza dell’SFB alle cellule epiteliali intestinali (20) attraverso i glicopolimeri della parete cellulare che sono comuni ai batteri gram-positivi (21); tuttavia i batteri gram-negativi aderenti sono anche in grado di indurre risposte Th17 (20).
Inoltre, la coinfezione con SFB e Listeria monocytogenes ha generato rispettivamente cellule Th17 e Th1, dimostrando un concetto importante che i singoli batteri possono suscitare risposte specifiche delle cellule immunitarie (22). Le Tregs del colon sono anche in grado di subire espansione in risposta a determinate specie batteriche.
Ad esempio, un cocktail di ceppi di Clostridial isolati da campioni fecali umani sani ha ridotto le caratteristiche della colite associata al TNBS e dei modelli di diarrea allergica tramite la sovraregolazione del Treg (23, 24).
Nell’intestino, le cellule B si localizzano principalmente nella lamina propria (LP). È stato scoperto che le cellule LP B esprimono Rag2 e DNA polimerasi, caratteristiche delle cellule pro-B, il che suggerisce che lo sviluppo delle cellule B può verificarsi nell’intestino (25). È interessante notare che i topi privi di germi colonizzati (mediante lo svezzamento con topi privi di patogeni specifici per 7 giorni) avevano aumentato significativamente Rag1 e Rag2 e aumentato le percentuali di cellule pro-B (CD19 + B220-basso CD43 +) nel midollo osseo, milza e LP rispetto ai loro compagni di cucciolata privi di germi (25).
Inoltre, i topi privi di germi mostrano un numero ridotto di plasmacellule IgA + che sono aumentate in risposta alla colonizzazione [(26, 27) e rivisto in (13)]. Pertanto, il microbiota intestinale è associato e può potenzialmente servire come fonte di antigene per lo sviluppo immaturo delle cellule B nell’intestino.
L’interazione tra microbiota e cellule B si influenzano anche a vicenda per mantenere l’omeostasi. Nei topi indotti da artrite, la colonizzazione intestinale ha stimolato la produzione di IL-1β e IL-6 che promuovono lo sviluppo e la funzione delle cellule B che producono IL-10 linfonodi splenici e mesenterici (28).
Inoltre, è stato dimostrato che anche il lisato batterico del colon o specie specifiche come B. fragilis stimolano le cellule B produttrici di IL-10, che sono in grado di sopprimere l’infiammazione mediata dalle cellule T e la colite (29-31). Queste interazioni, promuovendo l’attività immunoregolatrice, contribuiscono alla nostra capacità di vivere in simbiosi con i batteri.
Il Bacteroidetes phylum è il più grande phylum di batteri gram-negativi e ha la reputazione di promuovere la salute. All’interno di questo phylum, il genere Bacteroides è il più diffuso nell’intestino (32). Il polisaccaride A (PsA), un componente della parete cellulare di B. fragilis, è stato ampiamente studiato. La PsA induce la produzione di IL-10 da parte delle cellule T intestinali, possibilmente tramite la legatura di TLR2 su cellule dendritiche plasmacitoidi (33).
È stato dimostrato che l’induzione dei linfociti T regolatori (Treg) dipende dai linfociti B produttori di IL-10 e protetta contro l’encefalite da herpes (29). In corrispondenza di questa risposta immunoregolatoria, la PsA inibisce l’espansione delle cellule Th17, mentre una B. fragilis modificata priva di PsA perde la capacità di indurre la produzione di IL-10 e diventa proinfiammatoria (34, 35).
Come discusso, la letteratura sostiene che il microbiota promuove sia l’immunità umorale (sviluppo delle cellule B e risposte proinfiammatorie delle cellule T) sia la regolazione immunitaria (cellule B e T regolatorie). Nella SM, molteplici studi hanno dimostrato che la malattia migliora con la deplezione delle cellule B (rituximab, anti-CD20), ma è esacerbata dalla neutralizzazione di un fattore di crescita delle cellule B (atacicept, TACI-Ig) [rivisto in (36)].
Da questi dati si può dedurre che esistono sottoinsiemi di cellule B che promuovono e combattono la malattia e che è possibile che questi sottoinsiemi di cellule specifiche siano influenzati in modo differenziato da influenze microbiche.
Anche i metaboliti prodotti dai batteri intestinali (p. Es., Acidi grassi a catena corta, lipidi, vitamine) svolgono un ruolo importante nella modulazione immunitaria [rivisto da (37, 38)]. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA; p. Es., Butirrato, acetato, propionato) sono sottoprodotti della fermentazione delle fibre alimentari nell’intestino crasso.
In generale, il phylum Bacteroidetes produce principalmente acetato e propionato, mentre il phylum Firmicutes produce principalmente butirrato (39), sebbene questa sia una semplificazione. Butirrato e propionato, ma non acetato, hanno dimostrato di promuovere la differenziazione extratimica di Treg (40, 41).
Inoltre, il butirrato porta a una sottoregolazione della produzione di citochine proinfiammatorie indotta da LPS (cioè NO, IL-6, IL-12) da parte dei macrofagi intestinali (42), supportando ulteriormente il butirrato come metabolita antinfiammatorio. Ci sono anche dati in aumento che suggeriscono che gli SCFA aiutano a mantenere l’integrità della barriera ematoencefalica (43) che si ritiene contribuisca a condizioni neurologiche, inclusa la SM, che sono sempre più associate all’intestino [rivisto in (38)].
Gli acidi biliari secondari (cioè l’acido desossicolico e l’acido litocolico) vengono convertiti dagli acidi biliari primari dai batteri del colon. L’attivazione dei recettori attivati dagli acidi biliari da parte degli acidi biliari secondari innesca una risposta antinfiammatoria caratterizzata da un aumento dell’espressione genica di Tgfb, Il10 e Foxp3 e soppressione dell’espressione mediata da NF-kB delle citochine proinfiammatorie (Il6, Tnfa, Il1b e Ifng) (44, 45).
Infine, una varietà di metaboliti, inclusi acidi biliari secondari, acidi grassi e metaboliti secondari, agiscono a livello intracellulare per regolare la trascrizione o agiscono sui recettori accoppiati a proteine G di rilevamento dei metaboliti per regolare leucociti infiammatori, Treg e / o modulare la barriera intestinale [recensione di (46)].
Vitamina D e difesa immunitaria nell’intestino
La vitamina D è ben nota per il suo ruolo nell’omeostasi del calcio e nella crescita ossea, ma è anche ben studiata per le sue proprietà antinfiammatorie [revisionato da (2, 3)].
In breve, la vitamina D agisce classicamente attraverso il recettore della vitamina D (VDR) per regolare la trascrizione genica. All’interno del sistema immunitario, la vitamina D inibisce le risposte Th17 e Th1, promuove le Treg, altera lo sviluppo e la funzione delle cellule B e stimola i peptidi antimicrobici dalle cellule immunitarie. In questa sezione ci concentreremo su come la vitamina D influenzi in modo specifico la composizione del microbiota e la barriera intestinale.
Influenza della vitamina D sulla composizione del microbioma intestinale
È stato recentemente dimostrato che la composizione del microbioma intestinale può essere alterata dallo stato / esposizione alla vitamina D (108, 109). Studi sui roditori dimostrano che la carenza di vitamina D dovuta a restrizione dietetica, la mancanza di CYP27B1 o la mancanza di VDR promuovono aumenti dei batteri (109-112) e dei proteobatteri phyla (109, 110, 112).
Inoltre, un recente GWAS ha identificato due polimorfismi VDR come contributori significativi alla variazione del microbiota all’interno di una coorte combinata di 2029 individui della popolazione tedesca generale e pazienti con entità patologiche specifiche (p. Es., Malattia autoimmune, sindrome metabolica, sarcoidosi) (113).
In questo studio, i polimorfismi VDR umani hanno costantemente influenzato il genere Parabacterioides (phylum: Bacterioidetes), e la successiva valutazione dei topi VDR – / – ha mostrato una corrispondente maggiore abbondanza di Parabacteroides rispetto ai topi WT (113).
Studi sull’uomo hanno riportato associazioni significative tra vitamina D e composizione del microbioma.
In uno studio trasversale su individui sani, l’assunzione di vitamina D è stata negativamente associata all’abbondanza di Prevotella e fortemente associata positivamente a Bacteroides, entrambi i phylum Bacteroidetes (114). Al contrario, Luthold et al. hanno scoperto che individui sani con una maggiore assunzione di vitamina D riportata avevano una maggiore abbondanza fecale di Prevotella e una riduzione di Haemophilus (phylum: Proteobacteria) e Veillonella (phylum: Firmicutes) (108).
Nello stesso studio, l’arricchimento batterico differiva negli individui con 25 (OH) D sierici più elevati, poiché mostravano una maggiore abbondanza di Megaphaera (phylum: Firmicutes), pur mantenendo una riduzione di Veillonella e Haemophilus (108). In uno studio che ha utilizzato biopsie endoscopiche e colonscopiche oltre a campioni di feci, è stato riscontrato che 8 settimane di integrazione di vitamina D3 hanno determinato una maggiore ricchezza di specie nell’antro gastrico, una diminuzione dei proteobatteri (in particolare gammaproteobatteri) nel tratto gastrointestinale superiore (corpo gastrico e antro gastrico) e aumento dei Bacteroidetes (corpo gastrico e duodeno discendente) (115).
Da notare, la composizione microbica del tratto gastrointestinale inferiore e delle feci non differiva tra il trattamento pre e post vitamina D3 (115), suggerendo che l’analisi del campione di feci potrebbe non essere il mezzo appropriato per studiare l’effetto della vitamina D3 sulle comunità microbiche.
A sostegno di ciò, uno studio osservazionale non ha trovato un’associazione tra l’assunzione abituale di vitamina D e l’abbondanza relativa di generi batterici fecali (116). Se la vitamina D influenza la composizione microbica lungo il tratto gastrointestinale rispetto alle feci è di particolare importanza e solleva cautela riguardo alla posizione della raccolta di campioni fecali / feci per futuri studi sul microbioma intestinale.
Inoltre, le differenze metodologiche nella valutazione della “dose” di vitamina D [es. Esposizione al sole, assunzione di vitamina D dietetica e integrativa nutrizionale riportata, 25 (OH) D nel siero] possono portare a risultati incoerenti tra gli studi.
Sorprendentemente, si sa poco sugli effetti diretti della vitamina D sui batteri. Questa revisione ha identificato un singolo studio che ha dimostrato che la vitamina D ha inibito la crescita di specifiche specie di micobatteri in vitro (117). Se questo risultato è confermato, gli effetti antimicrobici della vitamina D sarebbero coerenti con le proprietà immunoregolatrici note.
Se questi risultati non sono confermati, è probabile che il microbiota sia mediato indirettamente dalle proprietà immunologiche della vitamina D [rivisto in (3)].
Al contrario, ci sono dati a sostegno del fatto che i batteri influenzano effettivamente il metabolismo della vitamina D poiché alcuni batteri esprimono enzimi coinvolti nell’idrossilazione degli steroidi e quindi sono in grado di elaborare e attivare la vitamina D in un modo simile agli esseri umani (118).
Il CYP105A1 batterico (Streptomyces griseolus) converte la vitamina D3 in 1,25 (OH) 2D3, in due reazioni di idrossilazione indipendenti, che rappresentano l’equivalente funzionale batterico dell’attività combinata degli enzimi metabolici della vitamina D CYP2R1, CYP27A1 e CYP27B1 (119).
Un’ulteriore revisione di un database del genoma microbico per CYP27A1 e CYP27B1 ha rivelato proteine omologhe da Ruminococcus Torques (Phylum: Firmicutes) Mycobacterium tuberculosis, rispettivamente (120). Sfruttando questi enzimi microbici, esiste persino un brevetto (US Patent 5474923) per un processo mediante il quale si ottengono derivati idrossilati della vitamina D incubando la vitamina D con Nocardia, Streptomyces, Sphinogmonas e Amycolata. Sono necessari ulteriori studi per comprendere la relazione tra vitamina D e batteri intestinali e il ruolo dei batteri nel mantenere livelli adeguati di vitamina D. Inoltre, altri fattori responsabili della modulazione di questa relazione, come FGF23 che riduce la vitamina D nei topi privi di germi, sono importanti per indagare e capire come influenzano questo processo (121).
Supplemento di vitamina D e cambiamenti nel microbioma delle malattie autoimmuni
Le malattie autoimmuni e la carenza di vitamina D sono comorbilità note, tanto che l’integrazione di vitamina D per l’autoimmunità è una pratica comune. Finora abbiamo discusso l’importanza del microbioma nell’autoimmunità, così come la capacità della vitamina D di influenzare la composizione del microbioma lungo il tratto GI.
Tuttavia, non si sa molto su come la supplementazione di vitamina D (o carenza) influenzi il microbioma dei pazienti autoimmuni. Solo pochi studi riassunti di seguito hanno affrontato questa domanda.
In un intervento di vitamina D di 4 settimane per pazienti affetti da MC carente di vitamina D in remissione, si sono verificati taxa batterici ridotti e cambiamenti nell’abbondanza batterica dopo l’integrazione, senza alcun effetto nei controlli sani (122). Megasphaera e Lactobacillus sono stati arricchiti alla settimana 4, ma presentavano comunque un’abbondanza relativamente bassa nel complesso (122).
Uno studio su pazienti UC attivi e inattivi ha rilevato che la diversità complessiva del microbiota rimane invariata dopo 8 settimane di integrazione di vitamina D, ma un aumento significativo dell’abbondanza di Enterobacteriaceae (phylum: Proteobacteria) nei pazienti UC (123). I topi di controllo sani alimentati con una dieta ricca di vitamina D (10.000 UI / kg) hanno mostrato una ridotta diversità di specie e sono stati arricchiti con Paludibacter (phylum: Bacterioidetes) e Sutterella (phylum: Proteobacteria), quest’ultima arricchita anche nei topi colite DSS (124 ).
È interessante notare che i topi con colite DSS alimentati con questa dieta ricca di vitamina D hanno mostrato un fenotipo di colite peggiorato rispetto alla vitamina D moderata (2.280 UI / kg) o nessuna vitamina D (0 UI / kg), suggerendo che un’assunzione eccessiva di vitamina D potrebbe promuovere una comunità microbica che esacerba la malattia compatibile con la colite (124).
Infine, un piccolo studio ha valutato le comunità batteriche fecali di 2 pazienti con SM non trattati e 5 trattati con glatiramer acetato e 8 controlli sani dopo l’integrazione di vitamina D3 (79). Sebbene ci fossero solo 2 pazienti con SM non trattati, questi pazienti hanno dimostrato un aumento di Faecalibacterium (phylum: Firmicutes), Akkermansia (phylum: Verrucomicrobia) e Coprococcus (phylum: Firmicutes) dopo l’integrazione di vitamina D rispetto ai controlli sani e ai pazienti con SM trattati (79 ). È interessante notare che Faecalibacterium e Akkermansia sono stati segnalati nella letteratura IBD / colite come protettivi contro le malattie (85, 125).
La vitamina D supporta le difese delle cellule immunitarie e intestinali all’interfaccia intestino-immunitaria
L’epitelio intestinale è in costante interazione con l’ambiente esterno. Un’adeguata integrità della barriera e una funzione antimicrobica sulle superfici epiteliali sono fondamentali per mantenere l’omeostasi e prevenire l’invasione o l’eccessiva colonizzazione di particolari specie microbiche. Un epitelio intestinale sano e uno strato di muco intatto sono fondamentali per proteggersi dall’invasione di organismi patogeni e la vitamina D aiuta a mantenere questa funzione di barriera.
I dati a sostegno del ruolo della vitamina D nel mantenimento di giunzioni strette derivano da studi su topi VDR – / – che dimostrano la suscettibilità ai batteri invasivi e alla LPS misurata da una riduzione della resistenza transepiteliale.
Al contrario, l’integrazione di vitamina D nel contesto della VDR funzionale rafforza la barriera epiteliale riducendo la permeabilità paracellulare delle cellule epiteliali polarizzate (126-128). Diversi studi hanno scoperto che la segnalazione della vitamina D3 / VDR modula la quantità e la distribuzione delle proteine a giunzione stretta.
Ad esempio, c’è una ridotta espressione di ZO-1, occludina e claudina-1 nella coltura cellulare Caco-2 trattata con DSS che è almeno parzialmente salvata dall’aggiunta di 1,25 (OH) 2D3 (129) e SW480 cellule trattate con 1,25 (OH) 2D3 aumentata espressione della proteina ZO-1, claudina-1 ed E-caderina (128).
Allo stesso modo, i trascritti e le proteine dell’mRNA a giunzione stretta sono stati ridotti nelle linee cellulari epiteliali esposte a batteri o LPS e salvati con 1,25 (OH) 2D3 a supporto di un ruolo per la distruzione batterica della barriera (127). Al contrario, la claudina-2, nota per essere una proteina a giunzione stretta “leaky”, è risultata sovraregolata con l’integrazione di vitamina D3 (128) e downregolata nei topi VDR – / – (130).
Essendo una proteina “leaky” che consente il movimento degli ioni nel lume intestinale, l’espressione di claudina-2 nel contesto di una carenza funzionale di vitamina D può contribuire alla patologia della colite. Inoltre, la delezione di VDR dalle cellule epiteliali intestinali o del colon ha portato a una profonda apoptosi delle cellule epiteliali intestinali (131).
La vitamina D sovra-regola l’mRNA del peptide antimicrobico e l’espressione proteica tra cui catelicidina (132), defensine (133) e lisozima (112) in vitro e Ang4 in vivo (134). I peptidi antimicrobici, secreti principalmente dalle cellule di Paneth nell’intestino, sono importanti mediatori della composizione del microbioma, come dimostrato da studi in vivo che dimostrano, ad esempio, un aumento della traslocazione batterica in seguito all’ablazione delle cellule di Paneth e una maggiore suscettibilità alla colite o all’infezione da patogeni [rivisto da (135) ].
Le catelicidine sono secrete sulle superfici che interagiscono con l’ambiente esterno dove sono in grado di formare pori transmembrana nella parete cellulare batterica e hanno anche proprietà antivirali e antimicotiche [rivisto da (136)].
Le defensine sono secrete dalle cellule epiteliali, dalle cellule di Paneth e dalle cellule immunitarie e sono componenti importanti della risposta immunitaria innata nell’intestino. La perdita dell’espressione di VDR da parte delle cellule epiteliali intestinali ha portato a cellule di Paneth anormali, ridotta espressione dell’mRNA del lisozima, ridotta autofagia e aumenti di E. coli e B. fragilis (112). Infine, la carenza di vitamina D è stata associata a una ridotta espressione di Ang4 nel colon e ad un aumento di 50 volte dell’infiltrazione batterica del colon nei topi (134).
In che modo la carenza di vitamina D può influire sui batteri intestinali e orchestrare l’autoimmunità?
Sulla base delle prove presentate sopra, suggeriamo che la carenza di vitamina D possa influenzare il microbioma e il sistema immunitario contribuendo in questo modo alla malattia autoimmune (Figura 2) come segue:
Modello delle interazioni tra genetica, integrità intestinale, microbioma e carenza di vitamina D. La predisposizione genetica può influenzare l’attività della vitamina D, l’integrità della barriera intestinale e il livello basale di attivazione immunitaria. Un basso contenuto di vitamina D aumenta la permeabilità della barriera intestinale e aumenta l’attività immunitaria. Inoltre, la bassa vitamina D e la permeabilità dell’intestino alterano la composizione microbica e la capacità dei microbi di traslocare attraverso l’epitelio intestinale, portando all’interazione con il sistema immunitario dell’ospite. In definitiva, l’attivazione del sistema immunitario contribuisce all’autoimmunità. Δ = cambiamento. Illustrazione di David Schumick, BS, CMI. Ristampato con il permesso del Cleveland Clinic Center for Medical Art & Photography © 2019. Tutti i diritti riservati.
- La carenza o l’integrazione di vitamina D modifica il microbioma e la manipolazione dell’abbondanza o della composizione batterica influisce sulla manifestazione della malattia.
- La mancanza di segnalazione della vitamina D dovuta a carenza alimentare o compromissione genetica dell’espressione / attività di VDR può compromettere l’integrità della barriera fisica e funzionale (Figura 1). Ciò consente ai batteri di interagire con l’ospite portando alla stimolazione o all’inibizione delle risposte immunitarie.
- Le nostre difese immunitarie naturali e innate possono essere compromesse in caso di carenza di vitamina D.
Come evidenziato da studi in vitro e in vivo rivisti altrove (3), la vitamina D agisce direttamente sulle cellule immunitarie per promuovere uno stato antinfiammatorio e l’equilibrio tra attività proinfiammatoria e antinfiammatoria viene interrotto nella carenza di vitamina D a favore ex.
Nonostante i numerosi modi in cui la vitamina D può influenzare il sistema immunitario, la carenza di vitamina D da sola non è sufficiente per avviare l’autoimmunità. Tuttavia, attraverso i suoi effetti sulle comunità batteriche, sull’integrità epiteliale o sulla funzione immunitaria, la vitamina D ha la capacità di esacerbare altre predisposizioni, come i polimorfismi genetici (p. Es., In VDR, enzimi metabolici, funzione di barriera intestinale, funzione immunitaria), dietetica e ambientale fattori.
Come illustrato nella Figura 2, le influenze cicliche tra questi fattori oscurano le relazioni di causa ed effetto. Sebbene sia necessaria una predisposizione genetica, è probabilmente la convergenza simultanea di fattori non genetici su un individuo geneticamente suscettibile che si traduce in autoimmunità.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985452/
Ulteriori informazioni: Robert L. Thomas et al. Metaboliti della vitamina D e microbioma intestinale negli uomini anziani, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038 / s41467-020-19793-8
