SARS-CoV-2 è in grado di utilizzare la mucosa olfattiva come porta di ingresso nel cervello

Utilizzando campioni di tessuto post mortem, un team di ricercatori della Charité – Universitätsmedizin Berlin ha studiato i meccanismi con cui il nuovo coronavirus può raggiungere il cervello dei pazienti con COVID-19 e come il sistema immunitario risponde al virus una volta che lo fa.

I risultati, che mostrano che SARS-CoV-2 entra nel cervello attraverso le cellule nervose nella mucosa olfattiva, sono stati pubblicati su Nature Neuroscience.

Per la prima volta, i ricercatori sono stati in grado di produrre immagini al microscopio elettronico di particelle di coronavirus intatte all’interno della mucosa olfattiva.

È ora riconosciuto che COVID-19 non è una malattia puramente respiratoria . Oltre ad avere effetti sui polmoni, SARS-CoV-2 può avere un impatto sul sistema cardiovascolare, sul tratto gastrointestinale e sul sistema nervoso centrale.

Più di una persona su tre con COVID-19 riporta sintomi neurologici come perdita o cambiamento dell’olfatto o del gusto, mal di testa, affaticamento, vertigini e nausea. In alcuni pazienti, la malattia può anche provocare ictus o altre condizioni gravi.

Fino ad ora, i ricercatori avevano sospettato che queste manifestazioni dovessero essere causate dal virus che entrava e infettava cellule specifiche nel cervello. Ma come ci arriva SARS-CoV-2?

Sotto la guida congiunta della Dott.ssa Helena Radbruch del Dipartimento di Neuropatologia di Charité e del Direttore del Dipartimento, il Prof.Dr.Frank Heppner, un team multidisciplinare di ricercatori ha ora tracciato come il virus entra nel sistema nervoso centrale e successivamente invade il cervello.

Nell’ambito di questa ricerca, esperti dei settori della neuropatologia, patologia, medicina legale, virologia e cure cliniche hanno studiato campioni di tessuto di 33 pazienti (età media 72 anni) deceduti alla Charité o al Centro medico universitario di Göttingen dopo aver contratto COVID-19 .

Utilizzando la tecnologia più recente, i ricercatori hanno analizzato campioni prelevati dalla mucosa olfattiva dei pazienti deceduti e da quattro diverse regioni del cervello. Sia i campioni di tessuto che le cellule distinte sono stati testati per il materiale genetico SARS-CoV-2 e una “proteina spike” che si trova sulla superficie del virus.

Il team ha fornito prove del virus in diverse strutture neuroanatomiche che collegano occhi, bocca e naso con il tronco cerebrale.

La mucosa olfattiva ha rivelato la più alta carica virale. Utilizzando speciali macchie di tessuto, i ricercatori sono stati in grado di produrre le prime immagini al microscopio elettronico di particelle di coronavirus intatte all’interno della mucosa olfattiva.

Questi sono stati trovati sia all’interno delle cellule nervose che nei processi che si estendono dalle vicine cellule di supporto (epiteliali).

Tutti i campioni utilizzati in questo tipo di analisi basata su immagini devono essere della massima qualità possibile. Per garantire che fosse così, i ricercatori si sono assicurati che tutti i processi clinici e patologici fossero strettamente allineati e supportati da un’infrastruttura sofisticata.

“Questi dati supportano l’idea che SARS-CoV-2 sia in grado di utilizzare la mucosa olfattiva come porta di ingresso nel cervello”, afferma il prof. Heppner.

Ciò è supportato anche dalla stretta vicinanza anatomica delle cellule della mucosa, dei vasi sanguigni e delle cellule nervose nell’area. “Una volta all’interno della mucosa olfattiva, il virus sembra utilizzare connessioni neuroanatomiche, come il nervo olfattivo, per raggiungere il cervello”, aggiunge il neuropatologo.

“È importante sottolineare, tuttavia, che i pazienti COVID-19 coinvolti in questo studio avevano quella che potremmo definire una malattia grave, appartenente a quel piccolo gruppo di pazienti in cui la malattia si rivela fatale. Non è necessariamente possibile, quindi, trasferire i risultati del nostro studio a casi con malattia lieve o moderata “.

Il modo in cui il virus si sposta dalle cellule nervose resta da chiarire completamente. “I nostri dati suggeriscono che il virus si sposta dalla cellula nervosa alla cellula nervosa per raggiungere il cervello”, spiega il dott. Radbruch. Aggiunge: “È probabile, tuttavia, che il virus venga trasportato anche attraverso i vasi sanguigni, poiché la prova del virus è stata trovata anche nelle pareti dei vasi sanguigni del cervello”.

SARS-CoV-2 è lungi dall’essere l’unico virus in grado di raggiungere il cervello attraverso determinate vie. “Altri esempi includono il virus dell’herpes simplex e il virus della rabbia”, spiega il dottor Radbruch.

I ricercatori hanno anche studiato il modo in cui il sistema immunitario risponde all’infezione da SARS-CoV-2. Oltre a trovare prove di cellule immunitarie attivate nel cervello e nella mucosa olfattiva, hanno rilevato le firme immunitarie di queste cellule nel liquido cerebrale.

In alcuni dei casi studiati, i ricercatori hanno anche riscontrato danni ai tessuti causati da ictus a seguito di tromboembolia (ovvero l’ostruzione di un vaso sanguigno da parte di un coagulo di sangue).

“Ai nostri occhi, la presenza di SARS-CoV-2 nelle cellule nervose della mucosa olfattiva fornisce una buona spiegazione per i sintomi neurologici riscontrati nei pazienti COVID-19, come una perdita dell’olfatto o del gusto”, spiega il Prof. Heppner. “Abbiamo anche trovato SARS-CoV-2 in aree del cervello che controllano le funzioni vitali, come la respirazione.

Non si può escludere che, nei pazienti con COVID-19 grave, la presenza del virus in queste aree del cervello abbia un impatto esacerbante sulla funzione respiratoria, aggiungendosi ai problemi respiratori dovuti all’infezione dei polmoni da SARS-CoV-2. Problemi simili potrebbero sorgere in relazione alla funzione cardiovascolare “.

Nota dei ricercatori: questo studio non sarebbe stato possibile senza il consenso dei pazienti e / o dei loro familiari. Gli autori gli sono immensamente grati.

Gli esami post mortem eseguiti da neuropatologi e patologi su pazienti deceduti a causa di COVID-19 richiedono lo stesso livello di dispositivi di protezione individuale che viene utilizzato quando si tratta di individui con, ad esempio, HIV o tubercolosi.

I risultati di questo studio sono stati pubblicati come preprint (prima della revisione tra pari) il 4 giugno 2020.

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Sorveglianza immunitaria cellulare del sistema nervoso centrale

Il sistema nervoso centrale (SNC) controlla un’ampia serie di interazioni cellulari e molecolari allo scopo di orchestrare l’omeostasi. Sebbene il sistema nervoso centrale non abbia il sistema di attacco linfatico con molecole di complesso minore di istocompatibilità (MHC), di solito è protetto dall’invasione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e del liquido emato-cerebrospinale (CSF) sotto un sistema di sorveglianza immunitaria controllata continua attraverso tipo di macrofago residente nel cervello e sistema immunitario di regolazione [8,9].

Questi macrofagi di tipo cerebrale dovevano essere stimolati in caso di vie infiammatorie a cascata innescate o come svantaggio dell’infezione attraversavano il cervello tramite BBB o anche attraverso il sistema olfattivo [[8], [9], [10]]. 

La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo più comune di disturbo neurodegenerativo per una popolazione anziana caratterizzata principalmente dalla presenza di proteine ​​Aβ e tau in particolare nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale.

L’AD colpisce direttamente il sistema nervoso centrale accompagnato da una grave neuroinfiammazione con la probabilità di essere provocato da lesioni o infezioni sistemiche generali del corpo [11,12]. 

Una volta che le placche senili e i grovigli neuroinfiammatori si sono depositati su diversi tessuti cerebrali e innescati dal sistema neurale-immunitario esagerato, di solito si osserva un frequente disturbo dell’omeostasi del SNC e dell’omeostasi immunitaria di tipo intestinale.

I disturbi dell’omeostasi M1-M2 coinvolgono molte vie a cascata pro-infiammatorie e antinfiammatorie a seconda dell’ambiente di mediazione cerebrale, incluso il fattore nucleare kappa B (NF-κB), il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), le proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno ( MAPK), interferone di tipo II (IFN-γ) e chemochina ligando-2 (CCL2) [[13], [14], [15]].

Il sistema immunitario innato del corpo recluta una serie di diverse cellule difensive per dare una risposta all’infiammazione o al patogeno. Tali cellule includono molti linfociti circolanti (cellule B, cellule T, cellule NK) e cellule monociti che possono svilupparsi sia in cellule dendritiche che in macrofagi.

Includono anche mastociti derivati ​​dal midollo osseo associati ai tessuti. A livello sistemico, queste azioni sono avviate dal serbatoio di leucociti derivati ​​dal midollo osseo originato come macrofago circolante nel sangue verso il sito dell’infiammazione con conseguente distruzione, inghiottimento e eliminazione dell’infezione patogena invasiva [16,17].

Nel sistema nervoso centrale, le cellule della microglia funzionano come macrofagi di tipo cerebrale coinvolti in diversi processi regolatori sistematici essenziali per lo sviluppo del tessuto cerebrale, il mantenimento dell’ambiente neurale sano e il sistema di rimodellamento infiammatorio a seconda dell’ambiente circostante del tessuto cerebrale. UN

Di conseguenza, queste cellule della Microglia si trovano solitamente nel sistema bilanciato dell’omeostasi della microglia M1-M2 espresso come M1 (pro-infiammatorio) e M2 (antinfiammatorio) dove sia il livello M1 che M2 si basa principalmente sulle condizioni del tessuto cerebrale circostante.

È stato precedentemente osservato che una volta raggiunti i disturbi nell’omeostasi di tipo cerebrale della microglia, il cervello diventa più suscettibile alle infezioni e all’autolesionismo irreversibile [17].

Manifestazioni correlate a COVID-19

Nel frattempo, le infezioni virali del tratto respiratorio rappresentano un grave problema per gli esseri umani con conseguenti enormi effetti sulla salute e sull’onere economico. Queste infezioni virali respiratorie inducono le cause più comuni di alta morbilità e mortalità in tutto il mondo, specialmente nei neonati, negli anziani e negli individui immunodepressi [18].

COVID-19 è una grande famiglia di RNA beta-tipo avvolto che provoca una grave infezione del tratto respiratorio (RTI), che si suggerisce di essere trasmessa dai pipistrelli all’uomo senza scoprire se esiste un ospite intermedio di mammifero. 

I sintomi gravi noti di COVID-19 includono polmonite, repertorio acuto, sindrome da distress grave, ipercoagulazione e forse morte [[19], [20], [21], [22]].

D’altra parte, i pazienti infetti possono anche essere asintomatici senza tosse o addirittura febbre. Questo tipo di infezione virale atipica può essere descritto come un grande genoma (25-30 kb), RNA a filamento singolo contenente tutte le informazioni necessarie per i componenti virali.

L’RNA è codificato con proteine ​​strutturali che formano un capside chiamato nucleocapside che è racchiuso in un involucro di membrana lipidica codificato con proteine ​​incorporate. Dall’involucro, sonde proiettate a forma di corona di glicoproteine ​​a spillo responsabili del mantenimento dell’integrità strutturale virale [[19], [20], [21], [22]].

Perché COVID-19 possa infettare l’ospite, i picchi del virus devono legarsi a un recettore sulla superficie cellulare specifica dell’ospite. La mutazione nella proteina spike insieme ai recettori di legame termina con una cellula ospite appena infettata. Il nuovo COVID-19 sembra utilizzare gli stessi recettori di una sindrome respiratoria acuta grave (SARS) per entrare nelle cellule umane attraverso l’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE2) iniziando con le cellule infettanti situate nella mucosa respiratoria, quindi le cellule epiteliali degli alveoli nei polmoni seguita dalla fusione del virus con la membrana ospite che termina con la penetrazione della cellula ospite [[23], [24], [25]].

Il virus utilizza quindi il macchinario ospite per replicarsi producendo RNA virale e proteine, seguito dall’assemblaggio in nuove particelle virali chiamate virione con conseguente morte cellulare. La diffusione virale incontrollata di solito distrugge organi e tessuti infetti innescando cascate infiammatorie aggressive identificate come risposta del meccanismo di difesa del corpo [[23], [24], [25]].

COVID-19 e bulbo olfattivo

L’anosmia, che è una completa perdita della sensazione olfattiva, può essere principalmente collegata ad anomalie nella percezione del sapore in cui entrambe possono essere correlate a danni ai nervi olfattivi. Gli scienziati stanno prendendo di mira il tratto respiratorio come sito primario di infezione iniziale, ma recentemente anche altri organi, compreso il cervello, sono stati infettati provocando gravi manifestazioni neurologiche tra cui anosmia, lesioni cerebrali, deficit nervosi, meningite e paralisi. Affinché i virus abbiano accesso al SNC, sfruttare percorsi neurali specifici, incluso il bulbo olfattivo, che espongono il SNC a un rischio maggiore di danni neurologici [[26], [27], [28]].

Il nervo olfattivo è il primo nervo cranico responsabile della trasmissione al cervello di informazioni sull’olfatto o l’olfatto. Il nervo inizia nell’epitelio olfattivo specifico che è una raccolta specializzata di cellule che si trova nella cavità nasale dell’uomo.

L’epitelio olfattivo contiene milioni di cellule recettori olfattivi. Gli assoni delle cellule dei recettori olfattivi formano un gruppo di fasci chiamati Fila che viaggia attraverso una struttura chiamata piastra cribriforme.

La lamina cribriforme fa parte di un osso chiamato osso etmoide che separa la cavità nasale dal cervello formando il nervo olfattivo [28,29].

L’agente patogeno COVID-19 può attraversare la lamina cribriforme seguita dai neuroni del bulbo olfattivo con conseguente disfunzione olfattiva maggiore.

I neuroni sensoriali olfattivi sono principalmente esposti in larga misura all’ambiente esterno attraverso la cavità nasale, pertanto si suggerisce che COVID-19 penetri nel cervello per via olfattiva (Fig.1) con conseguente rapida penetrazione nel cervello con estese danno tissutale così come grave cascata infiammatoria raggiunta accompagnata da varie complicazioni neurologiche [[26], [27], [28], [29]].

COVID-19 e manifestazioni neurologiche

Una recente associazione tra COVID-19 e manifestazioni neurologiche è stata ben documentata. Questa associazione non casuale ha sollevato molte preoccupazioni da esplorare se l’infezione da COVID-19 provochi o addirittura esageri gli svantaggi neurologici o è solo una sorta di correlazione positiva in cui una condizione intensifica l’altra [30,31].

A causa dei suoi potenziali neuroinvasivi in ​​alcuni animali e recentemente nell’uomo, è stata recentemente trovata una correlazione positiva suggerita tra il ruolo dell’infezione ubiquitaria dei coronavirus umani nell’innesco di patologie umane neurodegenerative [[30], [31], [32]].

Nonostante l’elevata capacità di unicità neuroprotettiva della regione del bulbo olfattivo, COVID-19 ha un’elevata capacità invasiva di penetrare nel liquido cerebrospinale (CSF), il che spiega il motivo per cui i risultati del tampone rinofaringeo possono essere erroneamente falsi negativi con una probabilità che non vengano rilevati veri positivi a essere trovato nel CSF come dimostrato nella (Tabella 1).

È ora accettato che COVID-19 non sia sempre limitato al tratto respiratorio superiore e che possano invadere il sistema nervoso centrale con conseguenti complicazioni neuronali tra cui invecchiamento, declino cognitivo, deficit nervosi, paralisi, convulsioni e meningite con rischio di morbo di Parkinson e La malattia di Alzheimer come complicanze a lungo termine [[32], [33], [34], [35]].

Tabella 1

Manifestazioni neurologiche trovate negli studi di ricerca COVID-19

Tipo di studio	Origine dello studio	Altre manifestazioni	Inconvenienti neurologici	Riferimenti
Lettera all’editore	Svizzera	-Può essere osservata perdita di gusto e / o odore a seguito di infezione da SARS-CoV-2. – Le osservazioni hanno suggerito che l’anosmia transitoria può essere recuperata dopo diverse settimane insieme alla probabilità che il danno rimanga irreversibile.	– Il bulbo olfattivo dell’epitelio può fungere da percorso diretto per COVID-19 per penetrare nel cervello attraverso il naso.	[36]
Revisione	Liverpool, Regno Unito	– Febbre e sindrome da distress respiratorio sono state osservate durante i primi 14 giorni di infezione.	– Manifestazioni neurologiche osservate a seguito di infezione virale COVID-19 rilevata nel liquor seguita da rigidità del collo, cefalea, convulsioni, malattie neuromuscolari, neuropatia motoria, miopatia, emorragie intracerebrali e sindrome neurocognitiva da demenza.	[37]
Caso clinico	Giappone	– Febbre, affaticamento, mal di testa, febbre e mal di gola.	– Covid-19 è risultato negativo nel tampone nasofaringeo e positivo nel liquor. – Sono state osservate clinicamente convulsioni e perdita di coscienza.	[38]
Caso clinico	Cina	-Febbre e tosse secca sono state osservate nei primi giorni dopo i sintomi neurologici insieme a affaticamento e areflessia.	– COVID-19 positivo nel tampone orofaringeo. -Diverse complicazioni neurologiche sono state osservate clinicamente inclusa la polineuropatia demielinizzante infiammatoria.	[39]
Caso clinico	USA	– Sindrome da distress respiratorio con PCR mentale alterata ed elevata.	– Convulsioni accompagnate da rilascio esagerato di citochine.	[40]
Prospettiva	Cina	– Nessun sintomo clinico osservato, inclusa febbre e tosse febbrile senza respiro corto, tranne che durante le attività fisiche.	– Sono state osservate diverse manifestazioni neurologiche tra cui mal di testa, capogiri, lieve deterioramento cognitivo, visione offuscata e danno muscolo-scheletrico.	[41]
Lettera all’editore	USA	– Febbre, tosse e mancanza di respiro.	– Vertigini, mal di testa, stato mentale alterato, dolore ai nervi e malattia cerebrovascolare acuta sono stati osservati clinicamente insieme a demenza in alcuni casi.	[42]

Malattie neurodegenerative e COVID-19

Due dei segni di infezione del bulbo olfattivo da COVID-19 più ripetuti sono l’anosmia e il disorientamento. Entrambi i segni possono essere considerati come linee guida primarie per malattie neurodegenerative nel caso in cui le cellule neuronali vengano invase da COVID-19 e rimangono all’interno per lungo tempo con conseguenti gravi effetti neurodegenerativi tossici.

Alcuni di questi effetti possono essere notati anche in pazienti diversi mesi dopo la guarigione dell’infezione [[43], [44], [45], [46]].

Il rilascio esagerato di citochine accompagnato da infezione virale COVID-19 attraverso il bulbo olfattivo può essere principalmente implicato nella morte dei neuroni e delle sinapsi a seguito di modifiche nelle risposte immunitarie innate con la probabilità di un’occlusione cerebrale improvvisa come svantaggio delle vie attivate dall’ipercoagulazione del sangue.

L’esposizione prolungata e prolungata a infiammazioni gravi e alti livelli di citochine nei pazienti COVID-19 può contribuire a diversi sintomi neuropsichiatrici e neurocognitivi a lungo termine. La tempesta di livelli elevati di citochine include il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), l’interferone-gamma (IFN-γ), l’interleuchina-1 beta (IL-1B) e l’interleuchina-6 (IL-6) che possono danneggiare il barriera emato-encefalica (BBB) ​​attivando il fenotipo M1 della microglia.

Ciò può portare al rapido accumulo di aggregati tossici insolubili in diverse regioni del cervello in cui questi cambiamenti neuropatologici possono essere correlati alle modificazioni cerebrali dell’olfatto in seguito alla penetrazione del bulbo olfattivo COVID-19 [[46], [47], [48], [49]] .

È stato precedentemente riscontrato in casi che soffrivano di danni nei neuroni del bulbo olfattivo tramite infezione virale che i grovigli neurofibrillari (NFT) sono stati identificati principalmente all’interno del bulbo olfattivo, del tratto olfattivo, del nucleo olfattivo, dell’amigdala e delle regioni della corteccia entorinale.

Il numero di NFT all’interno di tali regioni è stato correlato alla gravità della demenza. Recentemente studi neuropatologici suggeriscono che il danno al tessuto cerebrale correlato all’AD può iniziare con l’infezione virale all’interno della corteccia olfattiva seguita dalla diffusione a diverse aree cerebrali a seguito dell’elevato rilascio di citochine infiammatorie e del tipo di cervello M1 della microglia che termina con il tipo infiammatorio della malattia di Alzheimer a lungo termine [44,50,51].

Di conseguenza, questo evidenzia che l’esposizione a lungo termine a vaste capacità neuroinvasive di COVID-19 può comportare un rischio esagerato di AD poiché la sua gravità è positivamente correlata al grado di infezione (Fig. 2).

Pazienti con AD infettati con svantaggi di COVID-19

Oltre alle sue complicazioni imprevedibili, si suggerisce che i pazienti COVID-19 che soffrono di pattern di caratteristiche neuropatologiche di AD siano più suscettibili agli inconvenienti neuroinfiammatori tra cui danni neuronali e sinapsi [[52], [53], [54]].

Con la presente, il virus COVID-19 con pattern molecolari associati a patogeni (PAMP) provoca il rilascio esagerato di citochine innate attraverso la disfunzione del bulbo olfattivo tra cui interleuchina 6, IFNγ, NF-κB e TNF-α che può portare a gravi manifestazioni neurologiche come danno irreversibile al tessuto cerebrale.

Nei pazienti con AD, lo squilibrio tra citochine pro e antinfiammatorie con una maggiore espressione di citochine proinfiammatorie M1 e chemochine potrebbe contribuire alla progressione dello stadio AD.

 Studi precedenti hanno dimostrato che un’espressione esagerata dei livelli di IL-6, IFNγ e TNF-α è stata osservata nei pazienti con AD con conseguente disregolazione della proteina precursore dell’amiloide (APP) insieme a disfunzione sinaptica e neuronale AD [12,51,55].

Di conseguenza, la presente revisione suggerisce che l’infezione da COVID ‐−19 attraverso le vie del bulbo nasale o olfattivo può agire come un fattore predisponente all’AD a causa del rilascio innescato di citochine infiammatorie e del danno ossidativo del tessuto cerebrale accompagnato da sensazione di gusto e olfatto persi nei primi giorni poiché un segno precoce di infezione virale se non è già persa nei pazienti anziani con AD a lungo termine [27,28, [55], [56], [57], [58], [59]].

La presente revisione rivela anche che l’infezione virale da COVID-19 può aumentare la formazione di placche senili esagerate, mantenuta principalmente da patologia dei segni distintivi del cervello di AD accelerata da IL-6.

Per questo motivo, si suggerisce che la deposizione di placche amiloidi nel SNC sia più significativamente più alta nei pazienti positivi per COVID-19 rispetto ai pazienti con AD con infezione non virale come svantaggio della grave produzione di citochine proinfiammatorie che porta a disturbi sia nell’iniziativa che nell’adattamento risposte immunitarie mediate in particolare dal rilascio esagerato di NF-κB, TNF-α e IL-6 [[53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]] .

Riferimenti

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Original Research: Closed access.
“Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19” by Dr. Radbruch et al. Nature Neuroscience