Efficacia del Favipiravir: un farmaco riproposto per il trattamento del COVID-19

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La pandemia della malattia da coronavirus del 2019 (COVID-19 ) che ha avuto origine nel dicembre 2019 nella provincia cinese di Hubei ha colpito tutti i continenti tranne l’Antartide. COVID-19 è una malattia infettiva associata alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2), un nuovo coronavirus (Perlman, 2020, Zhang et al., 2020).

Sebbene il mondo sia sopravvissuto a numerose pandemie nei tempi antichi, questa è una sfida sanitaria globale senza precedenti che ha ridefinito le nostre vite e continua ad avere un impatto socioeconomico devastante in tutto il mondo.

SARS-CoV-2 è un virus composto da acido ribonucleico a filamento singolo (RNA) a senso positivo, che ha un periodo di incubazione fino a 14 giorni e un tasso di infettività (R0) da 1,5 a più di 6 in alcune regioni. La diffusione virale può essere osservata 1-2 giorni prima dei sintomi e può continuare per 1-2 settimane nei casi lievi-moderati e nei casi gravi può andare oltre le 2 settimane.

Nella fase iniziale dell’infezione, i titoli virali possono essere al massimo. In circa il 30-60% dei pazienti che emettono il virus, potrebbero non esserci sintomi. Esiste un rischio più elevato di infezione e sintomi gravi nella popolazione anziana e tra coloro che hanno condizioni di comorbilità.

I sintomi di solito compaiono tra 2 e 14 giorni dopo l’esposizione. Circa l’80% -90% delle infezioni sono lievi o moderate e molte possono essere asintomatiche (Auwaerter, 2020). La dispnea può verificarsi in circa il 40% dei sintomi sintomatici per settimane dopo l’insorgenza dei sintomi, il che porta a una malattia progressiva (grave nel 14% e critica nel 5%), inclusa la fase iperinfiammatoria che causa il fallimento del sistema multiorgano (Berlin et al., 2020) .

Colpisci subito duro al principio con gli antivirali
Studi clinici hanno dimostrato che gli antivirali precedentemente testati per altri coronavirus come SARS-CoV e MERS-CoV nonché altre infezioni da virus RNA, riducono il decorso della malattia prendendo di mira gli enzimi chiave di SARS-CoV -2 interferendo così con il ciclo virale all’interno della cellula ospite, riducendo la carica virale e la diffusione virale (Sabre-Ayad et al., 2020).

I farmaci antivirali somministrati subito dopo l’insorgenza dei sintomi possono abbreviare il decorso della malattia clinica e possono ridurre l’infezione ad altri riducendo la diffusione virale (Sabre-Ayad et al., 2020, Mitjà e Clotet, 2020). Goyal et al. (2020) ha eseguito una modellazione matematica per prevedere l’impatto di un promettente trattamento antivirale.

È stato riportato che se un paziente riceve una terapia antivirale nella fase iniziale dell’infezione, ci sono alte probabilità che la durata della diffusione e l’intensità della risposta immunitaria effettrice possano diminuire; tuttavia, potrebbe esserci un impatto limitato sull’area virale sotto la curva (AUC), probabilmente a causa di livelli più elevati di replicazione precoce di SARS-CoV-2 .

Pertanto, è stato previsto che l’unica opzione per limitare l’AUC virale fosse il dosaggio di antivirali al più presto, possibilmente nella fase presintomatica prima del picco di carica virale (Goyal et al., 2020). Questo supporta il principio “hit hard hit early”.

Perché il trattamento antivirale precoce è fondamentale?

COVID-19 ha posto un enorme fardello sul sistema sanitario a causa delle sue dinamiche di trasmissione e della natura polifasica della malattia. Attualmente mancano prove dello sviluppo dell’immunità di gregge, la disponibilità di un vaccino efficace richiederebbe probabilmente del tempo.

Pertanto, strategie terapeutiche basate su potenti farmaci antivirali contro SARS-CoV-2 sono essenziali per ridurre l’impatto delle successive ondate locali di COVID 19. Torneri et al. (2020) hanno dimostrato l’impatto dell’intervento antivirale sui focolai locali in uno studio di simulazione.

L’implementazione di farmaci antivirali insieme alla quarantena ha mostrato una sostanziale riduzione della dimensione finale e del picco di incidenza del focolaio. Il modello ha supportato la somministrazione di farmaci antivirali agli individui diagnosticati e rintracciati, per sopprimere i focolai più difficili. Questo ruolo di antivirali efficaci per alterare la diffusione di COVID-19 influenzando la carica virale e l’infettività degli infetti in quarantena deve essere testato in robusti studi clinici su una popolazione più ampia. Tuttavia, attualmente i farmaci antivirali, compreso il favipiravir, sono principalmente valutati negli studi clinici come strategia di trattamento.

Su questa base, favipiravir è utilizzato nella pratica clinica nel trattamento del COVID-19 in alcuni paesi, nei quali è approvato . Tuttavia, i benefici dell’intervento antivirale sull’epidemia locale nella trasmissione della comunità devono ancora essere decifrati. Infine, l’utilità pratica di tale strategia di intervento dipenderà dalla sua dose, durata e costo insieme alle sfide di implementazione.

Wu et al. (2020) ha eseguito la classificazione dei parametri al basale, che influenza la progressione di COVID-19 mediante analisi discriminante ai minimi quadrati parziali ortogonali . Solo la comorbilità e il tempo che intercorre tra la malattia e il trattamento antivirale sono statisticamente associati in modo significativo alla gravità della malattia nell’analisi multivariata. Ha anche dimostrato che il tempo per l’inizio della terapia antivirale è significativamente più breve nella malattia lieve rispetto alla malattia grave.

Uno studio di coorte retrospettivo da New York su 678 pazienti ospedalizzati con COVID-19 ha mostrato che un’elevata carica virale era indipendentemente associata a mortalità (odds ratio [aOR] 6,05 ep <0,001) e intubazione (aOR 2,73 ep <0,001) rispetto ai pazienti con carica virale media e bassa (Magleby et al., 2020).

La carica virale nel tratto respiratorio superiore (URT) raggiunge un picco precoce nei pazienti lievi (4 giorni) rispetto ai pazienti moderati-gravi (8 giorni). Allo stesso modo, la carica virale nel tratto respiratorio inferiore (LRT) raggiunge un picco precoce nei pazienti lievi (6 giorni) rispetto ai pazienti moderati-gravi (11 giorni); tuttavia, la variabilità dei dati può verificarsi a causa dell’incoerenza nel valore della soglia del ciclo (Ct) del gene, dell’uso di diversi kit di estrazione RT-PCR o RNA e della combinazione di campioni con campioni URT e LRT (Figura 1) (Weiss et al., 2020).

Figura 1
Figura 1 Carica virale media e gravità della malattia (Weiss et al., 2020).

Favipiravir – un farmaco riutilizzato per COVID-19

Ogni paese sta tentando di gestire questa pandemia attraverso il tracciamento dei contatti, i test accelerati, il trattamento e il distanziamento fisico. Per sviluppare una terapia orale o vaccini, molti ricercatori stanno compiendo sforzi per svelare l’effetto di noti farmaci antivirali contro COVID-19. Pertanto, riutilizzare i potenziali farmaci antivirali è un modo pragmatico per accelerare il processo di approvazione dei farmaci.

La RdRp (RNA polimerasi RNA-dipendente) si trova nel cuore del meccanismo di replicazione del coronavirus, la proteina nsp12, che ha un ruolo importante nel ciclo di vita virale, la mancanza di omologhi dell’ospite e un alto livello di sequenza e conservazione strutturale che la rendono un bersaglio per interventi terapeutici (Shannon et al., 2020).

Farmaci come analoghi nucleosidici e farmaci a piccole molecole che vengono metabolizzati a livello intracellulare nelle loro forme attive di ribonucleoside 5′-trifosfato (RTP) e incorporati nell’RNA virale nascente da RdRps virali inclini all’errore che porta alla terminazione della catena o porta all’accumulo di mutazioni deleterie. Favipiravir, un inibitore della RdRp orale ad ampio spettro, un farmaco già approvato per l’influenza pandemica nuova e riemergente in Giappone e ha un profilo di sicurezza consolidato e ben caratterizzato (https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf / 2020).

Rapporti di studi in vitro hanno dimostrato che favipiravir può avere una concentrazione efficace contro l’infezione SARS-CoV-2 entro una dose terapeutica sicura. Inoltre, favipiravir, essendo una formulazione orale e considerando un carico di bur80% dei pazienti con COVID-19 da lieve a moderato, è quindi probabile che soddisfi le esigenze cliniche non soddisfatte di una larga maggioranza della popolazione di COVID-19, che per lo più può essere trattata su base ambulatoriale.

Inoltre, il comitato della task force COVID-19 dell’India ha classificato il favipiravir come uno dei farmaci più promettenti in base al punteggio di prontezza considerando la forza delle prove scientifiche, l’importanza del meccanismo d’azione e dell’obiettivo, la forza dei risultati nella fase preclinica, la disponibilità di dati sulla sicurezza umana, biodisponibilità, chiarezza e certezza del metodo di formulazione, avanzamento degli studi clinici in COVID-19 e certezza della produzione.

I primi studi clinici in Cina hanno mostrato risultati promettenti in termini di riduzione della carica virale e miglioramento dei risultati clinici e radiologici (Cai et al., 2020, Chen et al., 2020).
L’attuale revisione fornisce una panoramica dei dati in vitro, del razionale del dosaggio e del profilo farmacologico di favipiravir. Viene riassunta una breve discussione sulle evidenze disponibili dagli studi clinici completati e dalla valutazione medica di favipiravir per COVID-19. Inoltre, viene fatta luce sulle raccomandazioni terapeutiche relative alla sua inclusione nel trattamento del COVID-19 e sullo stato di approvazione in altri paesi.

Favipiravir: profilo, evidenze cliniche e raccomandazioni nelle linee guida per il trattamento

Sfondo di un promettente farmaco riproposto per COVID-19

Favipiravir è stato scoperto attraverso lo screening di una libreria chimica per l’attività antivirale contro il virus dell’influenza da parte della Toyama Chemical Co., Ltd. mediante la modifica chimica di un analogo della pirazina in un derivato della pirazina carbossammide (6-fluoro-3-idrossi-2-pirazina carbossammide ) (Furuta et al., 2017).

Lo sviluppo mondiale di favipiravir è stato condotto da FUJIFILM e MediVector (https://adisinsight.springer.com/drugs/800014667/2020). È un profarmaco (T-705) con peso molecolare inferiore di 157,1 g / mol. È stato approvato per uso medico in Giappone, nel 2014, per il trattamento delle infezioni da virus influenzali pandemiche nuove o riemergenti (Shiraki e Daikoku, 2020, Hayden e Shindo, 2019).

Nel febbraio 2020, favipiravir è stato approvato anche per il trattamento della nuova influenza in Cina ed è ulteriormente studiato nella popolazione cinese per il trattamento sperimentale dell’emergente COVID-19 (Li e De Clercq, 2020).

Favipiravir si è dimostrato efficace contro un’ampia gamma di virus influenzali, inclusi i virus aviari A (H1N1) pdm09, A (H5N1) e A (H7N9).

Inoltre, può arrestare la replicazione di molti altri virus a RNA, inclusi arenavirus, flebovirus, hantavirus, flavivirus, virus dell’encefalite equina occidentale, norovirus e virus ebola (Furuta et al., 2013)
Meccanismo d’azione (Tabella 1; Figura 2)

Favipiravir (profarmaco) è un analogo di base delle purine che viene convertito in favipiravir ribofuranosil-5B-trifosfato attivo (favipiravir-RTP) mediante fosforibosilazione intracellulare. È un inibitore selettivo e potente della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) dei virus a RNA. Favipiravir è incorporato nell’RNA virale nascente per RdRp virale incline all’errore, che porta alla terminazione della catena e alla mutagenesi virale (Baranovich et al., 2013).

Il RdRp esistente in vari tipi di virus a RNA consente uno spettro più ampio di attività antivirali di favipiravir (Shannon et al., 2020, Jin et al., 2013). Dopo l’incorporazione virale dell’RNA, favipiravir-RTP funziona come un mutageno, che è in grado di sfuggire ai macchinari di riparazione del coronavirus.

Il favipiravir-RTP aumenta la pressione sul contenuto di nucleotidi CoV, che ha già una bassa citosina (∼17,6%) nel genoma SARS-CoV-2. In totale, insieme all’aumentata frequenza di mutazione, favipiravir-RTP ha un effetto positivo su SARS-CoV-2 mediante un effetto citopatico, che è indotto dal virus, riduzione del numero di RNA virale e particelle infettive (Shannon et al., 2020). Favipiravir ha una forte affinità di legame con RdRp con un punteggio di attracco di -6,925. Quindi, favipiravir prende di mira il tallone d’Achille (complesso RdRp) di SARS-CoV-2.

Tabella 1 Caratteristiche e proprietà di favipiravir ( Furuta et al., 2013 ;  https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Favipiravir/2020 ;  Caroline et al., 2014 ).

Nome chimico6-fluoro-3-osso-3,4-diidropirazina-2-carbossammide
Nomi alternativiT-705, Fapilavir e favilavir
ClasseAgente antivirale
Spettro di attivitàVirus a RNA, inclusi virus del Nilo occidentale, virus della febbre gialla, virus dell’afta epizootica, enterovirus e febbre della valle del rift
Meccanismo di azioneFavipiravir-RTP si lega e inibisce la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), che alla fine impedisce la trascrizione e la replicazione virale
Via di somministrazioneOrale
PosologiaProfilassi (dallo studio clinico in corso [NCT04448119]): 1600 mg per via orale due volte al giorno il giorno 1 seguiti da 800 mg per via orale due volte al giorno nei giorni 2–25.
Trattamento: 1800 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 800 mg due volte al giorno al massimo fino a 14 giorni nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderata.
FarmacocineticaL’emivita di eliminazione è di 2-5,5 ore, la biodisponibilità è del 97,6%, la Cmax media è di 51,5 μg / ml, il volume di distribuzione originario è di 15-20 L ei metaboliti vengono eliminati per via renale.
FarmacodinamicaIl 54% si lega alle proteine ​​plasmatiche, funziona come profarmaco e subisce ribosilazione e fosforilazione intracellulare
Effetti avversi più frequentiDiarrea da lieve a moderata, aumento dell’acido urico nel sangue e delle transaminasi e diminuzione della conta dei neutrofili
Il sovradosaggio causa, ma non si limita a, riduzione del peso corporeo, vomito e diminuzione dell’attività locomotoria
Codice ATCJ05AX27
figura 2
Figura 2 Favipiravir MOA in SARS-CoV-2.

Tabella 2 Riepilogo delle prove cliniche in pazienti con infezione da COVID-19.

Dati in vitro contro SARS CoV-2

Un recente studio in vitro di Wang et al., 2020a, Wang et al., 2020b ha riportato l’efficacia di favipiravir nel ridurre l’infezione SARS-CoV-2. Favipiravir ha una concentrazione efficace metà massima (EC50) di 61,88 μM, una concentrazione metà citotossica (CC50)> 400 μM e un indice di selettività (SI)> 6,46.

L’EC50 è simile alla sua EC50 contro Ebola (67 μM), il che giustifica la necessità di una dose elevata per raggiungere una concentrazione minima farmacologicamente rilevante di 40-80 μg / mL in COVID-19 (Du e Chen, 2020a). L’ampio divario tra CC50 ed EC50 offre un comodo margine di sicurezza per una dose elevata di favipiravir.

Farmacocinetica di favipiravir (Du e Chen, 2020b)

Favipiravir subisce l’attivazione metabolica attraverso ribosilazione e fosforilazione per formare il metabolita attivato favipiravir-RTP nei tessuti. Favipiravir alla dose di 1600 mg il giorno 1, poi 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 6 seguito da 400 mg una volta al giorno il giorno 7 ha un’AUC stimata di 1452,73 μg h / ml il giorno 1 e 1324,09 μg h / mL il giorno 7.

Viene metabolizzato principalmente dall’enzima epatico aldeide ossidasi e parzialmente dalla xantina ossidasi in un metabolita ossidativo inattivo che viene escreto sotto forma idrossilata dai reni (Madelain et al., 2016). Mostra una farmacocinetica non lineare.
È in grado di aumentare la propria concentrazione mediante l’autoinibizione dell’aldeide ossidasi dipendente dalla dose e dal tempo. L’auto-inibizione del metabolismo e la formazione del metabolita inattivo di favipiravir nel fegato dopo un uso continuo può determinare un aumento del rapporto favipiravir / metabolita inattivo circolante e quindi facilitare l’assorbimento e l’attivazione di favipiravir-RTP nei tessuti.

Una diminuzione delle concentrazioni minime di favipiravir non significa una diminuzione dell’esposizione del metabolita attivo favipiravir-RTP nei tessuti (Du e Chen, 2020a). Si prevede che superi le concentrazioni plasmatiche nell’EC90 di oltre due volte, il che supporta ulteriormente la sua sufficiente esposizione sistemica antivirale (Arshad et al., 2020).

Quando favipiravir è stato somministrato per via orale (giorno 1: 1200 mg due volte al giorno; giorni 2-4: 800 mg due volte al giorno) in volontari con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento di 1,4-1,8 volte della Cmax e dell’AUC. Tuttavia, in caso di grave insufficienza epatica, favipiravir (giorno 1: 800 mg due volte al giorno; giorni 2-3: 400 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento rispettivamente di 2,1 volte e 6,3 volte della Cmax e dell’AUC (Fabiflu Prescribing Information).

L’uso di favipiravir in pazienti con insufficienza renale moderata (GFR <60 mL / min e ≥30 mL / min) determina un aumento di 1,5 volte del Ctrough rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale; tuttavia, non ci sono prove del suo utilizzo tra i pazienti con GFR <30 mL / min (Fabiflu Prescribing Information).

Profilo di sicurezza

Favipiravir ha un profilo di sicurezza consolidato e ben caratterizzato da oltre 4000 pazienti (Pilkington et al., 2020). Gli eventi avversi comuni (EA) includono eventi avversi gastrointestinali, aumento dell’acido urico, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento dell’aspartato aminotransferasi (SGOT), aumento dell’alanina transaminasi (SGPT), reazioni da sintomi psichiatrici e aumento dei trigliceridi nel sangue.

La percentuale di eventi avversi gravi è stata dello 0,4% e l’interruzione del trattamento dell’1,1% a causa di eventi avversi (Fabiflu Prescribing Information). Proporzioni simili di eventi avversi sono state riportate tra dosi basse e alte di favipiravir. Dimostra un profilo di sicurezza favorevole rispetto agli eventi avversi totali e gravi.

Controindicazioni, precauzioni e avvertenze

È controindicato nelle donne in gravidanza e in allattamento. A causa dell’osservazione del suo potenziale teratogeno negli studi sugli animali, è controindicato nelle donne in gravidanza e sospette di gravidanza. Si trova distribuito negli spermatozoi; pertanto, si consiglia di utilizzare metodi contraccettivi efficaci sia da donne che da uomini in età riproduttiva durante il corso e 7 giorni dopo la terapia (Nagata et al., 2015, Delang et al., 2018). 

Inoltre, è controindicato nei pazienti con ipersensibilità, grave insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Favipiravir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con gotta o con anamnesi di gotta, con iperuricemia (Fabiflu Prescribing Information).

Interazioni farmaco-farmaco

Si consigliano precauzioni durante la somministrazione di pirazinamide, repaglinide, teofillina, famciclovir e sulindac (Obach et al., 2004). Sono disponibili i dati parziali riguardanti la sua interazione con altri farmaci. Studi precedenti riportano un aumento dell’AUC di paracetamolo e acetaminofene glucuronide con la somministrazione contemporanea di favipiravir (Obach et al., 2004).

Si verifica un potenziale rischio di interazione farmacologica tra i farmaci che inibiscono l’aldeide ossidasi e il favipiravir deve essere monitorato con cautela. Deve essere somministrato e monitorato con attenzione negli anziani; tuttavia, gli studi clinici devono ancora essere condotti sui bambini.

Indicazioni e regime posologico

Il regime di dosaggio è una parte importante di una terapia antivirale di successo. Il regime di dosaggio approvato di favipiravir per l’influenza in Giappone è una dose di carico di 3200 mg il giorno 1, seguita da una dose di mantenimento di 600 mg due volte al giorno nei giorni 2-5 (Furuta et al., 2017, Wang et al., 2020a, Wang et al., 2020b).

Lo studio JIKI condotto durante l’epidemia di malattia da virus Ebola (EVD) ha dimostrato un miglioramento del tasso di sopravvivenza nei pazienti con carica virale da moderata ad alta (Ct ≥20) con la dose più alta di favipiravir (giorno 0: 6000 mg e dal giorno 1 al giorno 9 : 2400 mg / giorno) (Sissoko et al., 2016). Allo stesso modo, lo studio di Bai et al. (2016) ha mostrato una significativa riduzione della carica virale con favipiravir in pazienti con carica virale moderata al basale.

Questi risultati supportano il ruolo di favipiravir nella riduzione della carica virale nella viremia da media ad alta, sebbene non nella viremia molto alta di EVD. Nella prospettiva del trattamento con COVID-19, è necessario considerare che una dose più alta di favipiravir ha un impatto sulla carica virale, poiché l’EC50 di favipiravir è superiore a quella dell’influenza.

L’attuale regime raccomandato di favipiravir è 1800 mg di dose di carico BID il giorno 1 seguito da 800 mg BID dal giorno 2 al giorno massimo 14 (Fabiflu Prescribing Information).

Studi clinici globali sull’uso di favipiravir in COVID-19 (Tabella 2)

È stato condotto uno studio di controllo in aperto su pazienti cinesi (N = 80) con COVID-19 da lieve a moderato per esaminare gli effetti di favipiravir rispetto a LPV / RTV per il trattamento di COVID-19 (Cai et al., 2020). Risultati favorevoli sono stati ottenuti con favipiravir che ha rivelato un tempo di clearance virale più breve (mediana [intervallo interquartile, IQR], 4 [2,5-9] giorni contro 11 [8-13] giorni).

Ha anche mostrato un tasso di miglioramento significativo nell’imaging del torace (TC) (91,43% contro 62,22%; p = 0,004) e sono stati osservati tassi di miglioramento più elevati della TC del torace nel gruppo con clearance virale entro 7 giorni dal trattamento. La regressione logistica multivariata ha mostrato che la terapia antivirale ha influenzato in modo indipendente i cambiamenti della TC.

La regressione multivariata di Cox ha mostrato che favipiravir era significativamente (p = 0,026) associato a una clearance virale più rapida, inoltre la tempistica della terapia antivirale ha raggiunto quasi la significatività (p = 0,055). Favipiravir è risultato migliore (p <0,001) tollerato rispetto a LPV / RTV. La principale limitazione di questo studio era che non era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (Cai et al., 2020, Dong et al., 2020).

Autore [riferimento]Tipo di studioStudi comparativi
VariabiliFavipiravirvs.Lopinavir / ritonavir aValore p
Studi a braccio singolo
StudiaVariabiliRisultato al giorno 7VariabiliRisultato al giorno 14
Cai et al. (2020)Studio clinico interventistico, in aperto, non randomizzatoTasso di clearance virale4 giorni11 giorni<0,001
Tomografia computerizzata del torace91.4%62.2 %0.004
Eventi avversi11.4%55.6%<0,001
VariabiliFavipiravirvs.UmifenovirValore p
Chen et al. (2020)Studio clinico interventistico, in aperto, randomizzato e multicentricoTasso di recupero clinico al giorno 771.4%55.8%0.0199
Latenza per febbre e sollievo dalla tosseSignificativamente più cortoPiù alto<0.0001
Dispnea dopo il trattamento3.5%11.7%0.0174
Doi et al. (2020b)Registro osservazionaleTasso di recupero clinico – lieve73.8%Tasso di recupero clinico – lieve87.8%
Tasso di recupero clinico – mod66.6%Tasso di recupero clinico – mod84.5%
<60 anni: tasso di recupero clinico79.0%<60 anni: tasso di recupero clinico92.4%
Rattanaumpawan et al. (2020)Studio osservazionale multicentricoMiglioramento clinico (senza O2 supp.)92.5%
Miglioramento clinico (complessivo)66.7%
Fattori prognostici scadenti mediante analisi multivariataDose di carico inferiore di favipiravir (≤45 mg / kg / giorno) (p = 0,006)

a Nota: uno studio randomizzato di dimensioni moderate non è riuscito a trovare un beneficio virologico o clinico di lopinavir / ritonavir rispetto al SOC; quindi, il confronto tra favipiravir e lopinavir / ritonavir, stava essenzialmente confrontando favipiravir con placebo (Cao et al., 2020).

Un altro studio multicentrico prospettico, randomizzato, controllato e in aperto che ha coinvolto 240 pazienti adulti con COVID-19 dalla Cina è stato condotto per valutare favipiravir vs. umifenovir per COVID-19 (Chen et al., 2020). Circa il 90% dei pazienti presentava una malattia moderata e il tasso di recupero clinico al giorno 7 era significativamente più alto (p = 0,019) con il gruppo favipiravir (71,4%) rispetto a umifenovir (55,8%). Favipiravir ha ridotto significativamente la latenza al sollievo per piressia e tosse rispetto a umifenovir.

Nessuna differenza tra i gruppi è stata osservata per quanto riguarda la frequenza dell’ossigenoterapia ausiliaria o della ventilazione meccanica non invasiva, la percentuale di insufficienza respiratoria complessiva, il ricovero in terapia intensiva o la mortalità per tutte le cause; tuttavia, la dispnea era significativamente (p = 0,017) minore nel gruppo favipiravir rispetto al gruppo umifenovir (Chen et al., 2020).

Il rapporto preliminare del registro osservazionale di favipiravir dal Giappone in 2158 casi di COVID-19 riportava i tassi di miglioramento clinico a 7 giorni dall’inizio della terapia con favipiravir pari al 73,8%, 66,6% e 40,1% per la malattia lieve, moderata e grave, rispettivamente, mentre a 14 giorni era rispettivamente dell’87,8%, 84,5% e 60,3% (http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_en_200529.pdf/2020). Tuttavia, il tasso di miglioramento clinico tra i pazienti di età inferiore a 60 anni è stato del 79% e del 92,4% rispettivamente al giorno 7 e al giorno 14.

Circa il 52,3% dei pazienti di età superiore a 60 anni e circa la metà dei pazienti presentava almeno una delle comorbilità (diabete, malattie cardiovascolari, malattie polmonari croniche e / o immunospuressione. Più del 90% dei pazienti ha ricevuto 1800 mg di favipiravir due volte al giorno. il primo giorno seguito da 800 mg due volte al giorno.

In media, favipiravir è stato iniziato entro tre giorni dal ricovero o dalla RT-PCR e la durata media della terapia con favipiravir è stata di 10,4 giorni.

Un limite importante a questo punto è che questi studi clinici non sono pubblicati in una rivista peer-reviewed e possono mancare di una solida guida clinica (Esposito et al., 2020). L’iperuricemia (15,5%) e le anomalie della funzionalità epatica (7,4%) sono stati gli eventi avversi più comunemente osservati associati all’uso di favipiravir (http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_en_200529.pdf/2020) .

Il governo russo ha approvato il favipiravir per il trattamento del COVID-19, sulla base di incoraggianti letture precoci dello studio clinico in corso in aperto con disegno adattivo randomizzato [COVID-FPR-01] in una popolazione di 390 pazienti. I risultati di 60 pazienti (40 su favipiravir e 20 su SOC) hanno mostrato una risoluzione più rapida della febbre (3 giorni contro 6 giorni), rapida eliminazione virale (4 giorni contro 9 giorni) e negatività RT-PCR fino all’87,5% entro il giorno 10 (https://economictimes.indiatimes.com/industry/healthcare/biotech/pharmaceuticals/russian-drug-to-treat-covid-to-be-delivered-to-hospitals-in-june/articleshow/76131135.cms/2020 ; https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/180-23.04.2020.html).

Un recente studio osservazionale retrospettivo dalla Thailandia, che ha incluso pazienti ospedalizzati con COVID-19 che non richiedono l’integrazione di ossigeno, ha dimostrato un miglioramento clinico (giorno 7: 92,6%) entro il giorno 7 con favipiravir. Inoltre, un’analisi multivariata ha dimostrato una dose di carico di favipiravir inferiore (≤45 mg / kg / die) [p = 0,006] come uno dei fattori prognostici del giorno 7, che ha un impatto negativo sui risultati clinici (Rattanaumpawan et al., 2020).

L’ultimo studio prospettico, randomizzato, in aperto di favipiravir precoce rispetto a quello tardivo in pazienti ospedalizzati con COVID-19, pubblicato in una rivista peer-reviewed svolta in 25 ospedali in tutto il Giappone, ha mostrato una tendenza verso una migliore clearance virale il giorno 6 (66,7% contro 56,1% ) con il gruppo di trattamento precoce (rapporto di rischio aggiustato [aHR], 1,42 e intervallo di confidenza al 95% [IC 95%], 0,76-2,62).

In linea con questa tendenza, è stata segnalata una defervescenza più rapida (2,1 giorni contro 3,2 giorni) nel gruppo di trattamento precoce (aHR, 1,88; IC 95%, 0,81–4,35, ep = 0,048) (Doi et al., 2020a).

Studio clinico indiano di favipiravir – un aggiornamento

Recentemente, uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico (CTRI / 2020/05/025114, Glenmark Pharmaceuticals) è stato avviato in India per determinare l’efficacia di favipiravir in pazienti infetti da COVID-19 da lieve a moderato in linea con prove in corso per questo farmaco (http://www.ctri.nic.In/Clinicaltrials/pdf_generate.php?trialid=43504&EncHid=&modid=&compid=%27%2743504det%27/2020).

Lo studio ha arruolato pazienti con COVID-19 sia lieve (N = 90) che moderato (N = 60) mediante randomizzazione stratificata basata sulla gravità della malattia al basale. L’obiettivo principale di questo studio era valutare l’efficacia clinica e la sicurezza di favipiravir in combinazione con la terapia di supporto standard. L’endpoint primario era il tempo fino alla cessazione della diffusione orale del virus SARS-CoV-2.

Gli endpoint secondari includevano: tempo dalla randomizzazione alla cura clinica sulla base della valutazione del medico, tasso di guarigione clinica al giorno 4/7/10/14, tasso di negatività della SARS-CoV2 RT-PCR al giorno 4/7/10/14, tempo dalla randomizzazione al primo utilizzo di ossigeno supplementare ad alto flusso / ventilazione non invasiva / ventilazione meccanica / ossigenazione extracorporea della membrana e tempo dalla randomizzazione alla dimissione dall’ospedale.

La durata totale della partecipazione allo studio era stata di un massimo di 28 giorni dal giorno della randomizzazione. I risultati di questo studio saranno fondamentali per l’ulteriore convalida delle prove globali sull’efficacia e la sicurezza della terapia contro COVID-19.

Linee guida / raccomandazioni globali per il trattamento

L’attuale guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) per l’assistenza clinica dei pazienti con COVID-19 (a partire da marzo 2020) sottolinea l’assenza di un trattamento specifico per COVID-19 e sottolinea che la gestione dovrebbe includere la pronta implementazione delle raccomandazioni deterrenza delle infezioni e misure di controllo e gestione delle complicanze (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html/2020).

Al momento della stesura del manoscritto, Giappone, Russia, Arabia Saudita, Tailandia, Kenya e quattro stati, incluso il Maharashtra dall’India, hanno raccomandato l’uso della terapia orale con favipiravir in COVID-19 da lieve a moderato nelle linee guida per il trattamento. La Japanese Association for Infectious Diseases ha raccomandato 3600 mg (1800 mg BID) il giorno 1 e 1600 mg (800 mg BID) dal giorno 2 in poi, per un massimo di 14 giorni (http://www.sukl.cz/file/92991_1_1/ 2020). Le linee guida russe per il trattamento dell’infezione da COVID-19 raccomandavano favipiravir in COVID-19 da moderato a grave con o senza agenti immunomodulatori come tocilizumab, baricitinib, tofacitinib (https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/ 000/050/584 / originale / 03062020_% D0% 9CR_COVID-19_v7.pdf / 2020).

Per pazienti di peso compreso tra 75 kg e 90 kg (inclusi): 2000 mg BID il giorno 1 e 800 mg BID nei giorni 2–10. Per i pazienti di peso superiore a 90 kg: 2400 mg BID il giorno 1 e ulteriori 1000 mg BID nei giorni 2–10.

Il protocollo del Ministero della Salute saudita includeva favipiravir in casi da lievi a moderati negli adulti (1600 mg / dose BID il primo giorno; seguito da 600 mg / dose BID per 7-10 giorni) e nei pazienti pediatrici (10-15 kg ; dose di carico: una compressa PO BID per un giorno; dose di mantenimento dal giorno 2; mezza compressa (100 mg) PO BID); 16-21 kg: dose di carico di due compresse PO BID un giorno (massimo 800 mg / giorno) e dose di mantenimento (dal giorno 2) di una compressa PO BID (massimo 400 mg / giorno). È consigliato anche nei casi più gravi (https://www.moh.gov.sa/Ministry/MediaCenter/Publications/Documents/MOH-therapeutico-protocol-for-COVID-19.pdf/2020). Allo stesso modo, il Dipartimento thailandese per il controllo delle malattie ha raccomandato l’uso di favipiravir nei casi di COVID-19 lieve e moderato sia in pazienti adulti che pediatrici


Le linee guida dello stato del Maharashtra hanno raccomandato l’uso di favipiravir per pazienti sintomatici lievi con o senza comorbidità o con segni di bandiera rossa, così come malattia moderata COVID-19 con polmonite ((Revisione 2: 22-06-2020) – Corona-2020 / CR n. 58 / Aa-5/2020, 2020). La dose terapeutica raccomandata di favipiravir è di 1800 mg due volte al giorno il giorno 1, seguita da 800 mg due volte al giorno per 7 giorni se necessario, può essere continuata fino a un massimo di 14 giorni.

Studi globali in corso su favipiravir

Circa 27 studi, inclusi studi clinici randomizzati, sono in corso in paesi come Cina (NCT04310228; NCT04319900; NCT04333589), Giappone (JapicCTI-205238; jRCTs031190226; jRCTs041190120), Italia (NCT04336904), USA (NCT0435) , Canada, Egitto (NCT04345419; NCT04351295; NCT04349241), Thailandia (NCT04303299), Francia (NCT04356495) e Iran (NCT04359615) nei pazienti COVID-19 con favipiravir.

Sono stati pianificati studi clinici per esplorarne l’efficacia rispetto ad altri farmaci come l’idrossiclorochina o con farmaci combinati come idrossiclorochina + azitromicina + zinco o oseltamivir + idrossiclorochina, e anche in combinazione con farmaci, inclusi tocilizumab, clorochina e oseltamivir + clorochina + darunavir + ritonavir.

Favipiravir come profilassi post esposizione ha mostrato risultati promettenti nella malattia da virus Ebola.

Allo stesso modo, il suo ruolo profilattico in COVID-19 è attualmente in fase di studio in uno studio clinico in corso (NCT04448119) in Canada e negli Stati Uniti. L’obiettivo principale di questo studio è valutare l’efficacia della chemioprofilassi di favipiravir per il controllo dei focolai di COVID-19 nelle case di cura a lungo termine, definita come assenza di nuovi casi di COVID-19 nei residenti per 24 giorni consecutivi fino al giorno 40 dopo l’inizio della profilassi. Gli obiettivi secondari includono misure di sicurezza, tassi di infezione, progressione della malattia e tassi di mortalità (http://www.tibdn.ca/control-covid/files/protocol/at_download/file/).

Valutazione medica di Favipiravir per COVID-19

Favipiravir è un farmaco consolidato per il trattamento dell’influenza e viene esplorato maggiormente per il suo ruolo nel trattamento del COVID-19. È il primo farmaco antivirale orale approvato per COVID-19 da lieve a moderato. Gli studi già completati in Cina, Giappone e Russia hanno dimostrato che il favipiravir è una cura promettente per questa malattia (Cai et al., 2020, Doi et al., 2020b; https://www.clinicaltrialsarena.com/news/chemrar -rdif-favipiravir-data / 2020).

Favipiravir-RTP è inefficace contro l’RNA dipendente dall’acido desossiribonucleico (DNA) o le DNA polimerasi, ma ha un’incredibile efficacia contro i molteplici tipi di virus a RNA sui virus a DNA e sulle cellule di mammifero indipendentemente dalla resistenza ai farmaci antivirali prevalenti (Furuta et al., 2017) .

La letteratura supporta la sua ampia efficacia terapeutica e il suo profilo di sicurezza. In particolare, gli studi mostrano l’assenza di resistenza al favipiravir e un’attività antivirale ad ampio spettro, che è una forza trainante per perseguire studi clinici per le infezioni angoscianti da coronavirus (Goldhill et al., 2018). Ha un ampio margine di sicurezza terapeutica per una dose elevata ed è disponibile come formulazione orale.

Poiché l’80% dei pazienti con infezione da COVID-19 ha una gravità da lieve a moderata, la formulazione orale è più conveniente. Una rapida clearance virale, un maggiore miglioramento nelle variazioni della TC del torace e un migliore tasso di recupero clinico rispetto ad altri farmaci antivirali riutilizzati da studi clinici limitati suggeriscono un’attività antivirale benefica di favipiravir.

I risultati degli studi in vitro e in vivo forniscono informazioni sul margine di sicurezza per una dose più elevata e sul profilo di efficacia contro SARS-CoV-2 e rafforzano l’importanza di considerare favipiravir per il trattamento dell’epidemia di COVID-19. Recentemente, nel mese di giugno 2019, è stato approvato in India dall’Indian Drug Regulator con un processo di approvazione accelerato per il trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in condizioni di uso limitato di emergenza.

Conclusione
Considerando lo stato approvato, le prove sulla sicurezza e gli indicatori chiave di efficacia di favipiravir nel COVID-19 da studi / registri in Russia, Giappone, Cina e Thailandia, sembra essere utile nella gestione del COVID-19, particolarmente lieve malattia moderata; tuttavia, sono necessari ampi studi randomizzati controllati per dimostrare se questo effetto si traduce in benefici clinici come la riduzione del decorso della malattia, la dimissione anticipata dall’ospedale e la riduzione del fabbisogno di ossigeno. Ora è commercializzato in molti paesi come Russia, Bangladesh, Pakistan, Giordania, Egitto e Arabia Saudita per il trattamento COVID-19.

La rapida clearance virale, il più alto tasso di recupero clinico e la disponibilità come farmaco orale con comprovato profilo di sicurezza lo rendono il farmaco promettente, riproposto per il trattamento di COVID-19. Gli studi clinici in corso a livello mondiale su favipiravir forniranno ulteriori informazioni sulla sua efficacia clinica, sicurezza e ruolo terapeutico nella gestione complessiva di COVID-19.

link di riferimento: https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)32273-6/fulltext


Favipiravir (FPV) (formula molecolare: C5H4FN3O2; peso molecolare: 157,1 g / mol; sinonimi: 6-fluoro-3-idrossi-2-pirazina carbossammide; T-705; 259793-96-9; e 6-fluoro-3-osso -3,4-diidropirazina-2-carbossammide) è un precursore dei nucleosidi purinici. Agisce come un inibitore competitivo della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp).

FPV, originariamente noto come T-705, è stato scoperto e sintetizzato da Toyama Chemical Co., Ltd. (Tokyo, Giappone). Attraverso lo screening di una libreria chimica di Toyama Chemical Co., Ltd., utilizzando un test di riduzione della placca per l’attività antivirale contro il virus dell’influenza (IV), A / PR / 8/34, un composto di piombo, che è stato designato come T- 1105 in seguito, si è rivelato efficace.

Successivamente, i suoi derivati ​​sono stati sintetizzati per valutare studi struttura-attività in termini di attività antivirali in vitro e in vivo, nonché proprietà farmacocinetiche. Quindi, T-705 e i relativi composti pirazina carbossammide (T-1105 e T-1106) sono stati selezionati per ulteriori indagini come farmaci candidati [1-3]. Nel 2014, il T-705 (FPV) è stato approvato come farmaco in Giappone per nuovi ceppi influenzali epidemici che non rispondevano alle terapie antivirali standard [3].

Meccanismi d’azione

FPV è un profarmaco che subisce l’attivazione metabolica attraverso ribosilazione e fosforilazione per formare il metabolita attivato FPV-ribofuranosil-5t-trifosfato (T-705RTP) nei tessuti [2,4]. Il meccanismo d’azione di FPV è nuovo, rispetto agli antivirali influenzali esistenti, che inibiscono il canale ionico M2 del virione (amantadina e rimantadina) o della neuraminidasi virale (oseltamivir, zanamivir, peramivir e laninamivir).

Questi farmaci principalmente impediscono l’entrata e l’uscita del virus dalle cellule [1,2]. Il meccanismo d’azione primario di FPV si lega e inibisce RdRp, che alla fine impedisce la trascrizione e la replicazione dell’RNA del genoma virale [1,2,4]. Poiché i domini RdRp non sono presenti nelle cellule umane e sono conservati tra i virus a RNA, questo meccanismo specifico distinto che prende di mira le polimerasi virali dell’RNA rende FPV un candidato farmaco attraente.

Nella cellula, favipiravir si comporta come un analogo della purina e viene convertito nel suo metabolita ribofuranosil 5t-trifosfato (T-705RTP), dopodiché può essere incorporato nel filamento di RNA in crescita, come era con l’RNA dipendente dall’RNA del virus dell’influenza polimerasi (RdRp) [1].

Tuttavia, il meccanismo molecolare preciso alla base della sua attività antivirale ad ampio spettro deve ancora essere completamente chiarito. Ci sono diverse ipotesi su come FPV interagisce con RdRp [1,2,4-15]. Alcuni studi suggeriscono che T-705 inibisce la sintesi dell’RNA virale attraverso la terminazione della catena del filamento di RNA virale nascente [6]. Jin et al. ha indicato che FPV è stato incorporato in modo efficiente nel filamento di RNA nascente e la singola incorporazione della sua molecola impedisce parzialmente un’ulteriore estensione del filamento di RNA.

Quindi, l’incorporazione consecutiva di FPV impedisce completamente un’ulteriore estensione del filamento di RNA [5]. Altri rapporti supportano l’induzione di mutagenesi letale. La partecipazione della mutagenesi letale all’attività antivirale di favipiravir e derivati ​​è stata suggerita per alcuni sistemi ospite-virus attraverso l’aumento della complessità dello spettro mutante, quando il virus era in via di estinzione [7-15].

Lo studio di Borrego et al. hanno dimostrato che il meccanismo d’azione di favipiravir contro il virus della febbre della Rift Valley (RVFV) in colture cellulari era dovuto all’accumulo di mutazioni nel genoma virale che portava a una progressiva diminuzione della progenie virale vitale [13].

In questo lavoro, è stato dimostrato che favipiravir a concentrazioni inferiori alla soglia di tossicità stimata per le cellule era in grado di estinguere RVFV dalle colture cellulari infette. L’analisi della sequenza nucleotidica ha documentato la mutagenesi di RVFV associata all’estinzione del virus, con un aumento significativo delle frequenze di transizione da G ad A e da C a U e una diminuzione dell’infettività specifica, segni distintivi della mutagenesi letale. Inoltre, uno studio di Gallego et al. ha descritto la mutagenesi letale sinergica del virus dell’epatite C (HCV) attraverso una combinazione di FPV e ribavirina [15].

Gli studi hanno anche scoperto che la presenza di analoghi delle purine potrebbe ridurre l’attività antivirale di FPV, suggerendo una competizione tra questo e i nucleosidi purinici per il legame RdRp. Questi risultati suggeriscono che FPV agisce come una pseudopurina [1,16]. La ricerca condotta da Delang et al. e Abdelnabi et al. ha presentato un possibile meccanismo di resistenza all’FPV osservato negli esperimenti con il virus chikungunya (CHIKV) [17,18].

Nello studio di Delang et al., Diverse varianti CHIKV resistenti a favipiravir sono state selezionate indipendentemente e tutte hanno acquisito un’unica mutazione K291R nella RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp). Il reverse engineering di questa mutazione K291R in un clone infettivo di CHIKV, ha confermato il legame tra il genotipo mutante e il fenotipo resistente. È stato dimostrato che la mutazione K291R nel motivo F1 della RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) di CHIKV era responsabile della resistenza di basso livello a T-705 [17].

Abdelnabi et al. hanno riportato il ruolo chiave di un residuo di lisina altamente conservato della polimerasi virale nell’attività antivirale ad ampio spettro di favipiravir (T-705), contro virus a RNA a filamento singolo a senso positivo. Le sostituzioni di questa lisina conservata hanno un forte impatto negativo sulla funzionalità del RdRp. Inoltre, questa lisina è coinvolta nella fedeltà del RdRp, dove la fedeltà RdRp influenza la sensibilità del virus per l’efficacia antivirale della FVP [18].

Amministrazione dei farmaci

FPV su licenza di Toyama Chemical Co., Ltd. (Fujifilm Group, Tokyo, Giappone) è disponibile come Avigan® (Fujifilm, Tokyo, Giappone), compresse rivestite con film contenenti 200 mg di FPV [19]. La dose di FPV approvata per l’influenza in Giappone è di 1600 mg, due volte al giorno il giorno 1, seguita da 600 mg due volte al giorno per 4 giorni [19-21]. I regimi di dosaggio di FPV utilizzati in varie infezioni virali nell’uomo dai migliori studi clinici documentati sono presentati nella Tabella 1. Sono state sviluppate preparazioni endovenose per migliorare la somministrazione orale di FPV.

Nel 2016, Fujifilm ha concesso in licenza FPV alla Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. of China (Shanghai, Cina). È diventato un farmaco generico nel 2019, consentendo all’azienda di produrlo in Cina. Nel 2019, il brevetto del composto di questo agente è scaduto ed è diventato un farmaco generico che altri produttori potrebbero produrre.

Assorbimento, distribuzione e via di eliminazione

FPV ha una farmacocinetica complessa, non lineare, tempo, dose e peso dipendente [3,19,32]. Gli studi clinici di fase III hanno dimostrato che FPV è sia metabolizzato da aldeide ossidasi (AO) che inibisce, quindi è necessario un carico orale iniziale per ottenere livelli ematici adeguati [3,33].

Il cibo non ha effetti importanti sull’assorbimento di FPV. Quando FPV viene somministrato a una dose maggiore o in dosi multiple, si verifica un’inibizione irreversibile dell’AO e l’effetto del cibo sulla concentrazione massima del farmaco (Cmax) è ridotto [3]. La biodisponibilità di FPV è quasi completa al 97,6%. I valori farmacocinetici di FPV per la Cmax per lo schema di dosaggio raccomandato sono 51,5 µg / mL; il tempo massimo di concentrazione del farmaco (Tmax) è 1 h; e l’emivita (T1 / 2) è di 4,8-5,6 ore [3,19,34].

Sebbene si stima che l’eliminazione T1 / 2 di FPV sia compresa tra 2 e 5,5 ore (~ 4 ore), mancano dati sull’uomo sulle concentrazioni intracellulari del trifosfato nel tratto respiratorio [33]. Inoltre, i livelli ematici inferiori al previsto osservati nei pazienti con malattia da virus Ebola (EVD) e influenza grave sollevano preoccupazioni circa la sua biodisponibilità o il metabolismo alterato nelle persone gravemente malate [35,36].

Una valutazione clinica di fase III del farmaco ha mostrato che in soggetti adulti sani, dopo somministrazione di una dose singola di FPV, nel plasma e nelle urine, sono stati trovati: FPV, 6-fluoro-3,5-diidrossi-2-pirazina carbossammide (M1) e un coniugato glucuronide di FPV (M2).

Non c’erano differenze nelle specie di metaboliti plasmatici o urinari tra dosi orali multiple e singole [3,33]. FPV è stato ampiamente metabolizzato con metaboliti escreti principalmente nelle urine. L’antivirale subisce l’idrossilazione principalmente per AO e in misura minore dalla xantina ossidasi nel prodotto inattivo M1, che è un metabolita inattivo senza uscita.
FPV o suoi metaboliti sono stati rilevati nel liquido seminale e nel latte materno [3,33].

Tossicità

Sulla base di studi di tossicità a dose singola, si stima che la dose letale per FPV orale ed endovenosa nei topi sia> 2000 mg / kg. Nei ratti, la dose letale per somministrazione orale è> 2000 mg / kg, mentre la dose letale nei cani e nelle scimmie è> 1000 mg / kg. I sintomi di sovradosaggio sembrano includere, ma non sono limitati a, riduzione del peso corporeo, vomito e ridotta attività locomotoria.

In studi di tossicità a dosi ripetute su cani, ratti e scimmie, risultati notevoli dopo la somministrazione di FPV orale includevano effetti avversi sui tessuti ematopoietici (come la riduzione della produzione di globuli rossi), aumenti dei parametri di funzionalità epatica (come aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina , alanina aminotransferasi e bilirubina totale) e aumento della vacuolizzazione negli epatociti [3].

I dati di studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo ottenuti durante il processo di registrazione del farmaco hanno mostrato morti embrionali precoci nei ratti e teratogenicità in più specie, con livelli di esposizione simili o inferiori a quelli nell’uomo [3]. Il trattamento con FPV potrebbe avere un rischio teratogeno più elevato rispetto a quello di altri farmaci della stessa classe nella pratica clinica [3].

FPV è anche associato a cambiamenti istopatologici reversibili nel testicolo e sperma anormale negli animali, ma solo durante una durata prolungata del trattamento. Secondo questi dati, nell’etichettatura Avigan® [19] ci sono avvertimenti che è controindicato nelle donne che potrebbero essere o sono incinte, e nelle donne che allattano, a causa della sua associazione con morti embrionali e teratogenicità negli studi sugli animali, e che gli uomini deve utilizzare i metodi contraccettivi più efficaci (compresi i preservativi) nei rapporti sessuali e non avere rapporti sessuali con le donne durante il trattamento e per i 7 giorni successivi. Negli animali giovani, FPV provoca anomalie nella muscolatura e mortalità durante il dosaggio prolungato [3]. Le informazioni sulla tossicità per quanto riguarda FPV negli esseri umani non sono prontamente disponibili.

Effetti avversi negli esseri umani

La FPV è ragionevolmente ben tollerata negli studi clinici, sebbene sia associata ad aumenti asintomatici dose-correlati dei livelli sierici di acido urico e dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con gotta o con una storia di gotta e in quelli con iperuricemia [33]. Altri eventi avversi potrebbero includere diarrea da lieve a moderata, aumento asintomatico delle transaminasi e diminuzione non comune della conta dei neutrofili [32]. Lo studio clinico randomizzato di fase 2 ha coinvolto 386 pazienti influenzali con gravità non specificata, a cui è stato somministrato FPV (1200 mg PO bid per 1 d, seguito da 800 mg PO bid per 4 d) vs. placebo hanno riportato risultati inconclusivi riguardo al fatto che FPV causasse diarrea [20].

Il rapporto clinico di Jacobs et al. ha mostrato che la FVP usata come profilassi post-esposizione (PEP) nella prevenzione della malattia da virus Ebola (EVD) era ben tollerata senza effetti avversi clinici [37]. Inoltre, in uno studio di Sissoko et al., FPV è stato somministrato a 111 pazienti con EVD (6000 mg il giorno 0, poi 2400 mg al giorno nei giorni da 1 a 9) [24].

Tra i 99 pazienti adulti e adolescenti valutati, è stato generalmente ben tollerato. Il vomito entro 30 minuti dall’assunzione della pillola si è verificato in 30 casi (2%) in 21 pazienti. Non sono stati osservati eventi avversi gravi [24]. In uno studio randomizzato e controllato di Chen et al., FVP è stato somministrato a 116 pazienti con COVID-19 (3200 mg il primo giorno, seguito da 1200 mg / giorno per 10 giorni) [26]. Gli effetti avversi causati dal farmaco sono stati lievi e gestibili.

L’evento avverso associato a FPV più frequentemente osservato è stato l’aumento dell’acido urico sierico (16/116). Inoltre, in uno studio clinico di Cai et al. nei pazienti che hanno ricevuto FPV (3200 mg il primo giorno, seguiti da 1200 mg nei giorni 2-14) per trattare COVID-19, gli eventi avversi erano rari e tollerabili e nessuno dei pazienti aveva bisogno di interrompere il trattamento con FPV [27]. Le reazioni avverse si sono verificate nell’11,4% dei pazienti (4/35). Due pazienti avevano diarrea, un paziente aveva un danno epatico e un paziente aveva una dieta povera. I risultati dello studio suggeriscono che la durata del trattamento dell’FPV potrebbe essere prolungata, se necessario [27].

Infezione da SARS-CoV-2

Con l’emergere e la rapida e catastrofica diffusione di un nuovo patogeno, SARS-CoV-2, ha provocato oltre 3 milioni di casi e oltre 210.000 decessi in tutto il mondo ad aprile 2020, che sono aumentati a 83.715.617 casi confermati e 1.835.901 decessi entro il 4 gennaio 2012 Sono in corso molti studi clinici di potenziali trattamenti COVID-19 [61].

I medici hanno somministrato una serie di trattamenti antivirali a pazienti con COVID-19. Uno di questi è FPV. Sebbene ci siano molti risultati nei database sugli studi FPV e SARS-CoV-2, quelli con efficacia e sicurezza ben documentate del trattamento antivirale per COVID-19 sono pochi. La revisione sistemica e la meta-analisi condotte da Wei Liu et al. ha rivelato uno studio clinico randomizzato con FPV utilizzato in pazienti COVID-19 [62].

Questo studio clinico randomizzato presentato da Chen et al. [26] hanno arruolato 240 pazienti COVID-19 (15 persone con malattia di gravità mista e il resto dei pazienti non erano gravi (88,6%)): 120 pazienti hanno ricevuto FPV (tra loro, 116 sono stati valutati) e 120 ricevuto umifenovir. FPV è stato dosato a 3200 mg il primo giorno, seguito da 1200 mg / giorno per 10 giorni. Tra i pazienti con COVID-19, FPV rispetto a umifenovir, non ha migliorato significativamente il tasso di recupero clinico al giorno 7 (gruppo FPV (71/116) vs. gruppo umifenovir (62/120)). FPV ha migliorato significativamente la latenza al sollievo per piressia e tosse. Tuttavia, lo studio, secondo i criteri di revisione sistemica applicati da Liu et al., Ha presentato
evidenze di qualità molto bassa [62].

Uno studio interventistico non randomizzato che ha arruolato 80 pazienti con COVID-19 confermato in laboratorio è stato presentato da Cai et al. [27]. Nello studio, lo stato medico di 35 pazienti trattati con FPV è stato confrontato (giorno 1: 1600 mg due volte al giorno; giorni 2-14: 600 mg due volte al giorno) più interferone (IFN) -α per inalazione di aerosol due volte al giorno), vs 45 pazienti che hanno ricevuto lopinavir (LPV) / ritonavir (RTV) (giorni 1-14: 400 mg / 100 mg due volte al giorno) più IFN-α, tramite inalazione di aerosol, due volte al giorno. Lo studio ha mostrato un tempo di eliminazione virale più breve e un miglioramento significativo nell’imaging del torace nei pazienti che ricevevano FPV, rispetto a quelli nei pazienti che ricevevano LPV / RTV. Tuttavia, lo studio, secondo i criteri di revisione sistemica applicati da Liu et al., Presenta anche evidenze di qualità molto bassa [62].

Per valutare l’efficacia e la sicurezza di favipiravir negli adulti con malattia da coronavirus da lieve a moderata, Udwadia et al. [28] ha condotto uno studio clinico di fase 3 randomizzato, comparativo, in aperto. Questo studio ha incluso 150 adulti (18-75 anni) con COVID-19 confermato da RT-PCR e sintomi da lievi a moderati (inclusi quelli asintomatici) (Tabella 1), più cure di supporto standard (n = 75) rispetto alla sola terapia di supporto (n = 75). Il tempo mediano alla cessazione della diffusione virale è stato di 5 giorni (95% CI: 4 giorni, 7 giorni) rispetto a 7 giorni (95% CI: 5 giorni, 8 giorni), p = 0,129 e il tempo mediano alla cura clinica è stato di 3 giorni (IC 95%: 3 giorni, 4 giorni) rispetto a 5 giorni (IC 95%: 4 giorni, 6 giorni), p = 0,03, rispettivamente per FPV e controllo. Eventi avversi sono stati osservati nel 36% dei pazienti con favipiravir e nell’8% dei pazienti di controllo. Un paziente di controllo è morto a causa del peggioramento della malattia.

Doi et al. [29] ha condotto uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico di favipiravir per il trattamento del COVID-19 in 25 ospedali in tutto il Giappone. I pazienti idonei erano adolescenti e adulti ammessi con COVID-19, che erano asintomatici o lievemente malati. Ottantanove pazienti sono stati arruolati nello studio, 69 dei quali sono stati sottoposti a valutazione virologica. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 alla terapia con favipiravir precoce o tardiva. La somministrazione di FPV non ha migliorato significativamente la clearance virale durante i primi 6 giorni, ma c’era una tendenza verso una più precoce eliminazione del virus dopo la somministrazione del farmaco.

Nessuno dei pazienti ha manifestato progressione della malattia o morte. Sebbene limitati dalla piccola dimensione del campione, i risultati suggeriscono un effetto antivirale di favipiravir in questa popolazione di pazienti. Lou et al. [30] ha condotto uno studio esplorativo con 3 bracci che hanno coinvolto pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19. Trenta pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1: 1 al gruppo baloxavir marboxil, al gruppo favipiravir e al gruppo di controllo. Il dosaggio di FPV è presentato nella Tabella 1. La percentuale di pazienti che sono diventati virali negativi dopo un trattamento di 14 giorni è stata rispettivamente del 70%, 77% e 100% nel gruppo baloxavir marboxil, favipiravir e di controllo.

Çalik BaS¸ aran et al. [63] hanno presentato i risultati di uno studio monocentrico prospettico, osservazionale, comprendente 174 pazienti adulti COVID-19 consecutivi. I pazienti sono stati trattati con solo idrossiclorochina (HQ) (13,2%), con 22 HQ più azitromicina (AZ) (64,9%) e con regimi che includevano favipiravir (18,4%). La durata della degenza ospedaliera e il tempo necessario per alleviare i sintomi erano più lunghi nel gruppo FAV, ma simili nei gruppi HQ e HQ più AZ. In contrasto con i risultati dell’efficacia dell’FPV presentati da Lou et al. [30] e Çalik BaS¸ aran et al. [63], è stato lo studio di Ivashchenko et al. [31].

In questo studio, 60 pazienti ricoverati con polmonite moderata COVID-19 sono stati valutati e randomizzati, come presentato nella Tabella 1. Entrambi i regimi di dosaggio FPV hanno dimostrato una risposta virologica simile. Il giorno 5, la clearance virale è stata raggiunta in 25/40 (62,5%) pazienti in FPV e in 6/20 (30,0%) pazienti in terapia standard (p = 0,018). Entro il giorno 10, la clearance virale è stata raggiunta in 37/40 (92,5%) pazienti FPV e in 16/20 (80,0%) pazienti con standard di cura (p = 0,155).

Reazioni avverse al farmaco (da lievi a moderate) sono state riportate in 7/40 (17,5%) e hanno causato l’interruzione precoce del farmaco in studio in 2/40 (5,0%) pazienti. Due pazienti trattati con FPV 1600/600 mg sono stati trasferiti all’unità di terapia intensiva, hanno ricevuto ventilazione meccanica e in seguito sono deceduti. La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una PCR negativa il giorno 5 su entrambi i regimi di dosaggio FPV è stata doppia rispetto al gruppo di controllo (p <0,05). Nello studio, FVP ha dimostrato una rapida risposta antivirale contro SARS-CoV-2.

Rattanaumpawan et al. [64] hanno presentato uno studio osservazionale retrospettivo su 274 pazienti COVID-19 ricoverati in cinque ospedali in Thailandia, di cui 63 pazienti (23,0%) hanno ricevuto favipiravir. Entro due giorni dall’inizio del trattamento con FPV, a quasi tutti i pazienti è stato prescritto un agente a base di clorochina (98,4%) e un inibitore della proteasi (96,8%); la metà di loro ha ricevuto anche azitromicina (49,2%). Solo pochi pazienti hanno ricevuto uno steroide (12,7%) o tocilizumab (6,4%) in questo momento.

Lo studio riporta la promettente efficacia di favipiravir per il trattamento di pazienti COVID-19, tuttavia, aveva alcune limitazioni, perché la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un agente a base di clorochina e inibitori della proteasi. Pertanto, la buona risposta al trattamento tra di loro potrebbe essere i risultati sinergici di una tripla combinazione di favipiravir, agente a base di clorochina e inibitori della proteasi.
Nonostante il fatto che la maggior parte degli studi presenti evidenze di qualità molto bassa, relative alle piccole dimensioni dei gruppi, all’uso di farmaci aggiuntivi o alla valutazione incompleta dei parametri iniziali dei pazienti, la revisione sistematica e la meta-analisi effettuata da Shrestha et al. [65] hanno mostrato un significativo miglioramento clinico e radiologico, a seguito del trattamento con FVP rispetto allo standard di cura, senza differenze significative sulla clearance virale, sulla richiesta di supporto di ossigeno e sui profili degli effetti collaterali.

link di riferimento: https://doi.org/10.3390/jcm10020273

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