I composti naturali presenti nelle mele e in altri frutti possono aiutare a stimolare la produzione di nuove cellule cerebrali, che possono avere implicazioni per l’apprendimento e la memoria, secondo un nuovo studio sui topi pubblicato su Stem Cell Reports.
I ricercatori Tara Louise Walker, University of Queensland, Brisbane, Australia e Gerd Kempermann, German Center for Neurodegenerative Diseases, Dresda, Germania, e colleghi hanno scoperto che alte concentrazioni di fitonutrienti dalle mele stimolano la generazione di nuovi neuroni, un processo chiamato neurogenesi.
Lo studio ha dimostrato che le cellule staminali coltivate in laboratorio da cervelli di topo adulti generavano più neuroni e erano protette dalla morte cellulare quando la quercetina o l’acido diidrossibezoico (DHBA),fitonutrienti comunemente presenti nelle mele, sono stati aggiunti alle colture.
Test successivi nei topi hanno mostrato che in strutture distinte del cervello adulto associate all’apprendimento e alla memoria, le cellule staminali si sono moltiplicate e hanno generato più neuroni quando ai topi sono state somministrate alte dosi di quercetina o DHBA.
Gli effetti sulla neurogenesi erano paragonabili agli effetti osservati dopo l’esercizio fisico, uno stimolo noto per la neurogenesi.
Questo studio suggerisce che i composti naturali nei frutti, come la quercetina, il DHBA e potenzialmente altri, possono agire in sinergia per promuovere la neurogenesi e la funzione cerebrale se somministrati in alte concentrazioni.
Saranno necessari studi futuri per determinare se questi e altri fitonutrienti possono migliorare l’apprendimento e la funzione cognitiva nei modelli animali e nell’uomo.
Lo sviluppo della civiltà, i progressi della medicina e i cambiamenti dello stile di vita, compresi i cambiamenti dietetici, contribuiscono al costante miglioramento della qualità della vita umana. D’altro canto, il crescente numero di anziani si traduce in una percentuale crescente della popolazione che soffre di varie malattie del sistema nervoso centrale (SNC).
Nonostante i significativi progressi compiuti in neurobiologia negli ultimi anni, non è ancora possibile definire con precisione il meccanismo che porta alla patologia del tessuto nervoso. Gravi difficoltà nello sviluppo di farmaci efficaci derivano da una limitata biodisponibilità, a seconda della loro capacità di attraversare la barriera ematico-encefalica (BBB), nonché della loro rapida degradazione, portando alla necessità di somministrare alte concentrazioni di sostanze, il che indica la necessità di cercare nuove soluzioni terapeutiche.
I processi rigenerativi del tessuto cerebrale sono caratterizzati da una portata limitata e sono regolati dalle proprietà dell’ambiente tissutale, a seconda dei cambiamenti nella fisiologia del corpo. La capacità del cervello di creare cambiamenti adattivi strutturali e funzionali è nota come plasticità cerebrale.
Questo processo include neurogenesi, sinaptogenesi e cambiamenti neurochimici del SNC. Pertanto, la regolazione dei processi di neuroplasticità suscita elevate speranze cliniche e le sue forme includono la farmacoterapia e la terapia biologica, causando un effetto sinergico tra neurogenesi e sinaptogenesi [1]. L’attività fisica, compresa la riabilitazione correttamente condotta, è un’importante opzione di trattamento che induce la neurogenesi, fortemente correlato al miglioramento della memoria e dell’attenzione dei pazienti.
L’esercizio ad alta intensità ha dimostrato di aumentare la neurogenesi nell’ippocampo, mentre l’esercizio a media e bassa intensità migliora la maturazione e la sopravvivenza dei neuroni appena formati [2]. Inoltre, i processi di plasticità sono influenzati anche da metodi terapeutici basati su stimoli fisici, ad esempio ipotermia terapeutica, stimolazione cerebrale profonda (DBS) e stimolazione magnetica transcranica (TMS) [3].
La plasticità compensativa che si verifica in un cervello danneggiato è un processo completamente diverso dalla plasticità in un cervello sano. Questo processo inizia in condizioni critiche legate all’infiammazione, all’edema, alla degenerazione delle fibre nervose, all’apoptosi e ai disturbi metabolici.
La sinaptogenesi si basa sul miglioramento delle vie sinaptiche esistenti e quindi sulla formazione di nuove connessioni. I bouton rimanenti ma diminuiti vengono attivati, altre strutture subcorticali o corticali prendono il controllo della funzione della regione cerebrale compromessa e, di conseguenza, le funzioni dell’area danneggiata possono essere ripristinate [4].
Le vie di segnalazione più importanti coinvolte nella plasticità cerebrale includono la fosfoinositide-3-chinasi-protein chinasi B/protein chinasi B (PI3K/Akt), fosfolipasi C/inositolo tri vie di chinasi 1/2 (MAPK/Erk) della protein chinasi/proteina dipendente dal mitogeno/protein chinasi extracellulare regolata dal segnale 1/2 (MAPK/Erk), che sono attivati da molteplici fattori di crescita: fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1), fattore di crescita nervosa (NGF), fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e Wnt (Figura 1) [5].
I fattori neurotrofici si legano a due classi di recettori: la tropomiosina recettore chinasi (Trk), appartenente alla famiglia dei recettori della tirosina chinasi, e il recettore p75, un membro della superfamiglia recettore del fattore di necrosi tumorale (a causa del fatto che possiede un dominio citoplasmatico di “morte” strutturalmente simile a quelli di altri membri di questa famiglia di recettori).
Attraverso questi, le neurotrofine regolano la sopravvivenza dei neuroni e assicurano il loro corretto sviluppo e la normale funzione neuronale. Per molti anni dopo la sua scoperta, si credeva che il recettore p75 fosse solo una proteina legante o un recettore a bassa affinità, specifico solo per NGF. A differenza dei recettori che autofosforilati dopo l’innesto del ligando, p75 non contiene un dominio catalitico per autoattivare il recettore.
Privo di attività catalitica, p75 funziona in gran parte attraverso interazioni con altre proteine dell’effettore. Mentre molto resta da scoprire sulle funzioni ad ampio raggio di p75, è ben documentato che interagisce e modula le funzioni dei recettori TrkA, TrkB e TrkC [6]. I recettori Trk sono composti da due domini simili all’immunoglobina responsabili del legame del ligando, il dominio transmembrana e il dominio citoplasmatico contenente il dominio della tirosina chinasi.
Il legame diretto dei fattori di crescita ai recettori Trk causa la loro dimerizzazione e fosforilazione del dominio citoplasmatico, portando all’attivazione delle tirosina chinasi [7]. L’attivazione di vie di segnalazione attraverso i recettori Trk richiede proteine adattatori contenenti domini Src Homology 2 (SH-2) o phosphotyrosine-binding (PTB), che inducono quindi vie PI3K/Akt di segnalazione intracellulare che portano all’attivazione dell’espressione di geni coinvolti nella plasticità cerebrale.
Nel dominio citoplasmatico, i recettori Trk contengono 10 residui di tirosina altamente conservati, 3 dei quali (Y670, Y674 e Y675) sono responsabili del controllo dell’attività enzimatica, mentre la fosforilazione dei restanti residui di tirosina favorisce la formazione di siti di attracco delle proteine adattatori [8].
La fosforilazione del recettore Trk provoca l’attivazione del PLC-1, che a sua volta catalizza l’idrolisi del fosfatidilinositolo 4-,5-bisfosfato (PIP2), portando alla formazione dei trasmettitori successivi: diacilglitrolo (DAG) e trifosfato di inositolo (IP3). IP3 induce il rilascio di negozi Ca2+ e quindi aumenta il livello di Ca2+ citoplasmatico. L’attacco di quattro ioni calcio attiva la proteina modulatore di calmodulina, che ne modifica la conformazione.
In questa forma, stimola l’azione di molti enzimi, tra cui caMK e fosfatasi dipendente dalla calmodulina, mentre la produzione di DAG stimola l’attività delle isoforme C della proteina chinasi dipendente dal DAG (PKCδ), che induce la via MAPK/Erk [9]. La proteina Ras svolge un ruolo importante nella plasticità cerebrale e attiva la via MAPK/Erk o PI3K/Akt. L’attivazione della via MAPK/Erk porta alla trascrizione di fattori proteici coinvolti nella sinaptogenesi e nella neuritogenesi, tra cui proteina legante elementi di risposta cAMP (CREB), Myc e ribosomiale S6 chinasi (RSK).
L’attivazione transitoria o prolungata della via MAPK/Erk produce diversi effetti molecolari. La stimolazione transitoria di MAPK/Erk è causata dall’attivazione di Ras, che a sua volta viene attivato dall’omologia Src e contenente proteine (Shc)/proteina legata al recettore del fattore di crescita 2 (Grb-2)/figlio di sevenless (SOS).
Quindi, l’Erk chinasi, attraverso la via RSK e MAP, fosforilati CREB e altri fattori di trascrizione, portando alla regolazione dell’espressione dei geni responsabili, tra l’altro, della sopravvivenza dei neuroni. Al contrario, l’attivazione sostenuta di Erk coinvolge il substrato del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti proteici adattatore 2 (FRS-2) o il bersaglio del fattore neurotrofico associato a Suc1 (SNT).
La fosforilazione di FRS-2 da parte di Trk causa la sua associazione con la molecola di adattatore crk, che a sua volta lega e attiva il fattore di scambio guanil-nucleotidico (C3G) che stimola la proteina correlata al Ras 1 (Rap1). La proteina Rap1 porta all’attivazione della via di segnalazione dell’Erk chinasi legandosi alla serina/treonina-proteina chinasi B-raf [10].
I processi di plasticità cerebrale sono indissolubilmente associati all’attivazione della via PI3K. L’attivazione del PI3K si traduce nella generazione di fosfatidilici inositidi responsabili della stimolazione della protein chinasi Akt/protein chinasi B (PKB). L’akt chinasi gioca un ruolo importante nel controllo della funzionalità di molte proteine coinvolte nella regolazione della sopravvivenza cellulare. Tra gli altri, Akt, per fosforilazione dell’agonista associato al Bcl2 della morte cellulare (BAD), inibisce l’apoptosi. A sua volta,la fosforilazione dell’inibitore del fattore nucleare kappa B (IκB) da parte di Akt porta alla sua degradazione e stimolazione NFκB, con conseguente aumento della sopravvivenza dei neuroni.
Inoltre, Akt limita l’apoptosi attraverso la fosforilazione della fronte del fattore di trascrizione 1 (FKHRL1), regolando l’espressione di prodotti genici che promuovono l’apoptosi come il ligando Fas (FasL), così come dalla regolazione negativa della glicogeno sintasi 3β chinasi (GSK-3β), supportando l’apoptosi.
L’attivazione di PI3K è indotta da Ras. L’attivazione ras di PI3K è la via di segnalazione più importante responsabile della sopravvivenza dei neuroni. In alcune parti dei neuroni, l’attivazione ras-dipendente del PI3K è la principale via di promozione della sopravvivenza, indotta dalle neurotrofine. Tuttavia, può verificarsi anche la segnalazione PI3K indipendente da Ras. PI3K si lega alla proteina legante associata al Grb2 1 (Gab-1) attivata dal Grb-2 fosforilato. La proteina dell’adattatore Gab-1 e la formazione del complesso facilitano l’attivazione della PI-3 chinasi [11].
Un altro componente importante della plasticità cerebrale è la neurogenesi, che è regolata da fattori microambientali, neurotrofine, neurotrasmettitori, fattori di crescita e ormoni [12]. È stato dimostrato che in alcune regioni cerebrali, la differenziazione delle cellule staminali neuronali (NSC) presenti in un cervello completamente sviluppato in neuroni maturi avviene per tutta la vita.
Tuttavia, la riduzione del tasso di questo processo, così come la capacità di sopravvivenza delle cellule nervose appena formate, è correlata all’età. La neurogenesi più forte si verifica principalmente nella zona subgranulare (SGZ) e nella zona subventricolare (SVZ), nelle aree del cervello responsabili della memoria, dell’apprendimento e della sensazione olfattiva [13].
Concentrare la terapia sul supporto dei processi neuroplastici sembra essere una strategia di trattamento promettente. Uno dei suoi elementi può essere l’uso di sostanze naturali che possono essere utilizzate sia nella neuroprotezione che nel supporto del trattamento convenzionale.
Tenendo conto di quanto sopra, lo scopo di questo lavoro è quello di rivedere le ultime ricerche sull’uso dei flavonoidi come esaltatori della neuroplasticità nel trattamento delle malattie del SNC.
Flavonoidi
A causa della loro struttura chimica, i flavonoidi (derivati del 2-fenil-benzo-γpyrone) sono divisi in flavanoni, flavanoli, flavoni, isoflavoni, flavonoli e antociani. I composti flavonoidi includono anche biflavonoidi, flavonolignani, prenylflavonoidi, glicosidi flavonoidi, calconi e proantociani. I flavonoidi contengono una spina dorsale flavana formata da due anelli di benzene (anelli A e B) collegati da un anello eterociclico di pirone o pirano (anello C) (Figura 2).
La classificazione dei composti flavonoidi tiene conto della presenza di un gruppo carbonile al quarto atomo di carbonio dell’anello C, un doppio legame tra il secondo e il terzo atomo di carbonio in questo anello, e il numero di gruppi idrossilici o altri gruppi. Tutti i flavonoidi presenti in natura hanno tre gruppi idrossilici: due nell’anello A (posizione 5 e 7) e uno nell’anello B (posizione 3) [14].
La diversa posizione dei sostituenti nella molecola flavonoide gli conferisce diverse proprietà chimiche e fisiche, che si traduce nel metabolismo individuale di un dato composto e nella sua attività biologica. L’attività biologica ben documentata dei flavonoidi è correlata alle proprietà antiossidanti, -cancro, -infiammatorie, -aggregazioni, -aterosclerotiche,-ipertensive e -aritmiche [15].
Il metabolismo dei flavonoidi non è completamente compreso. Questi composti sono ingeriti con la dieta e metabolizzati principalmente nell’intestino e nel fegato. A seconda della loro struttura chimica, i flavonoidi vengono trasportati in modo diverso dal lume intestinale agli enterociti. Gli aglycon idrofobici sono trasportati per diffusione passiva, mentre i glicosidi flavonoidi (più idrofili) vengono trasportati con trasporto attivo, con la partecipazione del trasportatore Na+/glucosio.
L’alto peso molecolare dei glicosidi riduce il loro assorbimento nell’intestino tenue. Solo nelle sue altre parti sono idrolizzati con la partecipazione di β-glucosidasi all’aglycone e allo zucchero, e poi assorbiti nell’intestino crasso. Negli enterociti, la glucuronidazione degli aglycon avviene con la partecipazione di UDP-glucuronil transferasi, e può avvenire anche metilazione flavonoide [16].
Dopo l’assorbimento dell’aglycone, la spina dorsale eterociclica viene sciccata e si formano gli acidi floroglucinolo e fenolico. I prodotti finali assorbiti della rottura flavonoide vengono trasportati nel flusso sanguigno, dove si legano all’albumina. I flavonoidi non assorbiti vengono principalmente escreti nelle urine e una piccola quantità nelle feci [17].
Nel fegato, i flavonoidi vengono demetilati e idrossilati con la partecipazione del citocromo P-450 (monoossigenasi responsabili della prima fase del processo di disintossicazione), e poi, a causa dell’attività degli enzimi di disintossicazione della seconda fase, i metaboliti flavonoidi primari sono metilati o/o coniugati con acidi solforico e glucuronico, e successivamente trasportati con sangue ai tessuti, dove mostrano diverse attività biologiche.
I flavonoidi consumati con la dieta non si accumulano nel corpo e alcuni dei loro metaboliti formatisi nel fegato vengono escreti nella bile entrando nella circolazione enteroepatica, dove vengono riassorbiti dall’intestino e il resto viene escreto dai reni [18]. Le modifiche dei flavonoidi durante il loro metabolismo possono cambiare l’attività di questi composti e influenzare il tasso della loro rimozione dal flusso sanguigno.
L’efficienza dell’assorbimento dei singoli flavonoidi da parte del corpo è influenzata dalle proprietà fisiche e chimiche dei composti consumati, dal tipo e dalla presenza di gruppi funzionali, nonché dal genere, che è probabilmente associato all’aumento dell’attività del citocromo P-450 negli uomini [17].
I flavonoidi mostrano effetti promettenti nel miglioramento delle funzioni cognitive. È stato dimostrato che una dieta ricca di flavonoidi è negativamente correlata con il deficit cognitivo (OR 0,39; 95% CI 0,15-1,00). Inoltre, è stata osservata una correlazione tra il consumo di sottoclassi flavonoidi (catechine (OR 0,24; CI 95% 0,08-0,72), antociani (OR 0,38; 95% CI 0,14–1,00), flavan-3-ols (OR 0,30; 95 % CI 0,11-0,76) e flavanoli (OR 0,30; 95% CI 0,11-0,76) e funzione cognitiva [19].
Una dieta ricca di flavonoidi migliora la cognizione indipendentemente dall’età. In uno studio che valuta gli effetti del consumo di una bevanda ricca di flavonoidi (240 g) con mirtillo selvatico sulla memoria a breve termine, funzioni esecutive, lettura e umore nei bambini (7-10 anni), è stato dimostrato che 2 ore dopo il consumo integrato con flavonoidi, funzioni esecutive migliorate (intervallo di attenzione, memoria verbale), ma non c’è stato alcun effetto sulla capacità di lettura [20].
Tuttavia, uno studio condotto su giovani adulti (20-30 anni) ha dimostrato che il consumo di bacche miste ricche di flavonoidi ha mantenuto significativamente e / o migliorato la memoria e la messa a fuoco e ridotto l’affaticamento cognitivo che era stato osservato nel tempo (2, 4 e 6 ore di test).
Le funzioni cognitive nel gruppo placebo sono diminuite nel tempo ( tra 2 h e 6 h (p < 0,001) e 4 h e 6 h (p < 0,001) – mentre non sono diminuite nel gruppo di studio. Pertanto, si può concludere che una dieta ricca di flavonoidi supporta la funzione esecutiva cognitiva, specialmente nei momenti di affaticamento e nei tempi che richiedono una maggiore concentrazione [21]. A sua volta, negli anziani (60-70 anni), in cui si osserva frequentemente il deficit cognitivo, la somministrazione di estratto di uva e bacche (258 mg di flavonoidi) ha migliorato significativamente la memoria esplorativa ed episodica, specialmente nel sottogruppo che mostra la maggiore compromissione [22].
Flavonoli
Una sottoclasse di flavonoidi sono i flavonoli, che includono la spina dorsale del 3-idrossiflavone (3-idrossi-2-fenilcromen-4-one). Questi composti danno ai fiori un colore giallo e si formano sotto forma di aglycons e glicosidi B. In un dato tipo di frutta, il contenuto di flavonoli dipende dalla varietà e dal grado di maturazione del frutto (questo vale anche per altri bioflavonoidi) [23].
Icariina (5-idrossi-2-(4-metossifenil)-8-(3-metilbut-2-enil)-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- triidrossi-6-(idrossimetil)oxan-2-2 oxy-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-triidrossi-6-metiloxan-2il] ossrocromo-4-uno, ICA) è un inibitore organico della fosfodiesterasi-5 (PDE5) con attività fitoestrogena, estratti da perenni del genere Epimedium, che penetra nella BBB.
L’ICA ha un ampio effetto terapeutico, compresi gli effetti antinfiammatori e antiossidanti, ed è anche usato nella disfunzione erettile attraverso l’attivazione della via ossido nitrico/guanosina monofosfato ciclico (NO/cGMP) [24-26]. È stato dimostrato che il trattamento dell’ICA ha aumentato i livelli di cGMP e NO, attraverso un aumento sia dell’attività che dell’espressione genica di tre isoforme di ossido nitrico sintasi.
L’attivazione del percorso NO/cGMP da parte dell’ICA in un modello di topo del morbo di Alzheimer (AD) ha migliorato la memoria e la capacità di apprendimento. Nella corteccia e nell’ippocampo, un livello elevato delle seguenti proteine è stato direttamente coinvolto nella formazione di placche senili: proteina precursore amiloide (APP), amiloide-beta (Aβ1-40/42) e PDE5.
Dopo la somministrazione dell’ICA (30-60 mg/kg), i livelli di queste molecole sono diminuiti, sia a livello di mRNA che di proteine [24]. È stato anche dimostrato che l’ICA (somministrata per via orale a una dose di 3-30 mg/kg) ha regolamentato in modo dipendente dalla dose l’espressione di BDNF, proteina di densità postssinaptica 95 (PSD-95) e sinaptofisina in un modello traumatico di topo di lesione cerebrale (TBI) [25]. L’icariina aveva anche effetti neuroprotettivi nelle lesioni da ischemia cerebrale/riperfusione (I/R).
Nei modelli animali, è stato scoperto che l’ICA previene i danni neuronali aumentando al contempo la capacità di riconoscimento. Il meccanismo d’azione dettagliato non è pienamente compreso, ma è stato suggerito che gli effetti neuroprotettivi dell’ICA possono essere correlati alla via del recettore attivato dal proliferatore perossisoma (PPAR), che svolge un ruolo importante nella neuroinfiammazione [27]. Inoltre, è stato dimostrato che l’ICA migliora la vitalità dei neuroni e inibisce l’apoptosi in vitro, attivando la via p38, migliorando l’attività della proteina antiapoptotica sirtuina 1 (SIRT1) e/o regolando le seguenti proteine proapoptotiche: proteina del linfoma delle cellule B 2 (Bcl-2)-associata X (Bax), Becklin-1, proteina leggera 1 catena microtubuli associati 3 (LC3-II) e caspasi 3 (CASP3), nonché fino a regolare la proteina antiapoptotica proteina linfoma delle cellule B 2 (Bcl-2) [28].
A sua volta, i fitochimici contenuti in Ginkgo biloba-bilobalide ((1S,4R,7R,8S,9R,11S)-9- tert-butil-7,9-diidrossi-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0 .01,11.04,8]tetradecano-2,6,13-trione) e quercetina (2-(3,4-diidrossifenil)-3,5,7-triidrossicromo-4-uno) — ha mostrato effetti proliferativi nei neuroni ippocampali, oltre ad aumentare la sinaptogenesi in modo dose-dipendente.
Questi composti hanno aumentato la fosforilazione del CREB, così come i livelli di BDNF e pCREB nei topi. È stato suggerito che entrambi i flavonoli devono le loro proprietà neurorestorative a una via di segnalazione comune in cui il CREB è coinvolto [29]. La quercetina è uno dei flavonoidi più abbondanti nell’ambiente naturale, principalmente sotto forma di derivati O-glicosidi, e raramente come aglycone.
È contenuto in vari organi (frutti, germogli, fiori, foglie) in molte specie di piante, come verdure (cavoli, spinaci, cipolle e altri), frutta (uva, ribes nero, mirtillo, mele, ecc.), fiori (lilla nera, ippocastano, biancospino), nonché in erbe (erba di San Giovanni, equiseto, camomilla, ecc.), e anche in prodotti di origine vegetale (vino, tè, miele e altri) [30].
Il noto effetto pro-salute della quercetina è correlato alle sue proprietà antiossidanti, -cancro, -allergiche,
-infiammatorie, -piastrine, -obesità, -ipertensive, -aterosclerotiche e -ipercolesterolemiche [31]. Studi su modelli di suini e ratti hanno dimostrato che la quercetina penetra nella BBB, ma la sua concentrazione cerebrale è molto bassa (dal pico- al nanomolare); tuttavia, una crescente permeazione della quercetina può essere ottenuta co-amministrandola con α-tocoferolo [32].
L’effetto neuroprotettivo della quercetina è correlato alla soppressione della neuroinfiammazione e a un effetto antiossidante. Studi in vitro hanno dimostrato che
la quercetina ha inibito la tossicità cellulare, riducendo lo stress ossidativo nei neuroni primari e la linea cellulare neuronale [33]. Inoltre, i glicosidi della quercetina (isoquercetina e rutina) hanno mostrato effetti neuroprotettivi influenzando l’espressione di geni anti-apoptotici (Opa1 e NSF), nonché regolando il trasporto ionico nel modello cellulare del morbo di Parkinson (PD) [34].
Va notato che gli effetti neurorestorativi osservati della quercetina in vitro erano evidenti a concentrazioni micromolari e basse concentrazioni (pico- e nanomolare) sono state osservate nel cervello di suini e ratti dopo somministrazione in vivo [35,36]. Tuttavia, studi in vivo hanno scoperto che somministrare quercetina ai topi che vengono nutriti con una dieta ricca di grassi ha contrastato i deficit cognitivi [37], mentre nel modello ratto di emorragia intracerebrale il flavonoide ha sostenuto la rigenerazione comportamentale e neuronale [38].
La quercetina (5-50 mg/kg) ha ridotto l’espressione dei marcatori infiammatori (fattore di necrosi tumorale TNF-α e interleukins IL-1β, IL-6 e IL-4), il numero di cellule apoptotiche, il contenuto di acqua cerebrale e il volume della lesione in modo dipendente dalla dose [38]. La quercetina ha anche dimostrato di migliorare il deficit di memoria e la funzione cognitiva nelle malattie neurodegenerative, tra cui AD e PD, principalmente inibendo l’aggregazione β-amiloide (Aβ) e l’iperfosforilazione tau proteina [34,39-41].
È importante sottolineare che la somministrazione orale di quercetina (40 mg/kg/giorno) ha migliorato la neurogenesi nel giro dentato dell’ippocampo aumentando l’espressione dei geni coinvolti nella sua regolazione (NGF, BDNF, EGR-1, CREB) in un modello di ratto AD [39]. Inoltre, è stato riferito che la quercetina riduce il diradamento di tutti gli strati retinali causati da lesioni da I/R attraverso il suo effetto anti-apoptotico [42].
Flavoni
I flavoni contenenti la spina dorsale 2-fenilcromen-4-one (2-fenil-1-benzopirano-4-one) sono coloranti gialli naturali. I flavoni sono presenti come glicosidi nei frutti, nelle foglie e nei fiori delle piante. Sono contenuti in una varietà di piante, tra cui agrumi, prezzemolo, sedano, pepe rosso, menta, camomilla e altro ancora. Hanno proprietà antiossidanti, infiammatorie, cancerogene e
-obesogeniche ben definite [43].
Il 7,8-diidrossiflavone (7,8-diidrossi-2-fenilcromen-4-one, 7,8-DHF) è un agonista naturale a piccole molecole del recettore tropomiosina B (TrkB), un mimetico del BDNF. Studi in vivo hanno dimostrato che il 7,8-DHF penetra nella BBB e si lega fortemente a TrkB, causandone la dimerizzazione e l’autofosforilazione, portando all’attivazione di ulteriori cascate di segnalazione [44].
Studi di modelli animali hanno mostrato un effetto benefico di 7,8-DHF nel trattamento di numerose malattie del sistema nervoso, tra cui la sindrome di Rett [45], PD [46,47], depressione [48], malattia di Huntington [49] e sclerosi laterale amiotrofica (SSS) [50]. Si è scoperto che il 7,8-DHF somministrato per via orale in un modello AD di topo ha ripristinato la compromissione della memoria, ha ridotto la β-secretasi (BACE1) (la proteina responsabile della proteolisi APP), ha aumentato il livello di Aβ e migliorato la segnalazione TrkB [51-53].
Inoltre, il 7,8-DHF, attivando la via TrkB, promosse la ramificazione dendritica, la sopravvivenza dei neuroni corticali e la sinaptogenesi. La somministrazione orale di 7,8-DHF (5 mg/kg/giorno) in un modello di AD di topo ha inibito la perdita di sinapsi nell’ippocampo e la loro plasticità [54]. 7,8-DHF ha anche mostrato effetti benefici negli studi sulla perdita di memoria legata all’età a causa dell’indebolimento della plasticità sinaptica amigdalare in un modello di ratto.
Trattamento con 7,8-DHF, somministrato per via intraperitoneale a una dose di 5 mg/kg/giorno, maggiore densità e numero della colonna vertebrale dendritica nell’amigdala, nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale, aumento dell’attivazione del TrkB fosforilato e permesso la plasticità sinaptica dell’amigdala basolaterale [55].
Baicaleina (5,6,7-triidrossi-2-fenilcromen-4-one), e la sua baicalina 7-O-glucuronide ((2S,3S,4S, 5R,6S)-6-(5,6-diidrossi-4-osso-2-fenilcromen-7-yl)ossi-3,4,5-triidrossioxano-2-carbossilico acido), sono flavonoidi estratti dagli Scutellaria, ampiamente utilizzati nella medicina cinese come antinfiammatorio, -sostanze virali, -batteriche, -apoptotiche -ossidanti e coagulanti [56].
La somministrazione di baicaleina e baicalina ai ratti con ictus indotto ha ridotto il volume infarto e migliorato le capacità motorie, cognitive e comportamentali e il deficit neurologico [57-61]. Gli effetti neuroprotettivi di questi flavonoidi erano correlati all’inibizione della fosforilazione CaMKII, così come alla modulazione della funzione mitocondriale.
Inoltre, è stato dimostrato che l’integrazione della baicalina (50-100 mg/kg per 7 giorni) aumenta la plasticità sinaptica in modo dose-dipendente nell’ippocampo dei topi con lesioni da I/R [59]. Un altro studio ha suggerito che le proprietà neurorestorative della baicalina possono essere associate ai percorsi del recettore a pedaggio 2 e 4 (TLR 2/4).
Nel cervello del ratto, la baicalina ha dimostrato di ridurre il fattore nucleare “kappa-light-chain-enhancer” delle cellule B attivate (NF-κB) e l’espressione TLR 2/4, nonché sia l’attività che l’espressione di COX-2 e iNOS, e i livelli sierici di IL-1β e TNF-α [58,60,61].
Inoltre, la baicaleina, attraverso la via BDNF/CREB, e inibendo lo stress ossidativo, i deficit cognitivi ridotti e il disturbo della neurogenesi nell’ippocampo dei topi esposti alla radiazione γ-ray [62]. L’attività neurogenica della baicaleina (50 mg/kg, somministrata per via orale) è stata anche associata alla regolazione dei livelli di glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3b), angiopoietina 1 (Ang-1) e Akt nelle cellule neuronali.
La fosforilazione di GSK3b da parte di Akt inibisce l’apoptosi neuronale e promuove la proliferazione delle cellule nervose [63]. A sua volta, uno studio che utilizza un modello PD di topo ha dimostrato che la baicaleina, attraverso l’upregolazione dell’espressione genica (principalmente recettore del glutammato, GLR, alfa-sinuleina, SNCA e LIM dominio chinasi 1, LIMK1) ha promosso non solo la neurogenesi, ma anche la segnalazione del percorso della neurotrofina, la proliferazione dei neuroblasti e il miglioramento motorio e comportamentale [64].
Flavan-3-olo
I flavan-3-ol sono derivati dei flavani con una spina dorsale 2-fenil-3,4-diidro-2H-cromo-3-olo. A seconda della modifica all’interno dell’anello eterociclico, si distinguono i seguenti composti a forma libera: (+)-catechina, (−)-epicatechina (EC), (+)-galocatechina (GC), (−)-epigallocatechina (EGC). Così come le seguenti catechine legate: (−)-galocatechina gallato (GCG), (−)-epicatechina gallato (ECG) e (−)-epigallocatechina gallato (EGCG). Hanno attività antiossidanti, mutagene, diabetiche e tumorali [65].
Epigallocatechina gallato ([(2R,3R)-5,7-diidrossi-2-(3,4,5-triidrossifenil)-3,4-diidro-2H- cromo-3-lil]3,4,5-triidrossibenzoato), trovato in quantità significative nel tè verde, è un potente antiossidante con un effetto soppressivo e antinfiammatorio.
Inoltre, L’EGCG mostra un’attività neuroprotettiva che è stata dimostrata in ictus [66], AD, PD [67] e lesioni del midollo spinale [68].
L’EGCG, inibendo la via TLR/NF-κB, ha dimostrato di ridurre i livelli di IL-1β, TNFα e IL-6, promuovendo la neurogenesi con problemi di lipopeccaridi [69] e migliorando la funzione cognitiva indotta dall’epilessia e la disfunzione sinaptica [70].
Altri studi suggeriscono che gli effetti neuroprotettivi dell’EGCG sono associati all’attivazione della segnalazione CREB/BDNF/TrkB-PI3K/Akt. È stato dimostrato che dopo la somministrazione di EGCG, c’è un aumento dei livelli di Akt, mTORc1, fosfo-Akt e fosfo-GSK3b, così come un aumento dell’espressione di MRNA BDNF e TrkB.
Pertanto, l’EGCG influisce sulla conservazione della memoria, migliora la capacità di apprendimento e migliora la sopravvivenza neuronale [71]. Inoltre, l’EGCG (2,5 mg/kg per 2 settimane) nel giro dentato ha dimostrato di promuovere la proliferazione delle cellule precursori neuronali e di inibire l’apoptosi nell’ippocampo [72].
Inoltre, l’EGCG (somministrato per via intraperitoneale, a una dose di 20 mg/kg) nei modelli di ratto con lesioni I/R ha ridotto i deficit neurologici, ridotto lo stress ossidativo e i livelli di marcatori di lesioni cerebrali, promosso la sopravvivenza dei neuroni e inibito l’apoptosi delle cellule neuronali attraverso l’upregolazione dell’espressione Bcl-2 e la downregulation di Bax e Caspasi-3 [66].
Allo stesso modo, un elevato consumo di cacao, ricco di flavan-3-ol, tra cui (−)epicatechina ((2R,3R)-2-(3,4-diidrossifenil)-3,4-diidro-2H-cromo-3,5,7-triolo), ha comportato un aumento del flusso sanguigno corticale e della funzione vascolare, specialmente nell’ippocampo. ha studiato l’effetto di una dieta arricchita con (−)epicatechina (ad un livello di 500 μg/g) sulla funzione cerebrale, in particolare sul miglioramento delle funzioni cognitive nei topi C57BL/6.
(−) Epicatechina migliorò la memoria spaziale nei topi, con simultanea (i) upregolazione dell’espressione genica correlata all’angiogenesi e all’apprendimento (fattore nucleare delle cellule T attivate, citoplasmatico, calcineurin-dipendente 1, Nfatc1; Antigene carcinoma a cellule squamose riconosciuto dalla cellula T 2, Sart2; Notch gene homolog 1, Notch1; Proteina tirosina fosfatasi, nonrecettore tipo 6, Ptpn6; Parvin γ, Parvg; Proteina associata alla microfibrillare 2, Mfap2; Proteina delle dita di zinco 553, Zfp553; Ciclo di divisione cellulare 20 omologo, Cdc20; MAD homolog 5, Smad5; e Protein-O-mannosiltransferasi 2, Pomt2), nonché (ii) downregolazione dei seguenti geni apoptotici e infiammatori: calcio del canale cloruro attivato 5, Clca5; Componente esosoma 2, Exosc2; Antigene CD52, Cd52; Scleraxis, Scx; Transmembrane 4 membro superfamiglia 5, Tm4sf5; Secrezione vescicolare seminale 6, Svs6; Motivo tripartito contenente 45, Trim45; Lipoproteina lipasi, Lpl; Proteina ribosomiale L35, Rpl35; e Peloso e esaltatore di split 3, Hes3 [73].
Isoflavoni
Gli isoflavoni sono fitoormoni, mimetici degli estrogeni. Gli isoflavoni differiscono dagli altri composti flavonoidi attraverso una struttura ad anello modificata. La loro caratteristica è la presenza dell’anello B in posizione C3, invece della posizione C2, e la formazione di una spina dorsale a 3 fenilpropani. La struttura chimica degli isoflavoni è simile a quella del 17-β-estradiolo, il che significa che hanno un’affinità per i recettori degli estrogeni, principalmente ERβ, e in misura minore anche per ERα. Le fonti di isoflavoni includono soia, lenticchie, trifoglio rosso e spinaci [74].
La biocannina A (7-diidrossi-3-(4-metossifenil)cromo-4-uno, BCA) è un isoflavone, un precursore metilato della genisteina, che penetra nella BBB. Le sue fonti possono essere trifoglio rosso, erba medica, cavolo e altri, ed è spesso usato in integratori destinati alle donne perimenopausali. Ha proprietà estrogeniche, antinfiammatorie, anti-cancro, antidiabetiche e regolanti del metabolismo lipidico [75].
È stato dimostrato che bca riduce i deficit neurologici in un modello di ratto lesione I/R [76,77]. È stato notato che l’integrazione bca di 14 giorni, ad una dose di 10-40 mg/kg, si è tradotta in una riduzione del volume di ictus ed edema cerebrale nei ratti, con una contemporanea riduzione dei parametri della neuroinfiammazione (livelli di IL-1β e TNF-α) e dell’attività mieloperossidasi (MPO) inibendo la via p38 [77]. A sua volta, l’inibizione della via TLRs/TIRAP/MyD88/NF-κB causata da BCA ha migliorato i deficit neurologici e ridotto la neuroinfiammmazione in un modello ratto di lesione cerebrale indotta da emorragia subaracnoidea [78].
Il BCA (5-10 mg/kg) ha causato un’upregolazione dose-dipendente sia dell’espressione genica che proteica della transaminasi glutammato ossaloacetato (GOT) nei neuroni, portando all’inibizione dell’apoptosi indotta da glutammato in un modello di ictus del topo [76].
Inoltre, bca ha mostrato un effetto neuroprotettivo contro il danno LPS dei neuroni dopaminergici inibendo la via MAPK nella microglia [79]. Il suo effetto neuroprotettivo è anche associato all’attività antiossidante. Come mostrato negli studi sui modelli di ratto PD, BCA ha aumentato la sopravvivenza dei neuroni migliorando l’attività della superossido dismutasi (SOD) e della glutatione perossidasi (GPx), e riducendo la produzione di malondialdeide (MDA) nel cervello, e quindi riducendo la neuroinfiammazione [80,81].
Equol è un flavonoide formato dalla conversione della daidzeina in diidrodaidzeina, indotta da batteri intestinali. Equol ha un effetto estrogenico molto forte, ma la sua sintesi avviene solo in alcune persone. Questo composto può esistere in due forme, note come S-(−)equol ((3S)-3-(4-idrossifenil)-3,4-diidro-2H-cromo-7-olo) e R-(−)equol diastereoisomeri.
Tuttavia, solo S-equol è prodotto nell’apparato digerente di molte diverse specie di animali (scimmie, ratti, topi, scimpanzé, mucche, maiali e galline), così come in circa il 30-50% delle persone dopo il consumo di prodotti di soia [82]. Negli ultimi anni, S-equol ha suscitato sempre più speranze cliniche, e la ricerca suggerisce che potrebbe avere un potenziale neuroprotettivo.
Questo composto ha dimostrato di antagonizzare l’apoptosi neuronale indotta da Aβ nelle cellule del neuroblastoma SH-SY5Y. Inoltre, S-equol ha invertito la downregulation dell’espressione Erα e del coattiatore del recettore degli steroidi-1 (SRC-1) e dell’attivazione ERK 1/2, inibendo così la citotossicità causata da Aβ, e ha promosso la sopravvivenza neuronale [83]. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che nelle cellule di microglia attivate da LPS, equol ha inibito l’attività di MAPK, TLR e NF-kB, la secrezione di IL-6, TNF-α e prostaglandina E2 (PGE-2) e la produzione di ossido nitrico.
Inoltre, l’apoptosi neuronale inibita dall’equol e la maggiore produzione di NGF e la crescita della neurite [84]. Equol ha anche un potenziale neuroprotettivo nelle lesioni cerebrali ischemiche [85-87]. È stato dimostrato che nei ratti indotti dall’ictus, equol, somministrati per via intragastrica ad una dose di 0,625-2,5 mg/kg, si è ridotto il deficit neurologico, la mortalità degli animali e il volume di ischemia. Inoltre, equol ha ridotto i livelli di Src-tyr416 e gp91 fosforilati, che mediano danni neuronali ischemici [86]. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che questo metabolita ha diminuito in modo dipendente dalla dose il livello di MDA e l’attività della lattato deidrogenasi, aumentando così la vitalità delle cellule nervose [87].
Antociani
Gli antociani sono glicosidi contenenti la parte aglycone di uno scheletro di antocianidina, composto da due anelli fenili collegati da una catena alifatica a tre atomi di carbonio. Nelle piante, si verificano sotto forma di derivati poliidrossici e polimetossi glicosidi del catione flavylico 2-fenilbenzopirolo.
Questi composti si trovano ampiamente in molte piante, ad eccezione delle alghe e delle piante delle famiglie di cactus e quinoidi. Si trovano principalmente in fiori, frutti e semi, ma anche nelle foglie delle piante. Sono coloranti vegetali naturali di colore dal rosso al viola scuro, il colore a seconda del pH ambientale e della chelazione da ioni metallici.
Hanno proprietà antiossidanti, infiammatorie, -cancerogene, obesogeniche, diabetiche, ipertensive ed edema ben documentate [88]. È importante sottolineare che gli antociani vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale negli esseri umani, sono in grado di penetrare nella BBB e si trovano in varie aree del cervello, come nell’ippocampo, nel cervelletto, nello striato e nella corteccia [89].
Studi su un modello animale hanno dimostrato che l’integrazione con mirtillo (2% w/w) per 12 settimane, contenente 420 μg di antociani/g di mangime (delphinidin, 98,2 μg/g di mangime; cianidina, 18,0 μg/g di mangime; petunidina, 42,6 μg/g di mangime; peonidina, 3,8 μg/g di mangime; malvidina, 104,6 μg/g di mangime), memoria significativamente migliorata nei ratti più anziani.
Il miglioramento della memoria è stato positivamente correlato con un aumento del livello BDNF e l’attivazione CREB nell’ippocampo. Inoltre, è stata dimostrata una maggiore attivazione delle vie di segnalazione ERK 1/2 e Akt e l’attivazione mTOR nell’ippocampo. C’è stato anche un aumento del livello di proteina associata al citoscheletro regolata dall’attività (Arc/Arg3.1), un primo marcatore della stimolazione sinaptica [90].
La cianidina (2-(3,4-diidrossifenil)cromonilio-3,5,7-triolo, Cy) è un pigmento vegetale rosso-arancio che, a seconda del pH dell’ambiente, può cambiare colore (pH < 3-rosso, 8-9-blu e <11-viola). È usato nell’industria alimentare come colorante rosso con il numero E163a. Si trova nei frutti rossi, tra cui bacche, uva, lilla, biancospino, fiore di ibisco, cipolla rossa e cavolo rosso. Ha forti proprietà antiossidanti, -cancro, -infiammatorie e diabetiche [91].
È stato dimostrato che Cy è in grado di penetrare nella BBB, e la somministrazione di Cy (50 mg / kg) promuove la neurogenesi nell’ippocampo del topo attraverso la via PI3K / AKT / FOXG1 / FGF-2. Cy ha aumentato il numero di cellule a doppiacortina (un marcatore di neuroni immaturi) e dendriti terziari, la lunghezza dendritica, così come i livelli di 5-HT e NE [92].
A sua volta, nei topi con lesioni da I/R, la somministrazione di estratto di antocianina purificata da Myrica rubra, che conteneva il 21,28% di cianidina-3-O-glucoside, ad una dose di 100-300 mg/kg, ha comportato una riduzione dose-dipendente del volume infarto, e ha anche avuto un effetto neuroprotettivo attraverso le vie TLR4/NF-κB e pirina contenente 3 proteine (NLRP3) simili a NOD.
L’inflammasome del recettore nod-like-3 (NLRP3) è composto da recettore simile al NOD 3, procaspasi 1 e proteina dell’adattatore associata ad apoptosi, che comprende un dominio di reclutamento della caspasi (ASC). L’inibizione dell’attività del complesso multiproteina a grande molecola dell’infagemma, costituito da NLRP3, ha un grande potenziale terapeutico grazie alla sua partecipazione a una forte risposta infiammatoria nel SNC [93].
L’effetto neuroprotettivo di Cy è anche associato all’effetto anti-apoptotico attraverso le vie Akt ed ERK 1/2 [94].
Il malvidina (3,5,7-triidrossi-2-(4-idrossi-3,5-dimetossifenil)cromo, Mv) è un composto organico del gruppo degli antocianuri, usato nell’industria alimentare come colorante viola con il numero E163C.
La fonte principale di Mv è Vitis vinifera, ma è presente anche nei frutti e nei fiori di molte piante, tra cui mirtilli e mirtilli rossi. Mv e il suo 3-O-β-glucoside sono caratterizzati da forti proprietà antinfiammatorie, emanate riducendo la trascrizione dei geni che codificano i mediatori pro-infiammatori TNFα, interleukins 1 e 6. Inoltre, Mv ha dimostrato di ridurre la produzione di NO nei macrofagi senza l’effetto tossico riportato [95].
È stato scoperto che la somministrazione orale di Mv-3-O-glucoside (0,5 μg/kg) regola la plasticità sinaptica aumentando l’acetilazione istonica nelle sequenze regolatorie geniche Rac1 [96]. È stato anche riferito che i fitochimici della bacca di maqui, somministrati in una razione (25-100 mg/kg), incluso l’Mv-3-O-glucoside, hanno mostrato un effetto antidepressivo dose-dipendente associato all’inibizione dello stress ossidativo nei topi post-ictus [97].
Inoltre, gli antociani estratti da Ribes meyeri hanno aumentato la proliferazione e la sopravvivenza degli NSC murini, dimostrando un effetto anti-invecchiamento. Gli NSC trattati con antocianina hanno mostrato una diminuzione dei livelli di marcatori ossidativi, un maggior numero di cellule nella fase S, espressioni più basse del gene di invecchiamento p16ink4a e telomeri estesi. Inoltre, i topi nel gruppo di studio hanno mostrato una migliore funzione cognitiva, ma senza differenze nella funzione motoria, rispetto al gruppo di controllo [98].
Altri flavonoidi
Il resveratrolo (5-[(E)-2-(4-idrossifenil)etenil]benzene-1,3-diolo) è una fitoalossina polifenolica naturale presente in abbondanza in numerose piante, tra cui bacche, uva e noci. Ci sono studi che indicano le forti proprietà antinfiammatorie, -invecchiamento, -apoptotiche, -ossidanti, -diabetiche e -cancro, nonché cardioprotettive ed epatoprotettive, proprietà del resveratrolo.
Si è dimostrato utile nel trattamento di varie malattie, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e la retinopatia diabetica [99]. Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, il resveratrolo inibisce la degenerazione assonale dopo la lesione e promuove la crescita e la sinaptogenesi della neurite nei neuroni primari, nelle cellule Neuro2a, nei neuroni AD e nei neuroni sensoriali [100-102].
Inoltre, dopo la lesione da deprivazione/riossigenazione ossigeno-glucosio in vitro, il resveratrolo ha attivato la via dell’omologo sonico del riccio (Shh) che ha portato all’attivazione di Sirt1, e quindi ha migliorato la sinaptogenesi e la crescita della neurite [103]. Inoltre, gli effetti neuroprotettivi del resveratrolo sono stati associati all’attivazione del fattore nucleare correlato all’eritroide 2 (Nrf2)/HO-1 aumentando l’espressione e l’attività di SOD, catalasi (CAT) e GPx e riducendo il livello di MDA nel tessuto cerebrale. È importante sottolineare che ha migliorato i parametri antiossidanti correlati con una migliore memoria spaziale in un modello di topo della malattia ad.ad.
Inoltre, il resveratrolo ridusse le espressioni di Aβ ed ERβ, oltre ad aumentare le espressioni di colina acetiltransferasi (ChAT), estradiolo, e sia la proteina che l’mRNA di Erα [104]. Significativamente, si suggerisce che gli ormoni sessuali femminili siano positivamente correlati con il miglioramento delle funzioni cognitive e della memoria, e l’aumento della secrezione di neurotrasmettitori influisce indirettamente sulla sinaptogenesi [105-107].
Un altro studio in vitro ha dimostrato che l’inibizione dell’aggregazione Aβ mediante resveratrolo (100 μM) è stata ottenuta regolando le seguenti proteine coinvolte nella proteostasi: proteina simile all’ubiquitina (UBL) e proteina legante X-box 1 (XBP-1) [108]. L’effetto neuroprotettivo della somministrazione di resveratrolo, attuato attivando la via Nrf2 e inibendo così la neuroinfiammazione, l’apoptosi e lo stress ossidativo, è stato notato anche in altre malattie del SNC, come la demenza vascolare [109], ictus [110], atassia spinocerebellare di tipo 3 [111] e lesioni cerebrali traumatiche [112].
Al contrario, nel modello del ratto PD, il resveratrolo (20 mg/kg) ha inibito l’attività cerebrale del CASP3, regolando al contempo l’espressione dei geni proteina 78 (GRP78) e C/EBP homologous protein (CHOP), con conseguente riduzione dell’apoptosi indotta dallo stress del reticolo endoplasmatico [113]. Inoltre, questo flavonoide ha aumentato l’espressione del miR-214, che ha portato a una diminuzione dell’espressione di mRNA di α-sinuleina, che è una proteina neuronale presinaptica neuropatologicamente e geneticamente correlata alla PD e al miglioramento funzionale negli animali [114].
Numerosi studi sugli effetti di promozione della salute di una pianta della famiglia dei sedano, Centella asiatica, indicano il suo effetto neuroplastico come dipendente dal contenuto di derivati fenilpropanoidi fitochimici (flavonoidi, acidi caffeoilchinici e derivati dell’eugenolo) e isoprenoidi (triterpenoidi pentaciclici, sesquoniterine e sterolo) [115].
L’effetto neurotrofico di C. asiatica è correlato alla regolazione delle vie di segnalazione Akt ed ERK1/2 che portano alla sinaptogenesi dendritica e all’arborizzazione [116], mentre l’effetto neuroprotettivo è attribuito all’aumento dell’attività mitocondriale, all’inibizione della fosfolipasi A2 [117] e alle proprietà antiossidanti [118]. Tra tutti i fitochimici contenuti in C. asiatica, l’importanza neuroprotettiva e neurotrofica più importante è attribuita ai flavonoidi, che aumentano la via di risposta Nrf2-antiossidante [115].
Conclusioni
La complessa eziologia delle malattie del SNC è un grave problema terapeutico. I composti che migliorano la neuroplasticità endogena suscitano grandi speranze nella terapia con SNC. La somministrazione diretta di neurotrofine spesso non porta il risultato previsto. D’altra parte, i composti di origine naturale, compresi i flavonoidi, supportano attivamente la neuroplasticità, hanno effetti neuroprotettivi e sono caratterizzati da bassa tossicità (tabella 1).
Le azioni neurorestorative dei flavonoidi sono associate sia alle proprietà antiossidanti che antinfiammatorie, ma agiscono anche attraverso l’attivazione di molteplici vie responsabili della sinaptogenesi e della neurogenesi. Pertanto, l’inclusione dei flavonoidi nel trattamento di malattie sia neurodegenerative che ischemiche ha un grande potenziale terapeutico.
link di riferimento: doi:10.3390/antiox9111035
Maggiori informazioni: Relazioni sulle cellule staminali (2021). DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.01.005 , www.cell.com/stem-cell-reports … 2213-6711(21)00035-7
