COVID-19: come le infezioni infantili potrebbero plasmare le pandemie

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La prima infezione influenzale di un bambino modella la loro immunità ai futuri virus influenzali presenti nell’aria, compresi i ceppi pandemici emergenti. Ma non tutti i ceppi influenzali stimolano la stessa difesa immunitaria iniziale, secondo i nuovi risultati pubblicati oggi dai virologi della University of Pittsburgh School of Medicine sulla rivista PLOS Pathogens.

” Questi risultati sono rilevanti in questo momento per la pandemia COVID-19 “, ha detto l’autore senior Seema Lakdawala, Ph.D., assistente professore di microbiologia e genetica molecolare presso Pitt.

“Possono spiegare le distribuzioni in base all’età della gravità e della suscettibilità della malattia SARS-CoV-2.

“Avere l’influenza una volta non ti rende immune a tutti i futuri virus influenzali”, ha detto. “Né l’aver avuto il virus della SARS originale nel 2003 o uno qualsiasi dei coronavirus del ‘comune raffreddore’ in circolazione significa necessariamente che non puoi essere infettato da SARS-CoV-2. Ma la tua suscettibilità alle infezioni potrebbe essere diversa da quella di qualcuno che non ha mai incontrato un coronavirus “.

Lakdawala e i suoi colleghi hanno ideato un esperimento utilizzando i furetti – che studi precedenti hanno dimostrato avere una suscettibilità e una risposta immunitaria all’influenza simili a quelle degli esseri umani – e imitato le condizioni umane del mondo reale. L’esperimento è stato progettato per testare il concetto di “The Original Antigenic Sin”, ovvero quando la prima esposizione di una persona a un agente patogeno imprime la sua immunità a tutte le infezioni future.

Questo fenomeno si osserva nelle popolazioni colpite da precedenti epidemie influenzali e pandemie. Ad esempio, la pandemia influenzale H1N1 del 2009 ha colpito in modo sproporzionato persone di età compresa tra 5 e 24 anni, suggerendo che le persone anziane erano state esposte a un precedente ceppo influenzale che dava loro un’immunità duratura, proteggendole dal ceppo più recente.

Nell’esperimento sul furetto, gli scienziati hanno infettato diversi gruppi di furetti che non avevano mai avuto l’influenza con uno dei due diversi ceppi di influenza – influenza stagionale H3N2 o influenza pandemica H1N1 del 2009 – e hanno aspettato tre mesi per consentire al sistema immunitario di calmarsi e sviluppare un’immunità più matura a qualsiasi ceppo a cui sono stati esposti.

Successivamente, i furetti con immunità H3N2 sono stati esposti a furetti contagiosi con il virus H1N1 ei furetti con immunità H1N1 sono stati esposti a furetti contagiosi con il virus H3N2.

Gli scienziati hanno imitato i giorni lavorativi e i fine settimana umani, avvicinando i furetti contagiosi con i loro coetanei per 8 ore al giorno per periodi di cinque giorni, proprio come si mescolerebbero gli umani che lavorano nei cubicoli, o continuamente per due giorni, simile a un fine settimana in famiglia.

I furetti con precedente infezione da H1N1 avevano una protezione contro la trasmissione per via aerea dell’influenza H3N2 da un pari contagioso. Ma i furetti con precedente infezione da H3N2 non avevano lo stesso livello di protezione contro l’H1N1 e sono stati infettati alla stessa velocità di un animale senza precedente immunità.

“Questo è stato davvero sorprendente”, ha detto Lakdawala. “La nostra immunità può determinare la nostra suscettibilità alle infezioni successive, ma non è uniforme. Abbiamo a lungo ignorato che non tutti i ceppi di un virus si trasmetteranno allo stesso modo attraverso una popolazione. Questo è importante da capire quando ci si prepara a future pandemie “.

L’esperimento non ha rivelato perché i furetti con precedente infezione da H1N1 fossero protetti contro H3N2, né perché la precedente infezione da H3N2 non avesse bloccato l’H1N1. Ma gli scienziati hanno scoperto che l’immunità non era dovuta agli anticorpi neutralizzanti, che sono anticorpi acquisiti a seguito di vaccinazioni o infezioni che mirano specificamente e neutralizzano un patogeno definito.

Questa scoperta indica che l’immunità è stata probabilmente guidata dalla risposta immunitaria adattativa, il che significa che la precedente infezione da H1N1 ha innescato il sistema immunitario a essere alla ricerca di H3N2 e ad eliminarlo rapidamente.

Sono necessari studi futuri per rivelare il meccanismo immunologico preciso alla base di tale risposta immunitaria, ma Lakdawala ha affermato che ciò non significa che le autorità sanitarie pubbliche dovrebbero aspettare per mettere in atto i risultati, specialmente nel mezzo della pandemia COVID-19 . La comprensione dei diversi modi in cui le infezioni colpiscono le persone in base alla precedente esposizione potrebbe essere sfruttata per indirizzare gli interventi o i programmi di vaccinazione basati sull’età.


Poiché i dati iniziano ad accumularsi sulla rilevazione e caratterizzazione delle risposte delle cellule T SARS-CoV-2 negli esseri umani, è stata riportata una scoperta sorprendente: i linfociti del 20-50% dei donatori non esposti mostrano una reattività significativa ai pool di peptidi dell’antigene SARS-CoV-21 –4.

In uno studio di Grifoni et al.1, la reattività è stata rilevata nel 50% dei campioni di sangue di donatori ottenuti negli Stati Uniti tra il 2015 e il 2018, prima che la SARS-CoV-2 apparisse nella popolazione umana. La reattività delle cellule T è stata massima contro proteine ​​diverse dalla proteina spike del coronavirus, ma è stata rilevata anche la reattività delle cellule T contro spike.

La reattività delle cellule T SARS-CoV-2 è stata principalmente associata alle cellule T CD4 +, con un contributo minore da parte delle cellule T CD8 +1. Allo stesso modo, in uno studio su donatori di sangue nei Paesi Bassi, Weiskopf et al.2 hanno rilevato la reattività dei linfociti T CD4 + contro i peptidi spike SARS-CoV-2 in 1 su 10 soggetti non esposti e contro i peptidi non spike SARS-CoV-2 in 2 dei 10 soggetti non esposti. La reattività delle cellule T CD8 + è stata osservata in 1 dei 10 donatori non esposti.

In un terzo studio, dalla Germania, Braun et al.3 hanno riportato risposte positive dei linfociti T contro i peptidi spike nel 34% dei donatori sani sieronegativi di SARS-CoV-2 (le cellule T CD4 + e CD8 + non sono state distinte). Infine, uno studio su individui a Singapore, di Le Bert et al.4, ha riportato risposte delle cellule T alla proteina nucleocapside nsp7 o nsp13 nel 50% dei soggetti senza storia di SARS, COVID-19 o contatto con pazienti con SARS o COVID -19.

Anche uno studio di Meckiff che utilizza campioni del Regno Unito ha rilevato la reattività in soggetti non esposti5. Presi insieme, cinque studi riportano prove di cellule T preesistenti che riconoscono SARS-CoV-2 in una frazione significativa di persone provenienti da diverse posizioni geografiche.

Questi primi rapporti dimostrano che una sostanziale reattività delle cellule T esiste in molte persone non esposte; tuttavia, i dati non hanno ancora dimostrato la fonte dei linfociti T o se sono linfociti T della memoria. È stato ipotizzato che le cellule T specifiche per SARS-CoV-2 in individui non esposti potrebbero provenire da cellule T della memoria derivate dall’esposizione a coronavirus (CCC) del “ raffreddore comune ”, come HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E, che circolano ampiamente nella popolazione umana e sono responsabili di lievi sintomi respiratori auto-limitanti.

Più del 90% della popolazione umana è sieropositiva per almeno tre dei CCC6. Thiel e colleghi3 hanno riferito che la reattività delle cellule T era più alta contro un pool di peptidi spike SARS-CoV-2 che avevano una maggiore omologia con i CCC, ma la differenza non era significativa.

Quali sono le implicazioni di queste osservazioni? Il potenziale di reattività crociata preesistente contro COVID-19 in una frazione della popolazione umana ha portato a speculazioni estese. L’immunità preesistente delle cellule T alla SARS-CoV-2 potrebbe essere rilevante perché potrebbe influenzare la gravità della malattia da COVID-19.

È plausibile che le persone con un alto livello di cellule T CD4 + di memoria preesistenti che riconoscono SARS-CoV-2 potrebbero attivare una risposta immunitaria più rapida e più forte all’esposizione a SARS-CoV-2 e quindi limitare la gravità della malattia. Le cellule T CD4 + dell’helper follicolare Memory T (TFH) potrebbero potenzialmente facilitare una risposta anticorpale neutralizzante aumentata e più rapida contro SARS-CoV-2.

Le cellule T CD4 + e CD8 + della memoria potrebbero anche facilitare l’immunità antivirale diretta nei polmoni e nel rinofaringe subito dopo l’esposizione, in linea con la nostra comprensione delle cellule T CD4 + antivirali nei polmoni contro il SARS-CoV7 correlato e la nostra comprensione generale del valore della memoria CD8 + T cellule in protezione dalle infezioni virali.

Ampi studi in cui l’immunità preesistente viene misurata e correlata con l’infezione prospettica e la gravità della malattia potrebbero affrontare il possibile ruolo della memoria delle cellule T preesistente contro SARS-CoV-2.

Se l’immunità dei linfociti T preesistente è correlata all’esposizione a CCC, diventerà importante comprendere meglio i modelli di esposizione a CCC nello spazio e nel tempo. È ben noto che i quattro CCC principali sono ciclici nella loro prevalenza, seguendo cicli pluriennali, che possono differire a seconda delle località geografiche8.

Ciò porta all’ipotesi speculativa che le differenze nella geodistribuzione CCC potrebbero essere correlate al carico di gravità della malattia COVID-19. Inoltre, ipotesi altamente speculative relative a cellule T di memoria preesistenti possono essere proposte per quanto riguarda COVID-19 e l’età. I bambini sono meno suscettibili ai sintomi clinici di COVID-19. Le persone anziane sono molto più suscettibili al COVID-19 fatale. Le ragioni di entrambi non sono chiare.

La distribuzione per età delle infezioni da CCC non è ben stabilita e l’immunità da CCC dovrebbe essere esaminata in maggiore dettaglio. Queste considerazioni sottolineano come più variabili possano essere coinvolte nella potenziale immunità parziale preesistente a COVID-19 e più ipotesi sono degne di ulteriore esplorazione, ma è necessario prestare attenzione per evitare generalizzazioni eccessive o conclusioni in assenza di dati.

La memoria preesistente delle cellule T CD4 + potrebbe anche influenzare i risultati della vaccinazione, portando a una risposta immunitaria più rapida o migliore, in particolare lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, che generalmente dipendono dall’aiuto dei linfociti T. Allo stesso tempo, la memoria preesistente dei linfociti T potrebbe anche agire come un fattore di confusione, specialmente negli studi sui vaccini di fase I relativamente piccoli.

Ad esempio, se i soggetti con reattività preesistente fossero assortiti in modo non uniforme in diversi gruppi di dosi di vaccino, ciò potrebbe portare a conclusioni errate. Ovviamente, ciò potrebbe essere evitato considerando l’immunità preesistente come una variabile da considerare nella progettazione dello studio.

Pertanto, si consiglia di misurare l’immunità preesistente in tutti gli studi clinici di fase I del vaccino COVID-19. Da notare, tali esperimenti offrirebbero anche un’entusiasmante opportunità per accertare il potenziale significato biologico di cellule T reattive SARS-CoV-2 preesistenti.

Si presume spesso che la memoria preesistente delle cellule T contro SARS-CoV-2 possa essere benefica o irrilevante. Tuttavia, esiste anche la possibilità che l’immunità preesistente possa effettivamente essere dannosa, attraverso meccanismi come il “ peccato antigenico originale ” (la propensione a suscitare risposte immunitarie potenzialmente inferiori a causa della memoria immunitaria preesistente a un patogeno correlato), o attraverso miglioramento della malattia mediata da anticorpi.

Sebbene non ci siano prove dirette a sostegno di questi risultati, devono essere considerati. Un effetto dannoso legato all’immunità preesistente è eminentemente testabile e sarebbe rivelato dalla stessa coorte COVID-19 e dagli studi sui vaccini proposti sopra.

Esistono dati sostanziali dalla letteratura sull’influenza che indicano che l’immunità preesistente delle cellule T cross-reattive può essere utile. Nel caso della pandemia influenzale H1N1 del 2009, è stato notato che esisteva un’insolita curva di distribuzione per età a forma di “V” per la gravità della malattia, con le persone anziane che se la cavano meglio dei giovani adulti.

Ciò era correlato alla circolazione di un diverso ceppo H1N1 nella popolazione umana decenni prima, che presumibilmente generava un’immunità preesistente in persone abbastanza anziane da esserne state esposte. Ciò è stato verificato dimostrando che un’immunità preesistente contro H1N1 esisteva nella popolazione umana in generale9,10.

Va notato che se nella popolazione generale esiste un certo grado di immunità preesistente contro SARS-CoV-2, ciò potrebbe anche influenzare la modellazione epidemiologica e suggerisce che si può prendere in considerazione un modello a scala mobile della suscettibilità COVID-19.

In conclusione, è ora stabilito che la reattività immunitaria preesistente di SARS-CoV-2 esiste in una certa misura nella popolazione generale. Si ipotizza, ma non ancora dimostrato, che ciò potrebbe essere dovuto all’immunità ai CCC. Ciò potrebbe avere implicazioni per la gravità della malattia COVID-19, l’immunità della mandria e lo sviluppo di vaccini, che attendono ancora di essere affrontati con dati reali.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7339790/


Ulteriori informazioni:  Le Sage V, Jones JE, Kormuth KA, Fitzsimmons WJ, Nturibi E, Padovani GH, et al. (2021) L’immunità eterosottopica preesistente fornisce una barriera alla trasmissione aerea dei virus influenzali. Patogeni PLOS  (2021). DOI: 10.1371 / journal.ppat.1009273

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