Livelli elevati di anticorpi IgG sono stati trovati solo nei bambini che hanno sviluppato MIS-C dopo aver contratto COVID-19

COVID-19, la fonte dell’attuale pandemia , può essere causato da un singolo virus, ma ha una varietà di presentazioni che rendono difficile il trattamento. 

I bambini, ad esempio, sperimentano quasi esclusivamente COVID-19 lieve o asintomatico, mentre gli adulti possono sviluppare COVID-19 grave o addirittura fatale.

Ma i bambini che contraggono COVID-19 sono a rischio di una sindrome rara ma grave chiamata sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C). I casi gravi di MIS-C possono portare a malattie cardiache e insufficienza ventricolare e richiedono il ricovero in ospedale e un intenso supporto medico.

I ricercatori Galit Alter, Ph.D., membro principale del Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, e Lael Yonker, MD, direttore del Massachusetts General Hospital Cystic Fibrosis Center, stanno lavorando per capire perché COVID-19 può portare a tali esiti nettamente diversi nelle diverse popolazioni.

In uno studio recentemente pubblicato su Nature Medicine, loro e il loro team hanno identificato tipi specifici di anticorpi che possono guidare queste diverse risposte, tra cui uno specifico per la malattia grave negli adulti e un altro specifico per MIS-C nei bambini.

“Abbiamo notato che i bambini che hanno sviluppato MIS-C dopo la malattia o l’esposizione COVID avevano livelli elevati di un tipo specifico di anticorpo chiamato IgG”, afferma Yonker. “

Normalmente, l’IgG agisce per controllare un’infezione, ma con MIS-C, l’IgG sta attivando l’attivazione delle cellule immunitarie, che potrebbe essere alla base della grave malattia osservata in MIS-C.

Nello specifico, spiega Yonker, gli anticorpi IgG interagiscono con le cellule chiamate macrofagi, che vivono in tutti i tessuti del corpo. Se ci sono troppi corpi IgG che attivano questi macrofagi, ciò potrebbe causare infiammazione in molti organi e sistemi diversi, come si vede nel MIS-C. Questi alti livelli di anticorpi IgG sono stati trovati solo nei bambini che hanno sviluppato MIS-C dopo aver contratto o essere stati esposti a COVID-19.

Yonker, pneumologo pediatrico presso MGH e assistente professore presso la Harvard Medical School (HMS), gestisce un biorepository che raccoglie campioni da pazienti pediatrici con fibrosi cistica. Quando la pandemia ha colpito, ha iniziato a raccogliere campioni da bambini con casi lievi di COVID-19.

Quando Yonker e altri pediatri hanno iniziato a vedere i bambini ricoverati in ospedale con quello che ora viene chiamato MIS-C, che in genere inizia da tre a sei settimane dopo aver sviluppato COVID-19, ha iniziato rapidamente a raccogliere anche quei campioni. Voleva capire come un caso lieve di COVID-19 potesse portare a una grave MIS-C settimane dopo il recupero.

Alla ricerca di una comprensione dettagliata della risposta immunitaria, Yonker ha collaborato con Alter, che è anche professore presso HMS e immunologo presso il Dipartimento di Malattie Infettive presso MGH.

Il team di Alter ha utilizzato la sua esclusiva tecnologia di “sierologia dei sistemi” per eseguire con attenzione un confronto dettagliato delle risposte immunitarie nei bambini – 17 con MIS-C e 25 con COVID-19 lieve – alle risposte di 26 adulti con malattia grave e 34 adulti con lieve malattia.

“Ci aspettavamo che le risposte immunitarie dei bambini fossero drasticamente diverse da quelle degli adulti, indipendentemente dalla gravità della malattia”, afferma Alter.

“Ma invece, abbiamo scoperto che gli adulti con COVID-19 lieve e i bambini con COVID-19 avevano risposte immunitarie notevolmente simili. Solo gli adulti con COVID-19 grave le cui risposte immunitarie sembravano diverse “.

Per gli adulti con COVID-19 grave, spiega Alter, hanno visto un aumento dei livelli di anticorpi IgA, che interagiscono con un tipo di cellule immunitarie chiamate neutrofili e causano il rilascio di citochine da parte dei neutrofili. 

Se ci sono troppi anticorpi IgA, i neutrofili possono essere spinti a rilasciare troppe citochine, il che potrebbe contribuire a una tempesta di citochine, uno dei sintomi del COVID-19 grave.

In entrambi i casi, lo studio mostra, potrebbe essere un livello elevato di un tipo specifico di anticorpo che causa la gravità della malattia. “In MIS-C, alti livelli di anticorpi IgG possono attivare i macrofagi, che possono guidare l’infiammazione negli organi in tutto il corpo”, dice Yannic Bartsch, Ph.D., primo autore dello studio e ricercatore presso il Ragon Institute.

“Negli adulti con COVID-19 grave, alti livelli di anticorpi IgA potrebbero indurre i neutrofili a rilasciare troppe citochine, con il potenziale di causare una tempesta di citochine”.

Identificare i meccanismi immunitari di risposte multiple e distinte allo stesso virus è il primo passo per capire perché monta risposte diverse in popolazioni divergenti. Scoprire come la risposta del sistema immunitario modella la malattia e il suo esito sia nei bambini che negli adulti può aiutare i ricercatori a sviluppare trattamenti in grado di prevenire o modulare la risposta immunitaria, mantenendo le sue funzioni protettive ma attenuando quelle non intenzionali, ma dannose.

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Nelle prime fasi della pandemia COVID-19, si pensava che i bambini sani presentassero infezioni lievi da SARS-CoV-2 con esiti favorevoli. Nell’aprile 2020, sono iniziati ad emergere rapporti dagli epicentri del COVID-19 che descrivevano gruppi di bambini con caratteristiche della malattia di Kawasaki e della sindrome da shock tossico1,2.

Questa entità recentemente identificata ha molti nomi e alla fine è diventata nota come sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C), come utilizzata dall’OMS e dal CDC. Man mano che sono emerse ulteriori segnalazioni di MIS-C, lo spettro clinico di questa sindrome si è ampliato3-5 e gli studi hanno iniziato a svelare il suo panorama immunitario, che potrebbe aiutare nella nostra comprensione di questa condizione6-10.

I dati emergenti mostrano che MIS-C è caratterizzato dai classici segni di infiammazione, con febbre come caratteristica cardinale e disfunzione multiorgano che non solo coinvolge la pelle, le mucose e il cuore ma che colpisce frequentemente anche il tratto gastrointestinale, respiratorio e neurologico. sistemi (Fig.1).

Tuttavia, il continuum clinico completo di MIS-C è ancora in fase di definizione e non esistono ancora criteri diagnostici convalidati. Di conseguenza, i ricercatori hanno utilizzato diverse definizioni di casi di MIS-C in modo che le popolazioni di pazienti non siano necessariamente confrontabili tra gli studi5. Questo bias di selezione è importante da considerare perché influisce sulla nostra comprensione di MIS-C.

MIS-C è temporalmente legato a SARS-CoV-2 e si manifesta come manifestazione tardiva o risposta all’infezione, con casi che raggiungono il picco 3-6 settimane dopo il più alto tasso di infezione da SARS-CoV-2 (misurato dalla positività PCR ) in una data posizione3,4. La maggior parte dei pazienti presentava anticorpi neutralizzanti la SARS-CoV-2, con titoli maggiori di anticorpi IgG rispetto agli anticorpi IgM, indicando ulteriormente una precedente infezione da SARS-CoV-22,3,6-10.

Sulla base di questi risultati, Diorio et al.8 hanno valutato le caratteristiche cliniche e di laboratorio dei bambini con infezioni da SARS-CoV-2 per chiarire le differenze tra la fase infettiva precoce di COVID-19 (COVID-19 grave) e MIS-C. Rispetto al COVID-19 grave, le soglie del ciclo PCR per SARS-CoV-2 erano più alte per MIS-C, indicando un carico virale ridotto e supportando il concetto che MIS-C è un processo post-infettivo.

Inoltre, questo rapporto ha identificato i dati demografici che differivano tra questi due gruppi: i pazienti con MIS-C erano più giovani e meno complessi dal punto di vista medico rispetto ai pazienti con COVID-19 grave. Alti livelli di C5b-9 solubile (il complesso di attacco della membrana del sistema del complemento) e l’evidenza di microangiopatia su strisci di sangue hanno anche suggerito che la disfunzione endoteliale fosse centrale nella fisiopatologia sia del COVID-19 grave che del MIS-C.

In un approccio simile, Lee e colleghi hanno valutato il profilo immunologico di MIS-C e hanno identificato la presenza di citopenie di cellule T, cellule B e cellule natural killer7. Confrontando MIS-C con coorti storiche della malattia di Kawasaki (malattia di Kawasaki pre-pandemica), Lee et al. identificato somiglianze e differenze tra queste due sindromi iperinfiammatorie infantili.

Molti pazienti con MIS-C avevano caratteristiche della malattia di Kawasaki. Tuttavia, i pazienti con MIS-C presentati in una fascia di età più ampia, avevano un grado maggiore di disfunzione miocardica, avevano linfopenia e trombocitopenia più profonde e più spesso mostravano segni di coagulopatia rispetto ai pazienti con malattia di Kawasaki pre-pandemica2,7,10 .

Resta da determinare se MIS-C sia distinto dalla malattia di Kawasaki o se queste due entità rappresentino un continuum della stessa sindrome clinica. Entrambi i rapporti di Diorio et al. e Lee et al. fornire profili diagnostici potenzialmente utili di MIS-C; tuttavia, i risultati sono stati derivati ​​da un piccolo numero di pazienti e la loro generalizzabilità è in attesa di convalida.

Per ottenere una maggiore comprensione di MIS-C, è necessaria un’immunofenotipizzazione più profonda. Carter et al.6 hanno intrapreso questo approccio studiando 25 pazienti con MIS-C dalla fase acuta della malattia fino alla convalescenza utilizzando citochine ad alta dimensione e pannelli di citometria a flusso.

All’esordio della malattia, i pazienti naive al trattamento con MIS-C presentavano livelli sierici elevati di più citochine e la fase acuta era associata a neutrofili e monociti attivati ​​che esprimevano livelli elevati di FcγRI. I livelli circolanti di cellule CD4 +, CD8 + e γδT sono diminuiti all’inizio del corso di MIS-C rispetto agli individui sani della stessa età, con l’eccezione delle cellule T CD4 + CCR7 +.

Sebbene i pazienti con MIS-C siano in grado di generare anticorpi neutralizzanti per SARS-CoV-2, i pazienti avevano livelli più bassi di cellule B totali, cellule B effettrici e cellule B di memoria a commutazione di classe nel sangue rispetto agli individui sani. Dopo la risoluzione di MIS-C, questi cambiamenti del sistema immunitario innato e adattivo osservati si sono normalizzati e la frequenza dei plasmablasti e dei linfociti T regolatori è aumentata.

Questo lavoro di Carter e colleghi ha identificato un panorama immunitario mutevole nel corso della malattia in MIS-C e ha evidenziato diverse popolazioni di cellule immunitarie che potrebbero essere importanti sia per promuovere la malattia che per mediare il recupero in MIS-C.

Il profilo immunitario multidimensionale è stato utilizzato anche in altre due importanti pubblicazioni del 2020 – Gruber et al.9 e Consiglio et al.10 – che hanno valutato le risposte immunitarie in MIS-C rispetto alla malattia di Kawasaki pre-pandemica e / o COVID acuta- 19.

Nell’analisi delle componenti principali (PCA) delle proteine ​​immunitarie circolanti, i pazienti con MIS-C raggruppati separatamente da adulti e bambini con COVID-19 acuto (refs9,10). Dati di citometria di massa da Gruber et al. ha mostrato una tendenza verso un aumento delle frequenze dei linfociti T della memoria circolanti nei pazienti con COVID-19 acuto rispetto ai pazienti con MIS-C, sebbene la maggior parte dei pazienti con MIS-C in questo studio fosse già trattata con farmaci immunomodulatori9.

I confronti di MIS-C con la malattia di Kawasaki da parte di Consiglio e colleghi hanno prodotto risultati meno conclusivi. Pazienti con malattia di Kawasaki e pazienti con MIS-C raggruppati in un’analisi PCA delle proteine ​​plasmatiche10. Tuttavia, la valutazione delle cellule immunitarie mediante citometria a flusso nella MIS-C rispetto alla malattia di Kawasaki era limitata a causa del piccolo numero di pazienti nel gruppo MIS-C (n = 3).

È importante sottolineare che il lavoro di Gruber et al.9 e Consiglio et al.10 ha migliorato la nostra comprensione della risposta umorale in MIS-C. Entrambi gli studi hanno confermato che i pazienti con MIS-C generano risposte anticorpali appropriate a SARS-CoV-2, così come ad altri virus.

Rispetto agli individui sani, i pazienti con MIS-C presentavano un arricchimento di autoanticorpi IgG e IgA diretti verso i peptidi espressi nel tessuto endoteliale, cardiaco e gastrointestinale, nonché autoanticorpi diretti verso i mediatori immunitari9.

Gli autoanticorpi di entrambi i pazienti con malattia di Kawasaki e pazienti con MIS-C condividevano alcuni bersagli, comprese le proteine ​​espresse dalle cellule endoteliali, mentre alcuni autoanticorpi erano sovraregolati solo nella MIS-C o nella malattia di Kawasaki. Sebbene questi risultati siano intriganti, le dimensioni del campione erano piccole e resta da determinare se questi autoanticorpi siano mediatori primari della malattia in MIS-C o siano generati secondariamente a seguito di danni ai tessuti nel contesto dell’infezione.

Da quando il MIS-C si è materializzato come complicanza delle infezioni da SARS-CoV-2 nei bambini all’inizio del 2020, sono stati fatti grandi passi avanti nel caratterizzare la presentazione clinica e l’immunofenotipo di questa sindrome, indicando sia l’immunità innata che quella adattiva insieme all’infiammazione vascolare e all’endotelio. disfunzione come importanti contributori alla patobiologia.

Tuttavia, questi studi rappresentano solo l’inizio del nostro tentativo di comprendere MIS-C. Per guadagnare terreno in questo viaggio, il lavoro futuro dovrà interrogare un numero maggiore di pazienti naive al trattamento con MIS-C, insieme a controlli febbrili appropriati. Ad oggi, gli studi si sono concentrati sulle perturbazioni immunitarie circolanti; tuttavia, alcune popolazioni cellulari di interesse potrebbero essersi extravasate nei tessuti colpiti.

Inoltre, le suscettibilità genetiche che predispongono i pazienti a MIS-C sono sconosciute e la relazione tra la malattia di Kawasaki e MIS-C rimane irrisolta. I dati preliminari generati da questi studi di ricerca traslazionale evidenziano la necessità di condivisione dei dati e convalida incrociata per portare la comprensione della malattia a un nuovo livello. L’armonizzazione delle definizioni dei casi e delle collaborazioni internazionali aiuterà ad accelerare il ritmo del progresso in MIS-C e renderà possibile un cambiamento reale nella cura e nei risultati di questa condizione emergente.

Riferimenti

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More information: Yannic C. Bartsch et al, Humoral signatures of protective and pathological SARS-CoV-2 infection in children, Nature Medicine (2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01263-3