Il propranololo, un farmaco efficace contro gli emangiomi infantili (“nevi alla fragola”, simili a voglie), può anche essere usato per trattare le malformazioni cavernose cerebrali, una condizione caratterizzata da vasi sanguigni deformi nel cervello e altrove.
Ciò è stato dimostrato dai ricercatori dell’Università di Uppsala in un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica Stroke .
“Fino ad ora, non c’è stato alcun trattamento farmacologico per questi pazienti, quindi i nostri risultati potrebbero diventare estremamente importanti per loro”, afferma Peetra Magnusson del Dipartimento di immunologia, genetica e patologia dell’Università, che ha guidato lo studio.
Le malformazioni cavernose cerebrali (CCM, chiamate anche angiomi cavernosi o cavernomi) sono lesioni vascolari sui vasi sanguigni del cervello e altrove causate da cambiamenti genetici che possono essere ereditari o insorgere spontaneamente.
Oggi, un’operazione per rimuovere queste lesioni è l’unico trattamento possibile. Tuttavia, gli interventi chirurgici nel cervello sono altamente rischiosi. Poiché le malformazioni vascolari, inoltre, ricorrono nella forma ereditaria della condizione, è invece urgentemente necessario un trattamento farmacologico per i CCM.
Gli usi del propranololo, un beta bloccante, includono il trattamento di malattie cardiovascolari e condizioni come l’ipertensione. Ma può anche essere usato per trattare un emangioma (“fragola naevus”), una malformazione dei vasi sanguigni comune nei bambini. Ci sono alcune indicazioni che la preparazione potrebbe funzionare anche contro i CCM.
Il nuovo studio è una collaborazione che coinvolge ricercatori dell’Università di Uppsala, dell’Università svedese di scienze agrarie e, in Italia, IFOM – Istituto FIRC di oncologia molecolare e Istituto di ricerca farmacologica Mario Negri.
I ricercatori hanno studiato in che modo il propranololo influisce sull’emergenza di lesioni vascolari sotto forma di CCM.
“Abbiamo esaminato topi con malformazioni vascolari nel cervello – cavernomi o CCM, come vengono chiamati – che corrispondevano alla forma ereditaria della condizione negli esseri umani. Ai topi è stato somministrato il propranololo nella loro acqua potabile e siamo stati in grado di vedere che i cavernomi stavano diventando sempre più piccoli.
Anche i vasi sanguigni hanno funzionato meglio, con meno perdite e migliori contatti tra le loro cellule “, dice Magnusson.
La dose di propranololo somministrata agli animali era equivalente alla dose utilizzata per il trattamento delle malattie nell’uomo. Utilizzando un microscopio elettronico, i ricercatori sono stati in grado di studiare in dettaglio come il farmaco ha influenzato i cavernomi.
“Ciò che rende lo studio particolarmente interessante è che in questo momento, in Italia, è in corso uno studio clinico in cui i pazienti con CCM devono ricevere due anni di trattamento con propranololo. Durante questo periodo, vengono monitorati mediante la risonanza magnetica dei vasi sanguigni, per vedere come si stanno sviluppando le malformazioni “, afferma la professoressa Elisabetta Dejana del Dipartimento di Immunologia, Genetica e Patologia dell’Università di Uppsala e IFOM in Italia.
Le malformazioni cavernose cerebrali (CCM) sono anomalie vascolari causate dall’inattivazione a mosaico di KRIT1 (noto anche come CCM1), CCM2 o PDCD10 (noto anche come CCM3) (1). Recentemente abbiamo utilizzato la mutagenesi CRISPR / Cas9 per inattivare a mosaico il pesce zebra ccm2, provocando lesioni multicavernose simili a CCM nel plesso venoso caudale embrionale (CVP) causate da angiogenesi intussusceptive abortiva (rif.2 e Figura supplementare 1; materiale supplementare disponibile online con questo articolo ; https://doi.org/10.1172/JCI144893DS1).
Oltre alla sua somiglianza grossolana con CCM, la lesione CVP multicavernosa condivide una patogenesi comune con CCM dei mammiferi attraverso la sua iniziazione da mosaicismo per CCM2 e la sua dipendenza dai fattori di trascrizione KLF2. Pertanto, il cavernoma CVP del pesce zebra funge da facile modello in vivo per un’analisi rapida dei meccanismi di formazione del CCM.
Diversi casi clinici (3-7) e uno studio pilota randomizzato e controllato in corso, Treat_CCM (ClinicalTrials.gov NCT03589014) (8), hanno proposto di trattare i CCM con propranololo, un bloccante pleiotropico non selettivo dei recettori β adrenergici. Non è chiaro se gli effetti riportati in modo aneddotico abbiano un impatto sulla crescita della lesione o sul sanguinamento.
Il propranololo è stata la terapia di prima linea per l’emangioma infantile dal 2015 , quando i risultati di uno studio randomizzato e controllato hanno dimostrato che era efficace (9) ed è stato proposto per il trattamento di altre anomalie vascolari (10).
Il meccanismo d’azione del propranololo nelle malformazioni vascolari non è chiaro; tuttavia, studi recenti hanno proposto che l’effetto del propranololo sugli emangiomi infantili sia ascrivibile alla sua capacità di inibire SOX18 piuttosto che di indurre antagonismo β adrenergico (11).
Un potenziale effetto del propranololo sul CCM non è stato studiato in modelli animali e non è stato definito un meccanismo d’azione.
Sono stati identificati ortologhi del recettore β-adrenergico del pesce zebra, inclusi adrb1 e adrb2a (12), e gli antagonisti β, come il propranololo e il metoprololo, alterano la funzione cardiaca nel pesce zebra, analogamente ai loro effetti nei mammiferi (13, 14).
Qui, abbiamo studiato l’effetto del propranololo sulla malformazione multicavernosa del pesce zebra embrionale e sul carico della lesione e sull’emorragia in 2 modelli CCM cronici murini. Utilizzando il modello CVP del pesce zebra, mostriamo che l’effetto benefico potrebbe essere attribuito all’antagonismo del recettore β-adrenergico e che il silenziamento del recettore β1-adrenergico ha avuto un effetto benefico simile sulla formazione della lesione.
Abbiamo condotto studi su modelli murini che prevedevano la perdita di Ccm3 / Pdcd10 a causa dell’eccezionale aggressività della malattia di questo modello (15). Il modello di malattia cronica eterozigote sensibilizzata (Pdcd10 +/– Trp53 – / -) è già stato utilizzato in diversi studi per indagare l’effetto di altri trattamenti sulla malattia CCM, tra cui l’inibizione di Rock e la deplezione delle cellule B (16, 17).
Più recentemente, il modello di malattia cronica omozigote indotta (Pdcd10ECKO) è stato utilizzato per determinare l’effetto dell’inibizione di Rock, tempol e vitamina D sulle lesioni CCM (18).
Abbiamo dimostrato che il propranololo ha ridotto il carico di lesioni in tutti e 3 i modelli animali che coinvolgono 2 specie e diversi geni CCM. Sono stati osservati effetti in entrambi i sessi. Pertanto, questi studi preclinici forniscono supporto per studi clinici di propranololo o più antagonisti β1-selettivi nel CCM.
link di riferimento: https://www.jci.org/articles/view/144893
Ulteriori informazioni: Oldenburg. J. et al. (2021), il propranololo riduce lo sviluppo di lesioni e salva la funzione di barriera nelle malformazioni cavernose cerebrali, ictus . DOI: 10.1161 / STROKEAHA.120.029676
