COVID-19: tocilizumab non ha migliorato in modo significativo lo stato clinico o il tasso di mortalità

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In uno studio pubblicato online il 25 febbraio 2021 sul New England Journal of Medicine, un farmaco riproposto usato per trattare l’artrite non ha migliorato significativamente gli esiti dei pazienti con polmonite COVID-19 grave .

I risultati della sperimentazione clinica di fase III, condotta da un team internazionale guidato dall’autore senior Atul Malhotra, MD, capo della ricerca di medicina polmonare, terapia intensiva e medicina del sonno presso l’UC San Diego Health, hanno scoperto che tocilizumab non ha migliorato significativamente lo stato clinico o il tasso di mortalità a 28 giorni per i partecipanti che l’hanno ricevuto rispetto a un placebo.

“Sebbene il nostro studio sia stato negativo sulla base degli esiti primari, abbiamo visto alcuni benefici, tra cui un miglioramento della durata del soggiorno di otto giorni con tocilizumab rispetto al placebo, così come un minor numero di giorni sul ventilatore meccanico con il nostro intervento”, ha detto Malhotra.

“Sebbene sia importante essere cauti nell’interpretazione degli esiti secondari, il nostro studio ha aiutato nella progettazione di studi successivi che mostrano alcuni miglioramenti nei risultati con tocilizumab, in particolare se somministrato in combinazione con corticosteroidi”.

Commercializzato come Actemra, tocilizumab è un farmaco immunosoppressore utilizzato principalmente per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica, una forma grave della malattia nei bambini.

La terapia funziona utilizzando anticorpi monoclonali umanizzati per mirare e bloccare specificamente i recettori cellulari per l’interleuchina-6 (IL-6), una piccola proteina o citochina che svolge un ruolo importante nell’innescare l’infiammazione come risposta immunitaria precoce alla malattia.

In alcuni pazienti con COVID-19 , la risposta immunitaria è impazzita, sovraesprimendo IL-6 e generando una “tempesta di citochine”, che può portare a danni potenzialmente letali ai polmoni e ad altri organi.

Le tempeste di citochine sono state collegate a una serie di malattie infiammatorie, da condizioni respiratorie causate da coronavirus come SARS e MERS ad alcune forme di influenza a malattie non infettive, come la sclerosi multipla e la pancreatite.

I ricercatori speravano che l’accresciuto ruolo dell’IL-6 nelle malattie respiratorie e il fatto che molti casi gravi di COVID-19 comportino insufficienza respiratoria, ospedalizzazione e morte indicassero tocilizumab come terapia potenzialmente efficace. I primi case report e gli studi osservazionali retrospettivi hanno rafforzato questo ottimismo.

La sperimentazione clinica di fase III, iniziata nell’aprile 2020 ed è stata condotta in 62 ospedali in nove paesi, ha coinvolto 452 pazienti con casi confermati di polmonite da COVID-19 grave , randomizzati in un gruppo di 294 persone che avrebbero ricevuto un’infusione endovenosa di tocilizumab e 144 persone che hanno ricevuto un placebo.

Malhotra ha espresso la sua gratitudine al suo team presso l’UC San Diego e alle innumerevoli persone in tutto il mondo che hanno contribuito all’esecuzione di uno studio attentamente svolto.

I ricercatori non hanno trovato differenze significative nel modo in cui i due gruppi si sono comportati e nessun tasso di mortalità ridotto associato a tocilizumab, sebbene abbiano notato che lo studio non è stato progettato per valutare appieno tale risultato.

Non sono emersi problemi di sicurezza per quanto riguarda l’uso di tocilizumab e gli autori hanno affermato che i dati dello studio suggeriscono che il trattamento potrebbe avere qualche beneficio terapeutico durante i ricoveri ospedalieri e nella riduzione dei soggiorni in unità di terapia intensiva. In entrambi i casi, tuttavia, hanno affermato che erano necessarie ulteriori ricerche.

“Da quando è stata lanciata questa sperimentazione, si è appreso molto sul virus e su come COVID-19 si manifesta in persone diverse, in modi e fasi diverse”, ha affermato Malhotra. “Questi risultati devono essere compresi in quel contesto. Abbiamo esaminato pazienti molto malati. Esistono pochissime terapie comprovate per COVID-19 grave. Tocilizumab e alcuni trattamenti con anticorpi monoclonali possono ancora avere utilità in circostanze specifiche, ma è necessario fare di più.

“In effetti, occorre fare di più. La necessità di trattamenti efficaci per i pazienti con polmonite grave da COVID-19 rimane una delle principali sfide di questa pandemia. Ogni nuovo studio ci porta un passo più vicino a lasciarci alle spalle questa sfida “.


Il decorso clinico di COVID-19 varia da infezioni asintomatiche o lievi sintomi respiratori a polmonite grave o pericolosa per la vita e morte. Senza una visione definitiva del trattamento curativo e un alto tasso di mortalità nelle popolazioni vulnerabili, le autorità sanitarie hanno cercato di ri-stratificare i rischi e concentrarsi sulla riutilizzazione dei farmaci disponibili per sviluppare strategie terapeutiche tempestive ed economiche, mirate ai ricoverati in ospedale e ai malati critici.

Diversi agenti antivirali / antimalarici come remdesivir, combinazione ritonavir / lopinavir, idrossiclorochina, clorochina; e terapie immunomodulanti come tocilizumab, sarilumab, lenzilumab, eculizumab, ravulizumab, plasma convalescente e interferone sono attualmente in fase di valutazione in studi randomizzati controllati (RCT) in molti paesi per valutare la loro efficacia e sicurezza nel trattamento del COVID-19.

Attuali pipeline terapeutiche per l’infezione da COVID-19

Un altro farmaco sperimentale è attualmente in fase di valutazione per il suo utilizzo in COVID-19. Favipiravir è un altro inibitore della RNA polimerasi che ostacola la replicazione virale. Il suo profilo di efficacia e sicurezza è stato ottenuto principalmente da dati preclinici con la malattia da virus influenzale e Ebola [26,27,28,29,30]. L’evidenza clinica per l’uso di favipiravir in COVID-19 è limitata. Un RCT prospettico multicentrico di 240 pazienti COVID-19 è stato randomizzato in un rapporto 1: 1 per ricevere favipiravir o arbidol [31].

Favipiravir non ha migliorato in modo significativo il tasso di recupero clinico al giorno 7 [31]. Nessuna differenza è stata osservata nella richiesta di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica non invasiva [31]. La durata della malattia febbrile e della tosse, tuttavia, era significativamente più breve nel gruppo favipiravir [31]. Per valutare meglio l’efficacia di favipiravir nel trattamento del COVID-19, sarà necessario condurre RCT con un gruppo di controllo placebo.

Anche gli anti-citochine e gli agenti immunomodulatori sono in fase di valutazione per il loro utilizzo nella grave malattia COVID-19. Citochine proinfiammatorie, come interleuchina (IL) -2, IL-6, IL-7, IL10, fattore stimolante le colonie di granulociti, proteina 10 inducibile interferone-γ, proteina 1 chemiotattante monocita, proteina 1-α infiammatoria dei macrofagi e il fattore di necrosi tumorale-α è stato implicato nella fisiopatologia sottostante di una risposta iperinfiammatoria dell’ospite disregolata nella malattia COVID-19 grave [32,33,34].

Sono in corso studi clinici che valutano le opzioni di trattamento per questa iperinfiammazione dell’ospite disregolata mirata alla cascata infiammatoria. Precedenti studi di casi dalla Cina suggeriscono che IL-6 potrebbe essere il mediatore predominante di questa risposta immunitaria disregolata [35]. Il livello massimo di IL-6 è associato alla gravità delle complicanze polmonari [36]; quindi, gli anticorpi monoclonali contro IL-6 potrebbero ridurre la risposta infiammatoria e migliorare i risultati clinici.

Tocilizumab, un antagonista del recettore IL-6, è stato utilizzato in una piccola serie di 21 pazienti con COVID-19 grave con prove promettenti [37]. Il miglioramento clinico della funzione respiratoria è stato evidenziato dalla riduzione del fabbisogno di ossigeno e dalla riduzione dell’intervallo di opacità polmonare all’imaging TC [37].

Dopo il trattamento con tocilizumab è stata osservata anche una significativa riduzione della percentuale di linfociti e dei livelli di proteina C reattiva [37]. In questo studio non sono stati riportati SAE o EA [37]. In RCT più recenti, tocilizumab non ha mostrato benefici in termini di stato clinico [38], o nella prevenzione di intubazione o morte in pazienti moderatamente malati con Covid-19 [39].

Altri agenti immunomodulatori che vengono studiati per la gestione di pazienti con risposta iperinfiammatoria dell’ospite disregolata includono anticorpi monoclonali umanizzati contro il fattore 40, 41 stimolante le colonie di granulociti macrofagi circolanti e anticorpi monoclonali umanizzati che inibiscono la fase avanzata della cascata del complemento (ravulizumab [42 ] ed eculizumab [43]).

La terapia plasmatica convalescente, sebbene limitata nell’esperienza e nell’evidenza, è considerata un possibile trattamento del COVID-19. Viene sempre più utilizzato per contrastare urgentemente la mortalità associata a COVID-19 [44]. L’ipotesi è che il plasma convalescente dei pazienti con SARS-CoV trasporta anticorpi contro il coronavirus, che possono portare alla fagocitosi o alla neutralizzazione diretta del virus.

In uno studio durante la pandemia di SARS nel 2003, a 80 pazienti con SARS è stato somministrato plasma di convalescenza [45]. Il 41% dei pazienti trattati con plasma convalescente nei primi 14 giorni di malattia è stato dimesso entro il giorno 22 [45]. I tassi di mortalità, tuttavia, non erano diversi nel gruppo che ha ricevuto il trattamento prima o dopo 14 giorni di malattia [45].

È difficile trarre conclusioni da questo studio a causa di diversi limiti. Questi includevano uno studio non randomizzato senza un gruppo placebo per il confronto, la variabilità del dosaggio degli anticorpi e la mancanza di follow-up a lungo termine per il rischio di infezioni correlate all’infusione.

È stato suggerito, tuttavia, che l’uso empirico del plasma convalescente può essere dannoso in alcuni pazienti poiché “il potenziamento dipendente dagli anticorpi (ADE)” può portare a un’infezione più grave in seguito [44]. Si ritiene che il rischio di ADE si verifichi in un paziente con anticorpi preesistenti. Questi anticorpi possono reagire in modo crociato e aumentare l’infezione contro un altro virus o un sottotipo dello stesso virus [44].

LINK DI RIFERIMENTO: https://link.springer.com/article/10.1007/s15010-020-01557-7


Maggiori informazioni:  Ivan O. Rosas et al, Tocilizumab in Hospitalised Patients with Severe Covid-19 Polmonite,  New England Journal of Medicine  (2021). DOI: 10.1056 / NEJMoa2028700

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