Il gigante farmaceutico svizzero Roche ha annunciato martedì i risultati promettenti degli studi clinici di un cocktail anti-COVID sviluppato con la società biotecnologica statunitense Regeneron.
I risultati dello studio di fase 3 hanno mostrato che la combinazione degli anticorpi casirivimab e imdevimab “ha ridotto il ricovero o la morte del 70 per cento nei pazienti non ospedalizzati con COVID-19″, ha detto in una dichiarazione.
Il cocktail ha anche “ridotto significativamente la durata dei sintomi di quattro giorni”, da 14 a 10.
Roche ha affermato che i test sono stati effettuati su persone ritenute a maggior rischio di contrarre una grave infezione da COVID-19, in genere gli anziani e quelli con gravi condizioni di salute sottostanti.
Diverse aziende farmaceutiche hanno sviluppato trattamenti anticorpali che impediscono al virus di replicarsi nell’organismo, nella speranza di trovare un trattamento efficace da affiancare ai vaccini per combattere le varianti emergenti.
Roche ha osservato che il trattamento è l’unica combinazione di anticorpi monoclonali che rimane efficace di fronte alle principali varianti, alcune delle quali sono più infettive e causano malattie più gravi.
Levi Garraway, chief medical officer di Roche e responsabile dello sviluppo di prodotti globali, ha affermato che “le nuove infezioni continuano ad aumentare a livello globale con oltre tre milioni di casi segnalati la scorsa settimana.
“Questo cocktail di anticorpi sperimentali può offrire speranza come potenziale nuova terapia per i pazienti ad alto rischio, in particolare alla luce delle recenti prove che dimostrano che casirivimab e imdevimab insieme mantengono l’attività contro le principali varianti emergenti”, ha detto Garraway in una dichiarazione.
I risultati verranno ora trasmessi alle autorità di regolamentazione e sottoposti a revisione tra pari.
Terapie anticorpali COVID-19 negli studi in fase
avanzata COVID-19 è caratterizzato da sindrome da distress respiratorio acuto indotto da tempesta di citochine, polmonite da moderata a grave, danno tissutale derivante da iperinfiammazione e coagulazione anormale. In particolare, il complemento 5, l’interleuchina (IL) -1, IL-6, l’interferone (IFN) e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) sono stati implicati nella patologia della malattia.
Quando la pandemia ha iniziato a diffondersi all’inizio del 2020, oltre 60 terapie anticorpali già in studi clinici o commercializzate per altre indicazioni con patologia simile sono state riproposte come possibili interventi COVID-19. A novembre 2020, studi clinici in fase avanzata per numerose terapie anticorpali riproposte (Tabella 1) stavano reclutando pazienti e le autorizzazioni per l’uso di emergenza (EUA) erano state richieste o concesse per 3, levilimab anti-recettore IL-6, anti-CD6 itolizumab e leronlimab anti-CC recettore delle chemochine di tipo 5 (CCR5).
Tabella 1. – Anticorpi monoclonali sottoposti a studi clinici in fase avanzata o autorizzati per COVID-19 *
| Azienda sponsor principale | INN o nome in codice | Formato molecolare | Obiettivi | Fase più avanzata per COVID-19 | Condizioni dello studio clinico di fase 2/3 o 3 |
|---|---|---|---|---|---|
| Biocon, Equillium | Itolizumab # | IgG umanizzato1 | CD6 | EUA in India | Pazienti ospedalizzati con COVID-19 ( NCT04605926 in attesa) |
| Biocad | Levilimab # | IgG umana1 | IL-6 R | EUA in Russia | Severe COVID-19 ( NCT04397562 ) |
| AbCellera / Eli Lilly and Company | Bamlanivimab (LY-CoV555, LY3819253) | IgG umana1 | SARS-CoV-2 | EUA in US | Prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 e COVID-19 ( NCT04497987 ); Pazienti con COVID-19 ( NCT04501978 ); Ambulatori con COVID-19 ( NCT04518410 ) |
| Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Casirivimab e imdevimab (REGN-COV2; REGN10933 + REGN10987) | MAbs IgG1 umane | SARS-CoV-2 | EUA in US | Pazienti adulti ambulatoriali con COVID-19 ( NCT04425629 ); Pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ( NCT04426695 ); Prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 nei contatti domestici di persone infette da SARS-CoV-2 ( NCT04452318 ) |
| CytoDyn | Leronlimab | IgG4 umanizzato | CCR5 | EUA richiesto negli Stati Uniti | COVID-19 grave o critico (fase 2 chiave NCT04347239 ); COVID-19 da lieve a moderato (fase 2 chiave NCT04343651 ) |
| InflaRx GmbH | Vilobelimab (IFX-1, CaCP29) | Chimerica IgG4 | C5 | Fase 2/3 | Polmonite grave da COVID-19 ( NCT04333420 ) |
| Alexion Pharmaceuticals | Ravulizumab-cwvz # | IgG2 / 4 umanizzato | C5 | Fase 3 | Adulti ospedalizzati con polmonite grave o sindrome da distress respiratorio acuto ( NCT04369469 ) |
| Jiangsu Pacific Meinuoke Bio Pharmaceutical Co Ltd | Meplazumab | IgG2 umanizzato | CD147 | Fase 2/3 in sospeso | Adulti ospedalizzati con COVID-19 ( NCT04586153 ) |
| Humanigen, Inc. | Lenzilumab | IgG umana1 | GM-CSF | Fase 3 | Polmonite da COVID-19 ( NCT04351152 ) |
| Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. | Mavrilimumab | IgG4 umana | GM-CSFR | Fase 2/3 | COVID-19 Polmonite e iperinfiammazione ( NCT04447469 ) |
| Orfano svedese Biovitrum | Emapalumab # | IgG umana1 | Gamma IFN | Fase 2/3 | Iperinfiammazione e distress respiratorio nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 ( NCT04324021 ) |
| R-Pharm JSC, Cromos Pharma | Olokizumab # | IgG4 umanizzato | IL-6 | Fase 2/3 | Severe COVID-19 ( NCT04380519 , NCT04452474 in attesa) |
| Hoffmann-La Roche | Tocilizumab # | IgG umanizzato1 | IL-6 R | Fase 3 | Pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 ( NCT04372186 , NCT04409262 ) |
| Sinocelltech Ltd. | SCTA01 | MAb umanizzato | SARS-CoV-2 | Fase 2/3 in sospeso | Pazienti ospedalizzati con grave COVID-19 ( NCT04644185 ) |
| Per Biotechnol./GlaxoSmithKline | VIR-7831 / GSK4182136 | MAb umano | SARS-CoV-2 | Fase 2/3 | Trattamento precoce di COVID-19 in pazienti ambulatoriali ( NCT04545060 ) |
| Celltrion | CT-P59 | MAb umano | SARS-CoV-2 | Fase 2/3 | COVID-19 da lieve a moderato ( NCT04602000 ) |
| AstraZeneca | AZD7442 (AZD8895 + AZD1061) | MAbs umani | SARS-CoV-2 | Fase 3 | Profilassi pre-esposizione ( NCT04625725 ); Profilassi post-esposizione ( NCT04625972 ) |
* Dati disponibili al pubblico al 21 novembre 2020.
#Prodotto precedentemente approvato per una malattia diversa da COVID-19 in almeno un paese.
Note della tabella: la tabella 1 include solo gli anticorpi monoclonali valutati in studi clinici in fase avanzata sponsorizzati commercialmente elencati su clinicaltrials.gov.
Abbreviazioni: COVID-19, malattia da coronavirus 2019; EUA, autorizzazione all’uso di emergenza; IFN, interferone; IL, interleuchina; GM-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi; SARS-CoV-2, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.
Inoltre, all’inizio del 2020, oltre 100 organizzazioni hanno cercato di scoprire nuovi anticorpi che legano la proteina SARS-CoV-2 Spike e quindi bloccano l’ingresso virale nelle cellule ospiti interrompendo le interazioni della proteina Spike con l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina cellulare (ACE2 ) recettore. A partire da novembre 2020, i dettagli per oltre 120 terapie con anticorpi anti-SARS-CoV-2 sponsorizzati da aziende commerciali sono stati divulgati pubblicamente (dati disponibili su www.antibodysociety.org/covid-19-biologics-tracker).
Nel periodo straordinariamente breve di ~ 10 mesi, cinque studi clinici in fase avanzata e avanzata (Tabella 1) ei risultati dello studio per due di questi bamlanivimab (LY-CoV555) e casirivimab e imdevimab (REGN-COV2) sono stati sufficientemente positivi da Le EUA sono state concesse dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Uno studio di fase 2/3 per un altro, SCTA01, è in attesa. Tutti questi anticorpi prendono di mira la proteina spike del virus.
AZD7442 (AstraZeneca) è una combinazione di due anticorpi monoclonali (mAbs) derivati da pazienti convalescenti con infezione da SARS-CoV-2. Scoperti presso il Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli mAb sono stati ottimizzati da AstraZeneca con estensione dell’emivita (modifica YTE; emivita 70-100 d) e ridotto legame al recettore Fc (mutazioni triple L234F / L235E / P331S ).
Uno studio di fase 1 (NCT04507256) su adulti sani è stato avviato nell’agosto 2020 e gli studi di fase 3 dovrebbero iniziare a metà novembre. Gli studi di Fase 3 valuteranno l’AZD7442 nell’uso pre-esposizione (studio PROVENT, NCT04625725) e post-esposizione (studio STORMCHASER, NCT04625972), nonché nel trattamento ambulatoriale.
CT-P59 (Celltrion) è in corso di valutazione in uno studio di fase 2/3 controllato con placebo (NCT04602000) su pazienti ambulatoriali con infezione da SARS-CoV-2. L’iscrizione stimata è di 1020 partecipanti. Questo studio è iniziato alla fine di settembre 2020 ma ha una data di completamento primaria nel dicembre 2020. I risultati di uno studio di fase 1 (NCT04593641) che valuta la sicurezza, la tollerabilità e la virologia di CT-P59 in pazienti con sintomi lievi di infezione da SARS-CoV-2 sono stati riportato alla conferenza autunnale 2020 della Korean Society of Infectious Diseases il 5 novembre 2020.14 Questo studio ha arruolato un totale di 18 pazienti, 15 dei quali sono stati randomizzati in tre coorti che hanno ricevuto CT-P59 a 20 mg / kg, 40 mg / kg o 80 mg / kg, rispettivamente. Tre pazienti hanno ricevuto un placebo corrispondente. I pazienti trattati con CT-P59 hanno sperimentato una riduzione del tempo medio di recupero clinico di circa il 44% rispetto alla media dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Celltrion prevede di richiedere un EUA, a condizione dei risultati dello studio di fase 2/3 del CT-P59.
VIR-7831 (noto anche come GSK4182136; Vir Biotechnology, GlaxoSmithKline) è in corso di valutazione in uno studio di fase 2/3 (NCT04545060) come trattamento precoce di COVID-19 in pazienti ad alto rischio di ospedalizzazione. Questo studio ha un’iscrizione stimata di 1360 partecipanti e una data di completamento primaria nel gennaio 2021.
SCTA01 (Sinocelltech Ltd.) è in corso di valutazione in uno studio di fase 1 (NCT04483375) su soggetti sani iniziato a luglio 2020 e uno studio di fase 2/3 dovrebbe iniziare a febbraio 2021. Lo studio di fase 2/3 controllato con placebo (NCT04644185) valuterà l’efficacia e la sicurezza di SCTA01 in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave.
Bamlanivimab (noto anche come LY-CoV555 e LY3819253; Eli Lilly and Company) è in corso di valutazione per diversi tipi di pazienti (ambulatoriali e ospedalizzati) e utilizzi (profilassi e trattamento). Recentemente sono stati riportati i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 2 BLAZE-1 (NCT04427501) che ha coinvolto pazienti ambulatoriali con COVID-19 lieve o moderato di recente diagnosi.15 I pazienti hanno ricevuto somministrazione endovenosa (IV) di 700 mg, 2800 mg o 7000 mg LY- CoV555 o placebo.
La variazione della carica virale dal basale al giorno 11 è stata la misura di esito principale. Questi valori erano −0,20 (intervallo di confidenza al 95% [CI], da −0,66 a 0,25; P = 0,38), −0,53 (CI al 95%, da −0,98 a −0,08; P = 0,02) e 0,09 (CI al 95% , Da −0,37 a 0,55; P = 0,70) rispettivamente per le dosi da 700 mg, 2400 mg e 7000 mg. Tuttavia, gli autori hanno notato che l’endpoint non sembrava essere clinicamente significativo perché la carica virale era sostanzialmente ridotta al giorno 11 per la maggior parte dei pazienti. Questo risultato è coerente con la progressione naturale dell’infezione. La percentuale di pazienti ricoverati il giorno 29 è stata inferiore tra quelli che hanno ricevuto LY-CoV555 vs placebo (1,6% vs 6,3%, rispettivamente), in particolare per i pazienti in sottogruppi ad alto rischio (4,2% vs 14,6%, rispettivamente).
LY-CoV555 è in corso di valutazione nello studio di fase 3 BLAZE-2 (NCT04497987), che valuterà la capacità dell’anticorpo di prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 e COVID-19 nei residenti e nel personale delle strutture di cura e di assistenza. È anche in fase di valutazione in 2 studi di piattaforma di fase 2/3 (ACTIV-2 (NCT04518410) e ACTIV-3 (NCT04501978)) sponsorizzati dall’Istituto nazionale di allergie e malattie infettive che confronteranno gli effetti di LY-CoV555 rispetto al placebo in pazienti ambulatoriali con COVID-19 (ACTIV-2) o vs. remdesivir in pazienti ospedalizzati (ACTIV-3).
Casirivimab e imdevimab (noto anche come REGN-COV2 e REGN10933 + REGN10987; Regeneron) è in corso di valutazione in più studi clinici in fase avanzata. REGN-COV2 è un cocktail di due anticorpi umani derivati da sforzi paralleli utilizzando sia topi transgenici che cellule B da pazienti COVID-19 recuperati. Come LY-CoV555, REGN-COV2 è in fase di valutazione sia in pazienti ambulatoriali che ospedalizzati, sia per la profilassi che per il trattamento.
I risultati dello studio continuo di fase 1/2/3 in corso (NCT04425629) che valuta dosi alte (8 g) e basse (2,4 g) di REGN-COV2 in pazienti adulti ambulatoriali con COVID-19 sono stati annunciati alla fine di ottobre 2020.16 Lo studio primario e sono stati raggiunti gli endpoint secondari chiave, che hanno valutato gli endpoint virologici in base alla carica virale, allo stato sieronegativo e al gruppo di dosaggio e alle visite mediche correlate a COVID-19 in pazienti che avevano COVID-19 confermato in laboratorio al basale, sono stati raggiunti. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’efficacia virologica o clinica tra le due dosi.
REGN-COV2 è anche in fase di valutazione in uno studio di fase 1/2/3 senza interruzioni (NCT04426695) su pazienti COVID-19 ospedalizzati. L’uso profilattico del cocktail è in corso di valutazione in uno studio di fase 3 in corso (NCT04452318), che determinerà quanto bene REGN-COV2 prevenga l’infezione da SARS-CoV-2 nei contatti familiari di individui infettati da SARS-CoV-2.
Terapie anticorpali in corso di revisione o autorizzate per COVID-19 negli Stati Uniti
A partire dal 20 novembre 2020, una richiesta EUA per leronlimab per il trattamento di COVID-19 era stata presentata alla FDA e sia bamlanivimab che REGN-COV2 sono stati autorizzati per l’emergenza utilizzo da parte della FDA. Bamlanivimab e REGN-COV2 prendono di mira il virus SARS-CoV-2 e quindi riducono la carica virale, mentre leronlimab prende di mira CCR5 ed è inteso a trattare i sintomi di COVID-19.
Bamlanivimab (Eli Lilly and Company)
Lilly ha annunciato di aver presentato una richiesta EUA per la monoterapia con bamlanivimab in pazienti ad alto rischio il 7 ottobre 2020 e il 9 novembre 2020 la FDA ha autorizzato il suo uso di emergenza. L’agenzia ha affermato che “è ragionevole ritenere che bamlanivimab possa essere efficace per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato negli adulti e nei pazienti pediatrici con risultati positivi del test virale SARS-CoV-2 diretto di età pari o superiore a 12 anni di peso corporeo di almeno 40 kg e che sono ad alto rischio di progredire a COVID-19 grave e / o ospedalizzazione e che, se utilizzati nelle condizioni descritte nella presente autorizzazione, i benefici noti e potenziali di bamlanivimab quando utilizzato per il trattamento di COVID- 19 in questi pazienti superano i rischi noti e potenziali di tale prodotto. “17
L’EUA si è basata sulla revisione dei dati topline dall’analisi ad interim pianificata di BLAZE-1 (NCT04427501), che è in corso. La lettera EUA indica che la distribuzione del bamlanivimab autorizzato (flaconcino da 700 mg / 20 mL) sarà controllata dal governo degli Stati Uniti per l’uso coerente con i termini e le condizioni dell’EUA e che l’EUA è efficace solo quando esistono circostanze che giustificano autorizzazione all’uso di emergenza durante la pandemia COVID-19. La dose raccomandata è 700 mg e la concentrazione raccomandata per l’infusione è 700 mg / 200 ml, con una velocità di infusione minima di 200 ml / h (cioè, tempo di infusione totale di 1 ora).
Lilly ha un accordo con il governo degli Stati Uniti per fornire 300.000 flaconcini da 700 mg di dosi di LY-CoV555 per 375 milioni di dollari.18 Secondo Lilly, nel quarto trimestre del 2020 potrebbero essere disponibili fino a 1 milione di dosi. Il prezzo per flaconcino è stato fissato a 1.250 USD per i paesi ricchi, con una fiala che rappresenta un ciclo completo di trattamento. I prezzi differenziati per la monoterapia LY-Cov555 si applicheranno ai paesi a medio e basso reddito
Lilly sta anche sviluppando un cocktail composto da LY-Cov555 e LYCoV016 (noto anche come JS016, LY3832479, CB6-LALA). LYCoV016 è un anticorpo umano anti-SARS-CoV-2 con una porzione Fc che è stata modificata per includere mutazioni Leu234Ala e Leu235Ala (LALA), che interrompono le funzioni effettrici.20 I due anticorpi si legano a regioni complementari della proteina spike SARS-CoV-2 . L’azienda anticipa la presentazione di una richiesta EUA per la terapia di combinazione entro la fine del 2020 e potrebbe disporre di dati per supportare una presentazione di domanda di licenza biologica (BLA) per la terapia di combinazione già nel secondo trimestre del 2021.
Casirivimab e imdevimab (Regeneron)
All’inizio di ottobre 2020, Regeneron ha annunciato di aver richiesto un’UEA per casirivimab e imdevimab (REGN-COV2) e il 20 novembre 2020 la FDA ha autorizzato il suo utilizzo di emergenza21. Studio di fase 1/2/3 NCT04425629, l’agenzia ha concluso che “è ragionevole ritenere che casirivimab e imdevimab, somministrati insieme, possano essere efficaci per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato negli adulti e nei pazienti pediatrici (12 anni di età e più anziani con un peso di almeno 40 kg) con risultati positivi del test virale SARS-CoV-2 diretto e che sono ad alto rischio di progredire a COVID-19 grave e / o ospedalizzazione e che, se utilizzati nelle condizioni descritte in questo autorizzazione, i noti e potenziali benefici di casirivimab e imdevimab, somministrati insieme,superano i rischi noti e potenziali di tale prodotto. “
La lettera EUA afferma inoltre che la distribuzione di REGN-COV2 sarà diretta dal governo degli Stati Uniti e la sua EUA sarà effettiva fino alla dichiarazione che esistono circostanze che giustificano l’autorizzazione dell’uso di emergenza di farmaci e prodotti biologici durante la pandemia COVID-19. terminato o l’EUA viene revocata. Il dosaggio autorizzato è di 1.200 mg di casirivimab e 1.200 mg di imdevimab somministrati insieme come una singola infusione endovenosa per almeno 60 minuti tramite pompa o gravità il prima possibile dopo il test virale positivo per SARS-CoV-2 ed entro 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi .
Regeneron ha ottenuto un contratto da 450 milioni di dollari per la produzione e la fornitura di REGN-COV2 dal governo degli Stati Uniti, che si è impegnato a rendere le dosi disponibili gratuitamente agli americani. L’accordo copre un numero fisso di lotti alla rinfusa, nonché attività di riempimento / finitura e stoccaggio. La consegna del farmaco REGN-COV2 è iniziata durante il terzo trimestre del 2020 e l’azienda prevede di avere ~ 80.000 dosi disponibili entro la fine di novembre, ~ 200.000 dosi totali pronte entro la prima settimana di gennaio 2021 e ~ 300.000 dosi totali pronte entro la fine di gennaio 2021.
Leronlimab (Cytodyn Inc.)
Leronlimab è un anticorpo IgG4 anti-CCR5 umanizzato sviluppato per una varietà di indicazioni, tra cui HIV, ictus, malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD), cancro al seno triplo negativo (TNBC) e COVID-19. Tra gli altri ruoli, CCR5 modula il traffico di cellule immunitarie verso i siti di infiammazione. I dati di pazienti COVID-19 (n = 23) che hanno ricevuto 700 mg di leronlimab su base di uso compassionevole in aperto hanno suggerito che il farmaco può migliorare i risultati.22
CytoDyn ha completato uno studio clinico di fase 2 (NCT04343651, CD10) che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di leronlimab rispetto al placebo per COVID-19 da lieve a moderato. I pazienti stanno reclutando per uno studio di fase 2b / 3 (CD12, NCT04347239) per valutare l’efficacia e la sicurezza di leronlimab per i pazienti con COVID-19 grave o critico. In questo studio multicentrico a disegno adattivo, i pazienti sono randomizzati a ricevere dosi settimanali di 700 mg di leronlimab, o placebo, ciascuno somministrato tramite iniezione sottocutanea (SC).
Cytodyn ha rivelato in una teleconferenza della comunità degli investitori di aver richiesto un EUA dalla FDA per leronlimab per COVID-19 da lieve a moderato sulla base dei dati dello studio CD10 di fase 2. I risultati di primo livello dello studio hanno mostrato che, nei pazienti con punteggi totali dei sintomi clinici ≥4 al basale (punteggi più alti equivalgono a uno stato di salute peggiore), al giorno 3, più soggetti trattati con leronlimab hanno riportato un miglioramento nel punteggio totale dei sintomi clinici rispetto a il gruppo placebo (90% nel braccio leronlimab vs 71% nel braccio placebo) .23
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7833761/
