Lo screening e il vaccino HPV hanno portato a un calo dei tumori cervicali negli ultimi due decenni negli Stati Uniti, rileva un nuovo studio, ma i guadagni sono compensati da un aumento di altri tumori causati dal virus.
“Una percezione errata comune è che il vaccino HPV abbia risolto il problema dei tumori associati all’HPV. Sfortunatamente, questo non potrebbe essere più lontano dalla verità “, ha detto il dottor Maura Gillison del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas, che non è stato coinvolto nello studio.
I risultati sono stati resi noti mercoledì dall’American Society of Clinical Oncology prima della presentazione alla riunione annuale del mese prossimo.
L’HPV, o papillomavirus umano, è l’infezione a diffusione sessuale più comune della nazione. La maggior parte delle infezioni da HPV non causa sintomi e scompare senza trattamento.
Ma alcuni causano le verruche genitali e altri si sviluppano in tumori, circa 35.900 ogni anno, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.
Negli Stati Uniti, il vaccino HPV è stato raccomandato dal 2006 per le ragazze di 11 o 12 anni e dal 2011 per i ragazzi della stessa età, e i colpi di recupero sono raccomandati per chiunque fino ai 26 anni che non è stato vaccinato. Gli esperti concordano che ci vorranno anni per vedere il vero impatto perché possono volerci decenni prima che un’infezione cronica da HPV si trasformi in cancro.
Ciò che guida le tendenze del cancro dell’HPV è il comportamento sessuale giovanile dei baby boomer prima che il vaccino fosse uscito. Il vaccino funziona meglio se somministrato in giovane età prima che le persone siano esposte all’HPV attraverso l’attività sessuale, quindi è arrivato troppo tardi per i boomers.
“Le tendenze sessuali iniziarono a cambiare e liberalizzarsi alla fine degli anni ’60, e continuarono negli anni ’70 e ’80, fino a quando l’epidemia di HIV” fece sì che le persone fossero più caute, ha detto il dottor Ernest Hawk, specialista in prevenzione del cancro presso MD Anderson, che era non coinvolti nello studio.
“Le persone avevano molti più partner e molti più tipi di interazioni”, ha detto Hawk.
I ricercatori degli Stati Uniti e di Taiwan hanno esaminato le statistiche sul cancro negli Stati Uniti dal 2001 al 2017, trovando oltre 657.000 casi di tumori correlati all’HPV, il 60% nelle donne e il 40% negli uomini. Mentre i casi di cancro cervicale sono diminuiti di circa l’1% all’anno, altri tipi sono aumentati.
Per gli uomini, i tumori del cavo orale e della gola sono aumentati maggiormente, quasi il 3% all’anno. Per le donne, il cancro anale e un raro cancro del retto sono aumentati di più, anche quasi il 3% all’anno.
Il più grande calo dei tumori cervicali è stato osservato nelle giovani donne che sarebbero state le prime a ricevere il vaccino HPV quando erano preadolescenti, ha detto l’autore principale Dr. Cheng-I Liao del Kaohsiung Veterans General Hospital di Taiwan.
Ciò suggerisce che il vaccino ha svolto un ruolo, insieme ai Pap test, che hanno ridotto i casi di cancro cervicale per decenni.
Non esistono test di screening per gli altri tumori, sebbene la ricerca sia in corso.
Un vaccino, il Gardasil 9 di Merck, è disponibile negli Stati Uniti. Il costo è completamente coperto dall’assicurazione sanitaria pubblica e privata.
Le infezioni da papillomavirus umano (HPV) rappresentano oltre 600.000 nuovi casi di cancro ogni anno [1]. L’HPV è implicato in circa il 70% dei tumori orofaringei (OPC), nel 90% dei tumori anali e praticamente in tutti i casi di cancro cervicale invasivo (ICC) negli Stati Uniti [2].
La carcinogenesi dell’HPV è mediata dalle sue oncoproteine E6 ed E7, che costringono le cellule epiteliali differenzianti a rientrare nel ciclo cellulare per crescere e aumentare la produzione virale [3].
Sebbene la maggior parte delle infezioni da HPV si risolva nel tempo, l’infezione persistente può causare instabilità catastrofica del ciclo cellulare e alla fine portare a un cancro invasivo [2]. Tuttavia, la sola presenza di HPV è insufficiente per la formazione del cancro.
Fattori unici per i singoli siti della mucosa come l’integrità della superficie epiteliale, le secrezioni mucose, la regolazione immunitaria e il microbiota locale giocano probabilmente un ruolo nella persistenza dell’HPV e nella progressione al cancro [2-4].
La disbiosi del microbioma può avere effetti profondi sulla salute generale ed è stata recentemente collegata alla progressione del cancro e alle risposte al trattamento [5].
I progressi metodologici nel sequenziamento e nell’analisi del microbioma hanno consentito questi recenti e radicali progressi nella conoscenza. In particolare, viene spesso utilizzato il sequenziamento dell’amplicone dell’RNA ribosomiale 16S (rRNA).
Questo metodo conveniente sequenzia specifiche regioni ipervariabili del gene 16S rRNA e raggruppa i batteri identificati in unità tassonomiche operative (OTU) che possono quantificare le metriche di diversità e le abbondanze relative, oltre a fornire l’identificazione a livello di genere [6]. Tuttavia, il sequenziamento della sottoregione di rRNA 16S presenta svantaggi intrinseci, inclusa l’incapacità di fornire l’identificazione a livello di specie e la funzionalità metagenomica.
Queste carenze potrebbero essere superate con il sequenziamento dell’intero genoma (WGS). WGS decifra ampie regioni di interi genomi microbici con una profondità di sequenziamento significativamente maggiore ma a un costo e un utilizzo di risorse bioinformatiche maggiori rispetto all’analisi dell’rRNA 16S [7].
Nonostante queste barriere, notevoli vantaggi includono una migliore identificazione e accuratezza a livello di specie, una migliore rilevazione della diversità microbica, informazioni sulla funzionalità e struttura del genoma e la capacità di identificare microrganismi non batterici come virus e funghi, che sono anche parti critiche del microbioma di un tessuto [ 7]. Utilizzati insieme, questi metodi complementari possono fornire ulteriori indizi per comprendere il ruolo del microbioma nella carcinogenesi dell’HPV.
I tumori dell’HPV possono essere influenzati in modo univoco dal microbioma poiché questi tumori solidi sorgono nella mucosa del tratto orogenitale, ognuno dei quali ha microbiomi unici e diversi. Le informazioni sulla potenziale influenza del microbioma sulla persistenza virale, sulla risposta immunitaria, sull’ambiente della mucosa ospite e sui trattamenti contro il cancro per i tumori correlati all’HPV stanno appena cominciando a emergere. In questa recensione, discuteremo di come il microbioma possa svolgere un ruolo fondamentale nella formazione dei tumori causati dall’HPV.
Fattori del microbioma nella neoplasia intraepiteliale cervicale
Il ruolo del microbioma nelle malattie guidate da HPV è stato ampiamente studiato nella neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). La Tabella 1 presenta una panoramica dei principali studi sul microbioma CIN e CIN-correlati (CIN / ICC). Nel 1992, uno dei primi studi che caratterizzavano il microbiota CIN utilizzando colture di laboratorio scoprì la presenza caratteristica di “flora vaginale anormale”, che studi futuri avrebbero successivamente confermato attraverso l’analisi dell’rRNA 16S [8].
Attraverso la generazione di archetipi di microbiomi riproducibili, o tipi di stato di comunità (CST), il sequenziamento 16S ha consentito agli studi CIN di confrontare i risultati [9]. Le CST più comuni riscontrate nei pazienti con CIN erano CST caratterizzate da deplezione di Lactobacillus, predominanza di batteri anaerobici e dominanza di Lactobacillus iners. Questi CST erano significativamente associati a malattia preinvasiva, aumento della gravità della malattia e invasività della malattia.
Inoltre, l’aumento della diversità e della ricchezza dei microbi vaginali era associato a un aumento dei tassi di infezione e persistenza da HPV, nonché a una maggiore gravità della CIN [10-13]. La Sneathia è stata significativamente arricchita nei campioni CIN in più studi e la sua presenza è stata associata a cambiamenti nei mediatori immunitari [12,14]. Ma, analogamente alla maggior parte del “microbiota arricchito” trovato utilizzando 16S, il suo ruolo patogeno o protettivo non è ben compreso.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008524.t001
Le specie Lactobacillus sono state studiate meglio e sembrano svolgere principalmente ruoli protettivi con alcune eccezioni. La dominanza di L. crispatus è stata fortemente associata a un microbioma vaginale sano ed è responsabile della produzione di elevate quantità di acido lattico e della secrezione di proteine protettive in tutto il microambiente mucoso [15].
Al contrario, L. iners è la CST dominata da Lactobacillus più comunemente segnalata nei pazienti con CIN. L. iners produce basse quantità di acido lattico senza che sia stata riportata produzione di peptidi protettivi per l’ospite. I CST di L. iners sono anche i più propensi a passare ai CST caratteristici dei pazienti con CIN, probabilmente a causa della sua capacità di adattarsi a una varietà di ambienti di pH e della sua netta mancanza di geni di sintesi della batteriocina, tutti fattori che consentono ai batteri cervicovaginali anormali di prosperare [ 15,16].
È stata a lungo suggerita un’associazione tra vaginosi batterica (BV) e CIN [17]. CIN e BV presentano microbiomi vaginali simili caratterizzati da una ridotta abbondanza di lattobacilli, una maggiore predominanza di batteri anaerobici anormali e una maggiore diversità [17]. Gli studi suggeriscono una varietà di meccanismi in cui la BV può provocare la persistenza dell’HPV e la CIN. La diminuzione dell’abbondanza di lattobacilli produttori di acido lattico, con conseguente pH vaginale anormalmente alto (> 4,5), può causare una proliferazione batterica e una diminuzione della flora protettiva [14].
Questa interruzione nella colonizzazione del microbiota protettivo può provocare un indebolimento dei meccanismi di difesa per respingere le infezioni virali. La BV è anche associata ad una maggiore produzione di enzimi che degradano il rivestimento epiteliale che possono consentire l’inizio dell’infezione da HPV [17]. Inoltre, la BV è stata associata ad un aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie e infiammazione cronica a livello delle mucose [18]. Le donne con BV hanno espresso livelli aumentati di citochina interleuchina (IL) -1β e livelli diminuiti della molecola antiinfiammatoria SLPI (inibitore della proteasi leucocitaria secretoria) [18].
Inoltre, i recettori toll-like (TLR) agiscono come prima linea di difesa nel riconoscere l’infezione virale e i batteri estranei. TLR9 è stato suggerito per riconoscere le infezioni da HPV e avviare una risposta immunitaria, mentre le oncoproteine E6 ed E7 down-regolano direttamente TLR9 a livello trascrizionale [19]. L’incidenza di BV è stata associata agli SNP in TLR2 / 7, ma i loro ruoli esatti in BV non sono ben compresi [20]. Tutte queste complicanze batteriche, mucose e immunitarie legate alla BV possono provocare una maggiore suscettibilità all’infezione da HPV e lo sviluppo di lesioni intraepiteliali di alto grado.
Fattori del microbioma nell’ICC
La persistenza dell’HPV è necessaria ma insufficiente per la formazione di ICC e si ritiene ora che il microbiota locale possa svolgere un ruolo nella tumorigenesi. La tabella 1 fornisce un riepilogo degli studi sul microbioma relativi all’ICC. Uno studio ha utilizzato il sequenziamento metagenomico a fucile per rivelare i potenziali ruoli metabolici e funzionali del microbioma coinvolto nell’infiammazione e nei meccanismi di difesa, ma sono necessari ulteriori studi WGS per confermare questi risultati [21].
Inoltre, il microbioma intestinale e il suo ruolo nell’ICC stanno iniziando a emergere. I campioni fecali dei pazienti ICC hanno mostrato una composizione del microbiota intestinale unico con una maggiore diversità rispetto ai controlli sani [22,23]. La disbiosi intestinale è stata associata alla tumorigenesi attraverso l’infiammazione e la modulazione delle citochine, ma il suo ruolo nella clearance dell’HPV e nella carcinogenesi cervicale non è ancora chiaro [5]. Gli studi in corso del nostro gruppo suggeriscono che sia il microbioma cervicale che quello intestinale sono associati alla risposta al trattamento nei tumori cervicali [24].
Gli studi sull’rRNA 16S che valutano il microbioma cervicovaginale rappresentano la maggior parte degli studi ICC. I pazienti ICC mostrano una diminuzione dell’abbondanza di Lactobacillus spp., Un aumento della diversità e della ricchezza batterica complessiva e una maggiore predominanza di Fusobacterium spp. Come con CIN, il profilo microbico ICC assomiglia a quello di BV.
La transizione dalla CIN alla malattia invasiva non sembra provocare importanti cambiamenti del microbioma vaginale, poiché stati simili di disbiosi facilitano la persistenza e la progressione della malattia guidata da HPV. Sebbene osservato in entrambi gli stati di malattia cervicale, la predominanza di Fusobacterium è stata osservata più comunemente nei pazienti ICC.
È stato scoperto che il fusobatterio è associato ad un aumento dei livelli di IL-4 e del fattore di crescita trasformante (TGF) -β1 mRNA, suggerendo un ruolo nell’immunosoppressione all’interno del microambiente ICC [12]. Nel complesso, l’analisi dell’rRNA 16S dimostra cambiamenti simili all’interno dei profili microbioma ICC e CIN che probabilmente iniziano con la scomparsa di Lactobacillus spp. Questo declino dei batteri protettivi predominanti si traduce in un aumento dei livelli di pH vaginale, difese patogene indebolite e barriere mucose danneggiate [14,17,25].
Alla fine, queste condizioni consentono ai batteri opportunisti anaerobici e microaerofili di prosperare portando la diversità del microbioma cervicale a uno stato di disbiosi. I batteri estranei causano risposte immunitarie interrotte e livelli di infiammazione elevati [20]. Insieme, questi fattori contribuiscono a un ambiente ottimale per la carcinogenesi da HPV.
Fattori del microbioma in altri tumori causati da HPV
Nonostante i numerosi studi che valutano il microbioma nei tumori del cavo orale (OCC) e negli OPC, la maggior parte di questi studi non specifica la positività all’HPV o si concentra invece sui tumori orali non correlati all’HPV. La sezione denominata HNSCC (Head Neck Squamous Cell Carcinoma) nella Tabella 1 presenta gli studi incentrati sui tumori orali positivi all’HPV e sugli OPC. Negli OCC con stato HPV sconosciuto, i batteri che colonizzano il sito del tumore sono risultati significativamente diversi rispetto ai campioni di mucosa normale controlaterale corrispondenti [26].
Inoltre, esistono variazioni microbiche sensibili nei siti intraorali come la superficie del dente, le gengive e la lingua [27]. Questi risultati suggeriscono l’importanza del campionamento del sito e dei metodi di raccolta del campionamento quando si confrontano le analisi del microbioma orale. Quando si considera la positività all’HPV, i pazienti OCC e OPC HPV positivi mostrano profili di microbioma orale distinti sia dai controlli sani che dai pazienti OCC e OPC HPV negativi, suggerendo che la presenza di HPV influenza la composizione del microbioma orale [26,28].
I pazienti con OCC e OPC HPV positivi hanno entrambi mostrato un’abbondanza di Gemella e Leuconostoc, mentre Haemophilus era correlato all’infezione da HPV [26,28]. Il sequenziamento dell’rRNA 16S su campioni di saliva e risciacquo orale di pazienti con OCC e OPC ha rivelato una diminuzione della ricchezza e della diversità rispetto ai pazienti di controllo [26,28]. Questa diminuzione della diversità è opposta a quella dei pazienti cervicali e suggerisce che alcuni batteri patogeni dominanti possono influenzare la persistenza dell’HPV e la cancerogenesi nell’ambiente orale.
È interessante notare che Lactobacillus spp. sono risultati essere significativamente associati a campioni di saliva di pazienti OPC positivi per HPV [26,29]. In uno studio di follow-up, è stato fornito un contesto a livello di specie per Lactobacillus spp. utilizzando l’analisi dell’rRNA 16S ad alta risoluzione. Un sottogruppo di campioni di pazienti OPC è stato arricchito con specie commensali della flora vaginale, tra cui L. gasseri / johnsonii e L. vaginalis, non osservate nei gruppi di controllo né saliva dal progetto Human Microbiome [29].
La scoperta del Lactobacillus nel microbioma orale di questi campioni non è ben compresa, poiché il Lactobacillus è spesso protettivo in contesti vaginali e orali [29]. È stato suggerito che queste specie vaginali normalmente commensali potrebbero essere state trasferite alla flora orale durante il sesso orale, il che, se convalidato, avrebbe implicazioni interessanti nel ruolo del Lactobacillus associato alla vagina durante la malattia da HPV orale.
Al di là dei tumori cervicali e degli OPC, la ricerca che caratterizza il microbioma di altri tumori causati dall’HPV è relativamente inesistente. La caratterizzazione del microbioma del cancro anale sarebbe particolarmente interessante a causa delle interazioni dirette con il microbiota intestinale, ma gli studi devono ancora essere pubblicati, probabilmente a causa della rarità della malattia.
link di riferimento: https: //journals.plos.org/plospathogens/article? id = 10.1371 / journal.ppat.1008524
