COVID-19: In che modo le varianti sfuggono alla risposta immunitaria?

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Varianti a rapida diffusione del coronavirus che causa COVID-19, SARS-CoV-2, portano mutazioni che consentono al virus di sfuggire ad alcune delle risposte immunitarie create naturalmente o dalla vaccinazione.

Un nuovo studio condotto da scienziati di Scripps Research, insieme a collaboratori in Germania e Paesi Bassi, ha rivelato i dettagli chiave di come funzionano queste mutazioni di fuga.

Gli scienziati, il cui studio appare su Science, hanno utilizzato tecniche di biologia strutturale per mappare ad alta risoluzione quanto importanti classi di anticorpi neutralizzanti si legano al ceppo pandemico originale di SARS-CoV-2 e come il processo viene interrotto dalle mutazioni trovate prima in nuove varianti. rilevati in Brasile, Regno Unito, Sud Africa e India.

La ricerca evidenzia anche che molte di queste mutazioni sono raggruppate in un sito, noto come “sito di legame del recettore”, sulla proteina spike del virus. Altri siti nel dominio di legame del recettore non sono interessati.

“Un’implicazione di questo studio è che, nella progettazione di vaccini e terapie anticorpali di prossima generazione, dovremmo considerare di aumentare l’attenzione su altri siti vulnerabili sul virus che tendono a non essere influenzati dalle mutazioni trovate nelle varianti di preoccupazione”, dice co -autore principale Meng Yuan, Ph.D.

Yuan è un ricercatore postdottorato associato nel laboratorio dell’autore senior Ian Wilson, DPhil, Hansen Professore di Biologia Strutturale e Presidente del Dipartimento di Biologia Integrativa Strutturale e Computazionale presso Scripps Research.

In che modo le “varianti di preoccupazione” sfuggono alla risposta immunitaria

Le “varianti di preoccupazione” SARS-CoV-2 includono le varianti B.1.1.7 del Regno Unito, le varianti B.1.351 del Sud Africa, le varianti P.1 del Brasile e le varianti B.1.617 dell’India. Alcune di queste varianti sembrano essere più contagiose del ceppo Wuhan originale. Studi recenti hanno scoperto che le risposte anticorpali generate attraverso l’infezione naturale al ceppo originale o tramite la vaccinazione sono meno efficaci nel neutralizzare questi ceppi varianti.

A causa del potenziale delle varianti di diffondersi e causare malattie – forse in alcuni casi, nonostante la vaccinazione – gli scienziati ritengono urgente scoprire come le varianti riescano a sfuggire a gran parte della precedente risposta immunitaria nel corpo, compresa la risposta anticorpale.

Nello studio, i ricercatori si sono concentrati principalmente su tre mutazioni nella proteina spike SARS-CoV-2: K417N, E484K e N501Y. Da sole o in combinazione, queste mutazioni si trovano nella maggior parte delle principali varianti di SARS-CoV-2.

Tutte le mutazioni si trovano nel sito di legame del recettore SARS-CoV-2, dove il virus si lega alle cellule ospiti.

I ricercatori hanno testato anticorpi rappresentativi delle classi principali che prendono di mira l’area generale all’interno e intorno al sito di legame del recettore. Hanno scoperto che molti di questi anticorpi perdono la capacità di legarsi e neutralizzare efficacemente il virus quando sono presenti le mutazioni.

Utilizzando tecniche di imaging strutturale, il team ha quindi mappato la porzione rilevante del virus a una risoluzione su scala atomica per esaminare come le mutazioni influenzano i siti in cui gli anticorpi altrimenti si legherebbero e neutralizzerebbero il virus.

“Questo lavoro fornisce una spiegazione strutturale del motivo per cui gli anticorpi indotti dai vaccini COVID-19 o l’infezione naturale dal ceppo pandemico originale sono spesso inefficaci contro queste varianti di preoccupazione”, dice Wilson.

Concentrarsi sui punti di vulnerabilità

I risultati suggeriscono che mentre le risposte anticorpali al sito di legame del recettore SARS-CoV-2 possono essere molto potenti nel neutralizzare il ceppo originale di Wuhan, alcune varianti sono in grado di sfuggire, forse alla fine necessitano di vaccini aggiornati.

Allo stesso tempo, lo studio sottolinea il fatto che le tre mutazioni virali chiave, che SARS-CoV-2 sembra intrinsecamente incline a sviluppare, non alterano altri siti vulnerabili sul virus al di fuori del sito di legame del recettore.

I ricercatori hanno specificamente dimostrato che gli anticorpi neutralizzanti il ​​virus che mirano ad altre due aree al di fuori del sito di legame del recettore non erano in gran parte influenzati da queste tre mutazioni.

Ciò suggerisce che i futuri vaccini e trattamenti a base di anticorpi potrebbero fornire una protezione più ampia contro SARS-CoV-2 e le sue varianti stimolando o utilizzando anticorpi contro parti del virus che si trovano al di fuori del sito di legame del recettore. I ricercatori osservano che potrebbe essere necessaria un’ampia protezione contro le varianti se, come sembra probabile, il virus diventa endemico nella popolazione umana.

Il laboratorio Wilson e i collaboratori di questo studio stanno continuando a studiare le risposte degli anticorpi umani a varianti di preoccupazione e spera di identificare strategie per un’ampia protezione contro SARS-CoV-2 e le sue varianti, ma anche SARS-CoV-1 e altri correlati, emergenti coronavirus.


Un nuovo ceppo di coronavirus, SARS-CoV-2, l’agente eziologico della malattia da coronavirus (COVID-19) è stato associato per la prima volta a una grave malattia respiratoria acuta alla fine del 2019 e ha innescato una pandemia in corso da marzo 2020 [1-3]. La pandemia ha già avuto un grave impatto sull’economia globale e ha provocato finora oltre 2,7 milioni di morti e oltre 122 milioni di infezioni [4]. La furia della pandemia COVID-19 è in corso.

Nel frattempo, in uno sforzo mondiale, una serie di vaccini anti-SARS-CoV-2 sono stati sviluppati a tempo di record entro la fine del 2020 per l’uso di emergenza. L’approvazione dei vaccini in meno di un anno è senza precedenti nella storia umana e un trionfo nella ricerca medica [5]. La variante D614G è stata la prima mutazione della proteina spike di preoccupazione che si è diffusa in tutto il mondo in pochi mesi [6]. Entro la fine di giugno 2020, le varianti D614G sono state trovate in quasi tutti i campioni di SARS-Cov-2 in tutto il mondo [6].

Tuttavia, il rilevamento di ceppi mutanti di SARS-CoV-2 in Brasile (P.1), Sud Africa (1.351) e Regno Unito (UK) (B.1.1.7) ha suscitato enormi preoccupazioni in tutto il mondo (Tabella 1) [7]. Sulla base delle informazioni disponibili, il più alto tasso di trasmissibilità e tassi di infezione riportati per i ceppi mutanti di SARS-CoV-2 è il Regno Unito B.1.1.7 che si è già diffuso in oltre 50 paesi [8,9].

In confronto, il ceppo sudafricano si è diffuso in 20 paesi [10] e il ceppo mutante brasiliano si è diffuso in Giappone, Germania e altri paesi [10]. L’individuazione dei nuovi ceppi mutanti in molti paesi ha provocato la chiusura dei confini, i blocchi e nuove restrizioni e, in ultima analisi, enormi perdite economiche e ulteriori morti.

Il ceppo B.1.1.7 del Regno Unito è collegato a un numero maggiore (> 60%) di infezioni nel Regno Unito sin dal suo rilevamento ed è considerato almeno il 50-70% più contagioso del ceppo Wuhan originale. Un recente studio condotto dall’Imperial College di Londra (Preprint), ha riportato che il numero di riproduzione (R) di B.1.1.7 è 1,45 rispetto a 0,92 per il virus SARS-CoV-2 originale non mutato [11]. Per controllare una pandemia, il valore R dovrebbe essere inferiore a 1.

Di recente, ci sono segnalazioni per l’emergere di ulteriori nuove varianti, principalmente la variante New York (B.1.526) e la variante California (B.1.427 / B.1.429) che si stanno diffondendo rapidamente. A metà febbraio 2021, i casi B.1.526 erano saliti al 27% delle sequenze virali nel database. Entro gennaio 2021, la variante della California rappresentava il 53% dei casi campionati.

Tabella 1.

Un’istantanea sui nuovi ceppi mutanti emergenti del virus SARS-CoV-2

Paese di origineTempo di rilevamentoNome del ceppo / varianteMutazioni chiave nella proteina spikeVelocità di trasmissioneRiferimenti
UKFine settembre 2020B.1.1.7N501Y, P681H, eliminati 69-70Molto alto, collegato al 60% dei casi locali nel Regno Unito dal rilevamento, diffuso in oltre 50 paesi.[11]
BrasileMetà dicembre
2020
P.1 o B.1.1.248N501Y e K417T. Esiste anche un mutante di fuga noto come “mutazione di fuga” o E484KMolto alto con velocità di trasmissione elevata ed è stato rilevato in Giappone, Germania e alcuni altri paesi[11]
Sud AfricaInizio ottobre
2020
1.351N501Y e K417N
Esiste anche un mutante di fuga noto come “mutazione di fuga” o E484K
Trasmissibilità aumentata e si è già diffusa in 20 paesi[7]
Ney York, USAAlla fine del 2020B.1.526E484K e S477NNon è stato segnalato in nessun altro paese. Tuttavia, i numeri stanno aumentando a New York, negli Stati Uniti[12]
California, USAFine novembre 2020B.1.427 / B.1.429L452REntro gennaio 2021, la variante rappresentava il 53% dei casi campionati.[13]

Le mutazioni genetiche dei virus sono un fenomeno comune e attualmente sono già state identificate 4000 mutazioni nella proteina spike di SARS-CoV-2 e la maggior parte di esse non ha alcun effetto sul virus per quanto riguarda la sua capacità di diffondersi o causare malattie [7]. Tuttavia, le mutazioni brasiliane P.1, UK B.1.1.7 e sudafricane 1.351 sono pericolose in quanto possiedono caratteristiche come la fuga dal sistema immunitario, si legano fortemente con il recettore ACE2 e possono causare più danni [10,14] .

Più specificamente, il ceppo B.1.1.7 del Regno Unito ha ricevuto una notevole attenzione a causa del suo alto tasso di trasmissibilità ed è stato identificato da un numero univoco e una combinazione di mutazioni. Attualmente sono state identificate 17 mutazioni uniche con la variante del Regno Unito [15].

Non è chiaro se le mutazioni o la combinazione di mutazioni siano responsabili dell’aumentata trasmissibilità del ceppo UK B1.1.7. Inoltre, si ipotizza che il ceppo mutante sudafricano 1.351 abbia mutazioni localizzate sulla proteina spike che favorisce un forte legame con l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e alla fine contribuisce a una maggiore trasmissione [7].

Inoltre, è noto che le mutazioni aiutano il virus a sfuggire al sistema immunitario oa replicarsi in modo più efficiente una volta nell’ospite. Il ceppo Brazilin (P.1) contiene anche un mutante di fuga noto come E484K in cui l’amminoacido caricato negativamente (E, acido glutammico) viene sostituito con un amminoacido caricato positivamente (K, lisina), risultando in un nuovo e più forte sito di legame dell’ACE e aiuta anche il virus a sfuggire al sistema immunitario, rendendolo più contagioso (Figura 1).

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Figura 1.
Nuovi ceppi emergenti e loro possibile meccanismo d’azione

I vaccini anti-SARS-CoV-2 attualmente in fase di lancio in molti paesi possono proteggere dai nuovi mutanti SARS-CoV-2?

L’emergere di questi nuovi ceppi mutanti potrebbe avere un grande impatto sull’efficacia dei vaccini anti-SARS-CoV-2 [7]. La maggior parte dei vaccini è stata progettata per indirizzare la proteina spike per interrompere il suo legame con il recettore ACE2. A causa della mutazione nella proteina spike del coronavirus, gli anticorpi prodotti dai vaccini potrebbero non essere in grado di riconoscere il mutante e quindi non riuscire a neutralizzare il coronavirus [16].

La regione spike del virus SARS-CoV-2 ha diverse regioni immunogeniche. Quando una persona viene infettata dal virus SARS-CoV-2, le sue risposte anticorpali sono verso specifiche regioni immunogeniche nella maggior parte della popolazione. I vaccini sviluppati fino ad ora, sono stati sviluppati e approvati prima della comparsa dei nuovi ceppi altamente contagiosi e hanno ipotizzato che i vaccini attuali potessero non essere efficaci contro i nuovi ceppi [11].

Questa nozione è stata ulteriormente supportata in uno studio in cui la variante 1.351 sudafricana che presenta mutazioni nella regione immunogenica della proteina spike ed esposta ad anticorpi monoclonali prodotti contro SARS-CoV-2 non mutante; Il ceppo sudafricano 1.351 è completamente sfuggito al legame degli anticorpi monoclonali [17].

In un altro studio [4], sono stati analizzati campioni di sangue di 20 volontari vaccinati con vaccini Moderna (mRNA1273) o PfizerBioNTech (BNT162b2) per determinare il livello di anticorpi virali anti-SARS-CoV-2. Otto settimane dopo la seconda vaccinazione, tutti i volontari hanno dimostrato un alto livello di IgM e IgG. Tuttavia, le mutazioni K417N o E484K o N501Y avevano ridotto o abolito l’efficienza di neutralizzazione di 14 dei 17 più potenti anticorpi monoclonali studiati.

In un altro studio, è stato notato che il ceppo B.1.1.7 del Regno Unito non riduceva l’efficacia del vaccino e il ceppo sudafricano 1.351 aveva un’efficacia leggermente ridotta [18]. In un altro studio, è stata esaminata l’efficacia del vaccino PfizerBioNTech (BNT162b2) contro il ceppo mutato B.1.1.7 del Regno Unito [19].

Le risposte anticorpali neutralizzanti sono state misurate dopo una singola immunizzazione utilizzando pseudovirus che esprimono la proteina spike wild-type o le 8 mutazioni trovate nel ceppo B.1.1.7 del Regno Unito. I sieri del vaccino hanno mostrato un’ampia gamma di titoli neutralizzanti <1: 4 e fino a 1: 3449 rispetto alla proteina spike wild-type, e titoli significativamente ridotti (di 3,85 volte) contro la variante UK B.1.1.7 [20 ].

Allo stesso modo, è stata osservata anche una diminuzione della neutralizzazione a UK B.1.1.7 con 9 anticorpi monoclonali su 10 che mirano al dominio N-terminale e 5 su 29 che mirano al motivo di legame del recettore della proteina spike. Quando è stata introdotta la mutazione E484K, si è verificata un’ulteriore perdita di neutralizzazione.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’impatto di questi risultati sull’efficacia del vaccino protettivo con i vari vaccini in uso poiché il ceppo del lignaggio B.1.1.7 del Regno Unito in evoluzione probabilmente acquisirà la mutazione E484K [20].

In un altro studio condotto dall’Università del Texas e Pfizer-BioNTech, sono stati ingegnerizzati tre mutanti del virus SARS-CoV-2, vale a dire N501Y, Δ69 / 70 + N501Y + D614G e E484K + N501Y + D614G. I titoli di neutralizzazione di venti sieri umani del vaccino Pfizer / BioNTech (BTN162b2) che hanno reagito in modo crociato con tre virus mutanti ingegnerizzati erano da 0,81 a 1,46 volte rispetto ai titoli del ceppo wild-type.

Ciò dimostra che potrebbe esserci un effetto minimo sull’efficacia del vaccino con i virus portatori di queste mutazioni. Inoltre, è stato recentemente annunciato (8 febbraio 2021) dall’autorità sudafricana che il vaccino AstraZeneca non è riuscito a fornire protezione contro il ceppo mutante sudafricano 1.351.

Questo ceppo rappresenta il 90% dei nuovi casi di COVID-19 in Sud Africa. Di conseguenza, l’autorità sudafricana ha deciso di sospendere il lancio del vaccino AstraZeneca [21]. Allo stesso modo, la maggior parte del vaccino approvato ha dimostrato un trend di efficacia simile. Nella Tabella 2 è presentato un riepilogo dell’efficacia dei vaccini approvati contro i ceppi mutati.

Tabella 2. – Riepilogo dell’efficacia di alcuni vaccini approvati contro nuove varianti [22]

VaccinoAnticorpo neutralizzante contro le varianti
BioNTech-Pfizer (BNT162b2)Leggermente meno efficace contro i ceppi del Regno Unito e del Sud Africa, efficace contro i ceppi del Brasile. La sua efficacia contro i ceppi di New York e della California non è stata ancora segnalata
Astra Zeneca- Università di Oxford (AZD1222)Efficace contro il Regno Unito, il Brasile ma non contro i ceppi sudafricani. La sua efficacia contro i ceppi di New York e della California non è stata ancora riportata
Moderna vaccine (mRNA-1273)È stata segnalata la sua efficacia contro il ceppo del Regno Unito. Tuttavia, non sono stati ancora riportati dati sull’efficacia contro il ceppo del Brasile, del Sud Africa, di New York e della California.
Vaccino Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S)Efficace contro le varianti del Regno Unito, del Brasile e del Sud Africa. Non sono disponibili dati specifici contro il ceppo di New York e della California
Vaccino russo (Sputnik V)Non sono disponibili dati specifici sulla sua efficacia contro nuove varianti.
Vaccino SinoVac (Coronavac)Efficace contro il ceppo del Regno Unito e del Sud Africa. Non sono disponibili dati specifici contro il ceppo Brasile, New York e California
Vaccino indiano (Covaxin)Efficace contro il ceppo del Regno Unito. Non sono disponibili dati specifici contro il ceppo brasiliano, sudafricano, newyorkese e californiano
CanSinoBio (Convidecia)Non riportato.
SinoPharma (BBIBP-CorV)Efficace contro il ceppo sudafricano. Non sono disponibili dati specifici contro il ceppo di Regno Unito, Brasile, New York e California

È chiaro che alcuni degli attuali vaccini potrebbero non essere altrettanto efficaci contro i nuovi ceppi mutanti emergenti e sono necessari ulteriori studi per accertarlo. Se non sono efficaci, potrebbe essere necessario sviluppare nuovi vaccini. Questo non è raro e, come visto con il virus dell’influenza, i vaccini devono essere aggiornati regolarmente per aumentare la capacità di protezione contro nuovi ceppi mutati.

Moderna, USA ha recentemente riferito che stanno sviluppando dosi di richiamo per coprire i nuovi ceppi [18]. PfizerBioNTech sta anche andando avanti per includere il ceppo mutato 1.351 sudafricano nel suo vaccino. È probabile che ci sarà un’altra lunga attesa per ottenere il nuovo vaccino, causando ulteriori divieti di viaggio internazionali, blocchi locali, restrizioni e un aumento del numero di infezioni, decessi e perdite economiche [23].

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8074646/


Ulteriori informazioni:  ramificazioni strutturali e funzionali della deriva antigenica nelle recenti varianti SARS-CoV-2,  Science  (2021). DOI: 10.1126 / science.abh1139  ,  science.sciencemag.org/content… 5/19 / science.abh1139

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