Possiamo ridurre l’età biologica di oltre tre anni in sole otto settimane di dieta che bilancia la metilazione del DNA

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Un innovativo studio clinico mostra che possiamo ridurre l’età biologica (misurata dall’orologio Horvath 2013 DNAmAge) di oltre tre anni in sole otto settimane con la dieta e lo stile di vita attraverso il bilanciamento della metilazione del DNA.

Uno studio peer-reviewed, primo nel suo genere, fornisce prove scientifiche che i cambiamenti nello stile di vita e nella dieta possono portare a una riduzione immediata e rapida della nostra età biologica. Poiché l’invecchiamento è il motore principale delle malattie croniche, questa riduzione ha il potere di aiutarci a vivere meglio, più a lungo.

Lo studio, pubblicato il 12 aprile, ha utilizzato uno studio clinico controllato randomizzato condotto su 43 maschi adulti sani di età compresa tra 50 e 72 anni.

Il programma di trattamento di 8 settimane includeva dieta, sonno, esercizio fisico e guida al rilassamento e probiotici e fitonutrienti supplementari, con conseguente riduzione statisticamente significativa dell’età biologica – più di tre anni più giovane rispetto ai controlli.

Lo studio è stato condotto in modo indipendente dall’Helfgott Research Institute, con l’assistenza di laboratorio del Centro per l’analisi del genoma dell’Università di Yale, e i risultati sono stati analizzati in modo indipendente presso la McGill University e la National University of Natural Medicine.

L’autore principale dello studio, Kara Fitzgerald ND IFMCP, ha affermato che “ il programma di intervento combinato è stato progettato per mirare a uno specifico meccanismo biologico chiamato metilazione del DNA, e in particolare ai modelli di metilazione del DNA che sono stati identificati come altamente predittivi dell’età biologica. Sospettiamo che questa attenzione sia stata la ragione del suo notevole impatto.

“Questi primi risultati sembrano essere coerenti con, ed estendono notevolmente, i pochissimi studi esistenti che finora hanno esaminato il potenziale di inversione dell’età biologica. Ed è unico nel suo utilizzo di un programma dietetico e di stile di vita sicuro, non farmaceutico, di un gruppo di controllo e dell’entità della riduzione dell’età. Attualmente stiamo arruolando partecipanti per uno studio più ampio che ci aspettiamo corroborerà questi risultati “.

La principale epigenetica Moshe Szyf PhD della McGill University e coautrice dello studio aggiunge: “L’unicità dell’approccio della dott.ssa Fitzgerald è che il suo studio ha ideato una strategia guidata naturale ma meccanicistica per indirizzare il sistema di metilazione del nostro corpo. Questo studio fornisce la prima visione della possibilità di utilizzare le alterazioni naturali per indirizzare i processi epigenetici e migliorare il nostro benessere e forse anche la longevità e la durata della vita”.

I modelli di metilazione del DNA sono diventati uno dei mezzi principali con cui gli scienziati valutano e tracciano l’invecchiamento biologico , un termine usato per descrivere l’accumulo di danni e la perdita di funzione delle nostre cellule, tessuti e organi. Questo danno è ciò che guida le malattie dell’invecchiamento.

“Ciò che è estremamente eccitante”, ha commentato il dott. Fitzgerald, “è che le pratiche alimentari e di stile di vita, compresi specifici nutrienti e composti alimentari noti per alterare selettivamente la metilazione del DNA, sono in grado di avere un tale impatto su quei modelli di metilazione del DNA che sappiamo predire l’invecchiamento e malattia legata all’età.

Credo che questo, insieme a nuove possibilità per tutti noi di misurare e monitorare la nostra età di metilazione del DNA, fornirà nuove e significative opportunità sia per gli scienziati che per i consumatori “.


L’effetto della dieta sulla metilazione del DNA in persone “sane”

Oltre agli sforzi riassunti sopra, altri gruppi di ricerca hanno concentrato la loro attenzione sulla relazione tra dieta e metilazione del DNA prima che si sviluppassero il cancro o altre malattie (Tabella 2). Nel 2010, Stidley e colleghi hanno condotto un’analisi trasversale su 1101 fumatori della Lovelace Smokers Cohort per valutare l’associazione di fattori dietetici con la metilazione del DNA di otto geni (cioè p16, MGMT, DAPK, RASSF1A, PAX5 α, PAX5 β, GATA4 e GATA5) nei campioni di espettorato.

È interessante notare che hanno notato che un elevato apporto di verdure verdi e folato era associato a una minore metilazione del DNA, espressa come meno di due geni metilati [51]. Un’analisi prospettica sulla stessa coorte ha inoltre dimostrato associazioni positive (grassi saturi) e negative (vitamina A, folato e vitamina D) di fattori dietetici con la metilazione del DNA di dodici geni del cancro [52].

Tavolo 2

Riepilogo degli studi che esaminano la relazione tra fattori dietetici e metilazione del DNA in persone sane.

Primo autore e anno di pubblicazioneNazioneProgettazione dello studioPopolazione dello studioFattori dieteticiMarcatori di metilazione del DNATipo di campioneMetodo di metilazione del DNAPrincipali risultati
Stidley et al. 2010 [51]USASezione trasversale1101 fumatori della Lovelace Smokers CohortGrassi totali e animali, vitamina C, vitamina E, acido folico, carotene, alfa carotene, beta-carotene, licopene, luteina e zeaxantina e retinolop16, MGMT, DAPK, RASSF1A, PAX5 α, PAX5 , GATA4 e GATA5EspettoratoPCR specifico per metilazioneUn’elevata assunzione di folato è stata associata a una minore metilazione del DNA
Zhang et al. 2011 [54]USASezione trasversale161 individui senza cancroFolato, vitamine B12 e B6, riboflavina e metioninaLINEA 1SanguePyrosequencingNessuna associazione tra l’assunzione di nutrienti nel metabolismo di un carbonio e la metilazione della LINE-1
Ono et al. 2012 [20]GiapponeSezione trasversale384 donne saneFolato e vitamine
B2, B6 e B12
Metilazione globale del DNASangueMethylight testL’assunzione di folati è stata negativamente associata alla metilazione globale del DNA
Zhang et al. 2012 [21]USASezione trasversale180 individui senza cancroFolato e modelli dieteticiIL-6 and LINE-1SanguePyrosequencingL’assunzione di folato è stata positivamente associata alla metilazione LINE-1
Perng et al. 2014 [55]USASezione trasversale1002 partecipanti allo studio Multi-Ethnic Study of AtherosclerosisFolato, vitamine B12 e B6, zinco e metioninaLINE-1 e AluSanguePyrosequencingL’assunzione di micronutrienti donatori di metile non è stata associata alla metilazione del DNA
Agodi et al. 2015 [22]ItalySezione trasversale177 donne saneDieta Mediterranea e folatiLINEA 1SanguePyrosequencingLe donne con un basso consumo di frutta e quelle con carenza di folati avevano maggiori probabilità di presentare ipometilazione LINE-1
Shimazu et al. 2015 [60]GiapponeSezione trasversale281 soggetti senza cancro e senza storia di trattamento contro  l’  infezione da Helicobacter pyloriVerdure verdi/gialle, frutta e salemiR-124a-3, EMX1 e NKX6-1Gastric mucosaPCR specifico per metilazioneL’assunzione di verdure verdi/gialle è stata negativamente associata alla metilazione di miR-124a-3
Marques-Rocha et al. 2016 [59]BrasileSezione trasversale156 soggetti senza malattia metabolica, infiammazione cronica, disturbi dell’equilibrio idrico, alterazioni della composizione corporea e problemi di assorbimento o metabolismo dei nutrientiEnergia e nutrientiLINE-1, TNF-α and IL-6SangueAnalisi di fusione ad alta risoluzione sensibile alla metilazioneGli individui con una metilazione LINE-1 più elevata avevano assunzioni giornaliere più elevate di calorie, ferro e riboflavina e assunzioni inferiori di rame, niacina e tiamina
Nicodemus-Johnson et al. 2017 [58]USAProspettiva2148 individui caucasici della coorte Framingham Heart Study OffspringFrutta e succhiProfilo di metilazione genomicaSangueInfinium Illumina Human Methylation 450 k BeadChip arrayC’erano 5221 e 5434 siti CpG associati all’assunzione di frutta e succo, rispettivamente
Barchitta et al. 2018 [56]ItalySezione trasversale299 donne sanedieta mediterraneaLINEA 1SanguePyrosequencingL’aderenza alla dieta mediterranea è stata positivamente associata al livello di metilazione della LINE-1
Leng et al. 2018 [52]MessicoProspettiva327 ispanici e 1502 fumatori bianchi non ispanici della coorte di fumatori LovelaceNutrienti12 geni oncosoppressoriEspettoratoPCR specifico per metilazioneL’assunzione di vitamina A, folato e vitamina D è stata negativamente associata ai livelli di metilazione del DNA. L’assunzione di grassi saturi è stata positivamente associata ai livelli di metilazione del DNA
Barchitta et al. 2019 [57]ItalySezione trasversale349 donne saneAlimenti e modelli dieteticiLINEA 1SanguePyrosequencingIl consumo di pane integrale, cereali, pesce, frutta, verdura cruda e cotta, legumi, zuppe, patate, patatine fritte, riso e pizza era correlato positivamente con la metilazione della LINEA-1. Il livello di metilazione della LINEA-1 è aumentato con l’aumentare dell’aderenza a un modello dietetico prudente
Mandaviya et al. 2019 [53]Paesi Bassi, Italia, Finlandia, Stati Uniti, Regno UnitoProspettiva5841 partecipanti senza storia di cancro da 10 coortiFolato e vitamina B-12Profilo di metilazione genomicaSangueInfinium Illumina Human Methylation 450 k BeadChip array74 DMR associati ai folati, di cui 73 negativamente associati all’assunzione di folati. Il DMR associato ai folati più significativo era una regione di 400 paia di basi (bp) annotata sul gene LGALS3BP
Zhang et al. 2011 [25]USASezione trasversale149 individui senza cancroModelli dieteticiLINEA 1SanguePyrosequencingL’aderenza a un modello dietetico prudente è stata associata a una minore prevalenza di ipometilazione LINE-1. Nessuna associazione tra il modello dietetico occidentale e LINE-1 

Diversi studi in questo campo di ricerca hanno valutato l’effetto di fattori dietetici – e in particolare l’assunzione di folati – sulla metilazione del DNA nei campioni di sangue. Lo studio di associazione a livello di epigenoma condotto da Mandaviya e colleghi ha trovato 74 regioni differenzialmente metilate (DMR) associate all’assunzione di folati e, tra queste, la più significativa era all’interno del gene LGALS3BP [53].

Invece, le prove sulla metilazione globale del DNA erano controverse e caratterizzate da associazioni positive, negative o assenti con l’assunzione di folati. Ad esempio, Ono e colleghi hanno trovato una relazione negativa tra l’assunzione di folati e la metilazione globale del DNA valutata dal saggio di metilazione luminometrica [20]. Altri studi, invece, hanno utilizzato sequenze LINE-1 e / o Alu come marcatori surrogati per la stima del livello globale di metilazione del DNA. Mentre due studi non sono riusciti a dimostrare alcun effetto dei nutrienti nel metabolismo di un carbonio sulla metilazione di LINE-1 o Alu [54,55], altri hanno trovato un’associazione positiva.

È interessante notare che Zhang e colleghi hanno dimostrato che l’assunzione di folati da cibi fortificati era positivamente associata alla metilazione LINE-1 dopo aggiustamenti per età, sesso, razza, BMI, dieta e attività fisica [21]. In linea, Agodi e colleghi hanno dimostrato che le donne con carenza di folati, così come quelle con un basso consumo di frutta, avevano maggiori probabilità di riferire ipometilazione LINE-1 [22].

Gli stessi gruppi di ricerca hanno inoltre dimostrato che l’aderenza a schemi dietetici specifici potrebbe influenzare la metilazione della LINE-1 nei campioni di sangue. Nel 2011, Zhang e colleghi hanno suggerito per la prima volta che l’aderenza a un modello alimentare sano fosse associata a una minore prevalenza di ipometilazione della LINE-1 [25]. Coerentemente, Barchitta e colleghi hanno prima scoperto che l’aderenza alla dieta mediterranea era positivamente associata al livello di metilazione della LINE-1 [56], e poi questo livello aumentava con l’aumentare dell’aderenza a un modello dietetico sano [57].

Come suggerito dagli autori, questa relazione potrebbe essere spiegata dal consumo di cibi sani come cereali integrali, pesce, legumi, frutta e verdura [57]. Ciò era parzialmente in linea con i risultati dello studio sull’associazione a livello di epigenoma di Nicodemus-Johnson e colleghi. È interessante notare che hanno trovato più di 5000 siti CpG associati rispettivamente al consumo di frutta e succhi. In particolare, la firma epigenetica specifica del frutto potrebbe regolare i geni associati alla presentazione dell’antigene e al mantenimento dei cromosomi o dei telomeri, mentre le firme epigenetiche specifiche del succo erano correlate alle vie infiammatorie [58].

Solo pochi studi hanno valutato come il consumo di energia e l’assunzione di altri nutrienti influenzassero la metilazione del DNA a livello globale. In particolare, Marques-Rocha e colleghi hanno dimostrato che le persone con un elevato apporto di calorie, ferro e riboflavina e quelle con un basso apporto di rame, niacina e tiamina hanno riportato una metilazione LINE-1 più elevata rispetto alle loro controparti. Tuttavia, gli autori non sono riusciti a dimostrare alcuna associazione di fattori dietetici con la metilazione di TNF-α e IL-6 [59].

Infine, abbiamo selezionato lo studio di Shimazu e colleghi, valutando l’effetto di frutta, verdure verdi e gialle e sale sulla metilazione del DNA della mucosa gastrica di 281 soggetti senza anamnesi di cancro e trattamento contro l’infezione da Helicobacter pylori. In particolare, gli autori hanno dimostrato che l’assunzione di verdure verdi e gialle era associata a una minore metilazione del miR-124a-3, ma non ai geni EMX1 e NKX6-1 [60].

La relazione tra fattori dietetici e metilazione del DNA nelle madri e nei loro figli

Un altro campo di applicazione dello studio dell’interazione tra fattori dietetici e metilazione del DNA riguarda l’effetto della dieta materna sugli esiti della gravidanza e sulla salute dei neonati. Per quanto ne sappiamo, la prima prova di questa relazione viene da uno studio su persone che furono esposte alla carestia prenatale durante l’inverno della fame in Olanda a metà del XX secolo.

In effetti, sessant’anni dopo, i partecipanti allo studio hanno mostrato una metilazione del DNA inferiore del gene IGF2 rispetto a individui non esposti [66]. Ulteriori indagini sulla stessa coorte hanno rivelato ulteriori cambiamenti di metilazione del DNA in geni implicati in disordini metabolici, come INSIGF2, GNASAS1, MEG3, IL-10 e LEP [67]. Più recentemente, i risultati di un’analisi su scala genomica hanno confermato che l’esposizione prenatale alla carestia era significativamente associata alle firme della metilazione del DNA nei percorsi legati alla crescita e al metabolismo [68].

Di conseguenza, diversi studi osservazionali hanno valutato l’effetto di fattori dietetici (cioè, nutrienti, alimenti e modelli dietetici) sulla metilazione del DNA utilizzando dati e campioni di coppie madre-figlio (Tabella 4). Nel 2013, Boeke e colleghi non sono riusciti a dimostrare un’associazione tra l’assunzione materna di nutrienti del donatore di metile con la metilazione della LINE-1 del sangue materno e del cordone [69].

Il cadmio alimentare, invece, è stato positivamente associato alla metilazione LINE-1 materna nel primo trimestre di gravidanza e negativamente alla metilazione del sangue del cordone ombelicale alla nascita [69]. Coerentemente, lo studio di Taylor e colleghi non ha trovato un effetto significativo dei nutrienti del metabolismo di un carbonio sulla metilazione globale del DNA nel sangue del cordone ombelicale o nelle cellule buccali dei bambini [70].

Al contrario, Haggarty e colleghi hanno dimostrato che l’assunzione di folati e l’uso di integratori di acido folico erano associati a una bassa metilazione di LINE-1 nella prole. Gli autori hanno anche osservato che l’assunzione di folati si associa positivamente con IGF2 e negativamente con la metilazione di PEG3 [71].

Per quanto riguarda l’IGF2, Rijlaarsdam e colleghi hanno scoperto che la dieta materna ricca di grassi e carboidrati prima della gravidanza era positivamente associata alla metilazione dell’IGF2 nella prole [72]. Pauwels e colleghi hanno valutato l’effetto dei fattori dietetici materni prima e durante la gravidanza sulla metilazione del DNA di RXRA, LEP, DNMT1 e IGF2. È interessante notare che l’assunzione di betaina e metionina prima della gravidanza era positivamente associata alla metilazione DNMT e LEP; l’assunzione di donatori di gruppi metilici nel secondo trimestre è stata negativamente associata alla metilazione di LEP e DNMT; l’assunzione di colina e folato nel terzo trimestre è stata positivamente associata alla metilazione del DNMT e negativamente alla metilazione dell’RXRA [73].

Per quanto a nostra conoscenza, solo lo studio di McCullough e colleghi ha studiato l’effetto di schemi dietetici complessi piuttosto che di cibi o sostanze nutritive specifici. Tuttavia, gli autori hanno dimostrato che una dieta pro-infiammatoria aumentava i livelli di citochine, ma non era evidente alcun effetto sulla metilazione del DNA di nove geni (cioè IGF2, H19, MEG3, MEG3-IG, PEG3, MEST, SGCE / PEG10, NNAT, PLAGL1 ) [74].

Tabella 4

Riepilogo degli studi che esaminano la relazione tra fattori dietetici e metilazione del DNA nelle donne in gravidanza e nei loro figli.

Primo autore e anno di pubblicazioneNazioneProgettazione dello studioPopolazione dello studioFattori dieteticiMarcatori di metilazione del DNATipo di campioneMetodo di metilazione del DNAPrincipali risultati
Boeke et al. 2012 [69]USAProspettiva830 coppie madre-figlioVitamina B12, betaina, colina, acido folico, cadmio, zinco e ferroLINEA 1Sangue cordonale materno e infantilePyrosequencingNessuna associazione tra l’assunzione materna di nutrienti da donatori di metile con la metilazione materna e del sangue del cordone ombelicale. L’assunzione di betaina periconcezionale era inversamente associata alla metilazione del sangue del cordone ombelicale; il cadmio alimentare è stato positivamente associato alla metilazione del primo trimestre e inversamente alla metilazione del sangue del cordone ombelicale
Haggarty et al. 2013 [71]Regno UnitoProspettiva913 coppie madre-figlioAssunzione di folatiPEG3, IGF2, polipeptide N della ribonucleoproteina nucleare piccola e LINE-1Sangue cordonale infantilePyrosequencingL’assunzione di folato è stata associata positivamente alla metilazione di IGF2 e negativamente alla metilazione di PEG3 e LINE-1 nella prole
McCullough et al. 2017 [74]USAProspettiva338 coppie madre-figlio della coorte NESTPotenziale infiammatorio alimentareIGF2, H19, MEG3, MEG3-IG, PEG3, MEST, SGCE / PEG10, NNAT, PLAGL1Sangue cordonale infantilePyrosequencingLe diete pro-infiammatorie hanno aumentato i livelli di citochine, ma non era evidente alcuna associazione tra potenziale infiammatorio alimentare e metilazione del DNA
Pauwels et al. 2017 [73]BelgioProspettiva115 coppie madre-figlio dallo
studio sull’epigenoma della nutrizione materna e della prole
Betaina, colina, folato e metioninaMetilazione globale del DNA e RXRA, LEP, DNMT1 e IGF2Sangue cordonale infantileCromatografia liquida – spettrometria di massa tandem e pirosequenziamentoPrima della gravidanza, l’assunzione di betaina e metionina era positivamente associata alla metilazione di DNMT e LEP. Nel secondo trimestre, l’assunzione di un donatore di gruppi metilici è stata negativamente associata alla metilazione LEP e DNMT. Nell’ultimo trimestre, l’assunzione di colina e folato è stata associata positivamente alla metilazione DNMT e negativamente alla metilazione RXRA
Rijlaarsdam et al. 2017 [72]UKProspettiva346 coppie madre-figlio dall’Avon Longitudinal Study of Parents and ChildrenModelli dieteticiIGF2Sangue e sangue del cordone ombelicale infantile a 7 anniInfinium Illumina Human Methylation 450 k BeadChip arrayLa dieta materna ricca di grassi e carboidrati prima della gravidanza era positivamente associata alla metilazione di IGF2 alla nascita
Taylor et al. 2017 [70]AustraliaProspettiva73 bambini dello studio WATCHMetionina, acido folico, vitamine B2, B6 e B12 e colinaMetilazione globale del DNACellule buccaliTest immunoassorbente legato all’enzima

link di riferimento: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7466216/


Ricerca originale: accesso chiuso.
“Potenziale inversione dell’età epigenetica utilizzando un intervento sulla dieta e sullo stile di vita: uno studio clinico pilota randomizzato” di Kara Fitzgerald et al. Invecchiamento degli Stati Uniti

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