I corticosteroidi possono essere un trattamento efficace per i bambini che sviluppano una condizione rara ma grave dopo l’ infezione da COVID-19 .
È quanto emerge da uno studio internazionale su 614 bambini, pubblicato sul New England Journal of Medicine, condotto dall’Imperial College di Londra.
Tutti i bambini nello studio hanno sviluppato un grave disturbo in seguito all’infezione da COVID-19 . Si pensa che questa condizione, chiamata sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C), colpisca 1 bambino su 50.000 con infezione da SARS-CoV-2.
Il nuovo disturbo, che è anche chiamato sindrome multisistemica infiammatoria pediatrica temporalmente associata all’infezione da SARS-CoV-2 (PIMS-TS) , colpisce i bambini di tutte le età ma è più comune nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il disturbo si verifica generalmente 2-6 settimane dopo l’infezione con il virus SARS-CoV-2.
La malattia è caratterizzata da febbre alta persistente, spesso accompagnata da dolore addominale, vomito, occhi rossi ed eruzioni cutanee rosse. I bambini gravemente colpiti hanno sviluppato un’infiammazione cardiaca, con shock e insufficienza di più organi.
Fortunatamente, con un trattamento ottimale, la maggior parte dei bambini affetti si è ripresa bene. Tuttavia, la maggior parte dei rapporti in tutto il mondo suggerisce un tasso di mortalità del 2-4%.
Una preoccupazione importante è che alcuni bambini affetti hanno sviluppato un’infiammazione delle loro arterie che forniscono sangue al cuore (chiamate arterie coronarie), con conseguente allargamento di queste arterie. Questo è anche noto per accadere in un’altra condizione chiamata malattia di Kawasaki.
Il nuovo studio, sostenuto dal programma Horizon 2020 dell’UE, ha studiato due trattamenti iniziali per questa condizione: un tipo di steroide chiamato corticosteroidi (come il metil prednisolone) e il trattamento con anticorpi (chiamato immunoglobulina). Gli anticorpi provengono dal sangue umano e hanno dimostrato di ridurre l’infiammazione nel corpo. Lo studio ha anche confrontato il trattamento iniziale con steroidi e immunoglobuline.
Lo studio ha coinvolto centinaia di medici in tutto il mondo che caricavano informazioni sugli esiti dei pazienti su un database online e non era uno studio randomizzato controllato (vedi Note per i redattori).
Tutti e tre i trattamenti (immunoglobulina, immunoglobulina combinata con corticosteroidi e corticosteroidi da soli) hanno portato a una risoluzione più rapida dell’infiammazione, misurata dal livello di una proteina che indica i livelli di infiammazione nel corpo, chiamata proteina C-reattiva (CRP).
La PCR è diminuita della metà circa un giorno più velocemente in coloro che hanno ricevuto il trattamento. Non c’erano chiare differenze tra i tre trattamenti nel tasso di recupero dall’insufficienza d’organo o dalla progressione all’insufficienza d’organo.
Il numero di casi fatali (2%) era troppo basso per consentire il confronto tra i trattamenti, ma la morte è stata inclusa in una valutazione combinata con insufficienza d’organo, che non ha rilevato differenze significative tra i tre trattamenti.
Tuttavia, quando l’analisi è stata limitata all’80% dei bambini che soddisfacevano i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per MIS-C, c’era evidenza di un tasso inferiore di supporto d’organo o morte a 2 giorni in quelli che ricevevano solo steroidi come trattamento iniziale, rispetto immunoglobuline da sole.
La dottoressa Elizabeth Whittaker, uno degli autori dello studio del Dipartimento di Malattie Infettive dell’Imperial e uno dei primi medici al mondo a identificare originariamente questa condizione, insieme ai colleghi dell’Imperial College e dell’Imperial College Healthcare NHS Trust, ha dichiarato: “ La scoperta che l’esito è simile per i pazienti trattati con soli steroidi rispetto a quelli trattati con steroidi e immunoglobuline o solo immunoglobuline, suggerisce che gli steroidi possono essere un’alternativa più economica e più disponibile all’immunoglobulina.
I corticosteroidi sono economici e disponibili in tutto il mondo, mentre le immunoglobuline sono costose e in tutto il mondo ne mancano. Questo è un problema particolare in molti paesi a basso e medio reddito. “
Tuttavia, gli autori sottolineano che non ci sono dati sufficienti per stabilire che tutti e tre i trattamenti siano equivalenti nella prevenzione degli aneurismi dell’arteria coronaria. Circa il 6% dei bambini nello studio ha subito un aneurisma dell’arteria coronaria.
Il professor Michael Levin, del Dipartimento di Malattie Infettive dell’Imperial, che ha guidato lo studio, ha dichiarato: “Lo studio è stato un vero esempio di collaborazione internazionale e la volontà dei pediatri di molti paesi di condividere i loro dati e la loro esperienza per porre domande importanti come al trattamento ottimale a cui rispondere.
La nostra scoperta, che i trattamenti con immunoglobuline, steroidi o una combinazione di entrambi gli agenti determinano tutti una risoluzione più rapida dell’infiammazione (e hanno tassi simili di progressione verso l’insufficienza d’organo o il recupero da malattie critiche), sarà di grande valore per i pediatri di tutto il mondo nella loro trattamento dei bambini con questo nuovo disturbo.
Poiché l’immunoglobulina non è disponibile o scarseggia in molti paesi ed è costosa, i risultati di questo studio possono fornire una certa rassicurazione per coloro che hanno accesso solo ai corticosteroidi, in particolare in quei paesi con risorse più limitate.
Tuttavia è importante notare che il nostro studio non fornisce ancora una risposta definitiva sul fatto che qualcuno dei trattamenti riduca il rischio di aneurismi dell’arteria coronaria, poiché i numeri con questa complicanza erano troppo bassi. Lo studio sta continuando ad arruolare pazienti e la nostra ulteriore analisi pianificata con un numero maggiore di pazienti dovrebbe fornire risposte a questa domanda”.
La fisiopatologia
dell’iperinfiammazione MIS-C COVID-19 è multiforme e comprende recettori Toll-like (TLR), IL-1, interferoni (IFN), IL-18, IL-6, IL-8, IFN-α e IL-10.15 ,16 La ricerca per identificare i fattori specifici responsabili delle vaste variazioni nella risposta immunitaria SARS-CoV-2 è in corso. IL-1 è supportato dalle prove più forti e sarà al centro dell’attenzione; Anche l’IFN sarà discusso brevemente, così come altre citochine proinfiammatorie e modulanti (Figura 1).
Fisiopatologia prevista MIS-C.
Interleuchina-1. L’interleuchina-1 è una citochina con 2 geni codificanti distinti, IL-1α e IL-1β.17 Entrambi si legano tramite il recettore 1 dell’IL-1 (IL-1R1). IL-1α è una potente molecola che produce febbre biologicamente attiva. IL-1β è un precursore che viene attivato tramite scissione proteolitica. La capsasi-1, una proteasi cisteina, è responsabile della scissione e dell’attivazione dell’IL-1β.
Un complesso di proteine intracellulari, noto come inflammasoma, deve essere assemblato per attivare la capsasi-1. Inoltre, IL-1α e IL-1β sono in grado di autoindurre, promuovendo la conservazione dell’autoinfiammazione in corso. È interessante notare che SARSCoV-2 è in grado di attivare indipendentemente l’inflammasoma.
La semplice presenza di proteine virali SARS-CoV-2 è in grado di attivare l’inflammasoma e la successiva attivazione enzimatica di IL-1β.16,18 L’attivazione di IL-1β, in particolare se incontrollata o non inibita, possiede la capacità di indurre un’infiammazione catastrofica del sistema, multiorgano fallimento, e forse la morte.17
L’infiammazione mediata dall’interleuchina-1 si manifesta ampiamente in tutto il corpo, interessando orecchie, polmoni, fegato, reni, cervello, occhi, pancreas, linfonodi, pelle, articolazioni e midollo osseo.17 Inoltre, IL-1 stimola l’espressione a valle di più citochine e l’attivazione delle cellule T, innescando così la risposta immunitaria adattativa.18 La produzione eccessiva o non inibita di IL-1 is contribuisce in modo primario alla disregolazione della risposta immunitaria correlata alla morbilità e mortalità associata a COVID-19 e MIS-C.17, 19
Si sospetta che la predisposizione genetica e/o le caratteristiche simil-superantigene SARS-CoV-2 contribuiscano alla patogenesi generale di MIS-C.18 Si ritiene che tratti genetici particolari potenzino il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi e le proteine contenenti ripetizioni ricche di leucina 3 ( attivazione di NLRP3) e disregolazione immunitaria; tuttavia, tali specifiche non saranno discusse in questa recensione.18 I superantigeni (cioè le specie Streptococcus e Staphylococcus) sono noti per essere potenti induttori di IL-1β, cellule T e cellule B e percorsi del complemento, con conseguente iperinfiammazione. SARS-CoV-2 possiede proprietà intrinseche simili al superantigene e condivide motivi simili a quelli delle endotossine stafilococciche.
Interferone. Una volta che SARS-CoV-2 si lega alla cellula ospite, viene attivata la risposta IFN. Dopo l’endocitosi, la replicazione e l’assemblaggio, la carica virale aumenta costantemente.15 È noto che l’interferone aiuta nella clearance virale, determinando una malattia più lieve. In un sottogruppo selezionato di pazienti, si pensa che la carica virale aumenti rapidamente e/o che la risposta immunitaria innata sia anormalmente lenta.
Questo ritardo posticipa l’impegno della risposta IFN dell’ospite. Viene indotta una cascata di citochine, che destabilizza l’equilibrio e porta a una significativa iperinfiammazione sistemica. Successivamente, l’IFN segnala le cellule T citotossiche CD8 killer nel tessuto già infiammato, intensificando ulteriormente questa cascata infiammatoria. Questo processo è particolarmente importante nel cuore e si pensa sia direttamente coinvolto nelle manifestazioni cardiovascolari associate a MIS-C.
Manifestazioni cardiache. Studi su adulti guariti precedentemente infettati da COVID-19 hanno dimostrato un’infiammazione miocardica in corso e un coinvolgimento cardiaco.20 I recettori ACE2 sono presenti su varie cellule epiteliali ed endoteliali in tutto il corpo, con abbondanza nel cuore, nei polmoni, nell’intestino, nei reni e nelle arterie.
Come previsto, questi organi sono i sistemi di organi più comuni colpiti da MIS-C. MIS-C e MAS condividono caratteristiche cliniche simili, tra cui infiammazione sistemica non inibita, insufficienza multiorgano associata e coagulazione intravascolare disseminata.
Le manifestazioni cardiache associate a MIS-C si verificano a una frequenza sorprendentemente elevata. Sorprendentemente, molti pazienti presentano normali ecocardiogrammi iniziali (ECHO). Tuttavia, al follow-up, gli ECHO rivelano frazioni di eiezione depresse, dilatazione delle arterie coronarie e/o aneurismi dell’arteria cardiaca (CAA).
SARS-CoV-2 si lega ai recettori ACE2 delle cellule endoteliali cardiache, inducendo danno cardiovascolare tramite tossicità diretta dei cardiomiociti, endoteliite, ipercoagulabilità e danno microvascolare.20,21 L’incidenza di CAA nei pazienti con MIS-C è inferiore rispetto ai pazienti con KD; tuttavia, i portatori di MIS-C presentano una maggiore incidenza di frazioni di eiezione depresse, miocardite e/o pericardite.20,21
Fattori di rischio specifici negli adulti e nei bambini, come l’aterosclerosi o la sindrome di Ehlers-Danlos, possono esporre un individuo a un rischio più elevato di CAA secondari alla miocardite da SARS-CoV-2.18 I bambini hanno una maggiore probabilità di sviluppo di aneurisma secondario alla crescita in corso. Anche gli individui con stati patologici noti per avere un impatto sull’integrità della lamina elastica interna delle arterie possono essere a maggior rischio di CAA.18
Risultati clinici.La stragrande maggioranza dei pazienti con MIS-C presenta un coinvolgimento da lieve a moderato, richiede un intervento clinico da minimo a minimo e guarisce completamente in assenza di sequele.20 I pazienti che si presentano con MIS-C grave dovrebbero ricevere un trattamento tempestivo per ridurre al minimo il rischio di decompensazione.
Gli esiti clinici a breve termine nei pazienti con MIS-C sono stati descritti in vari case report pubblicati, serie di casi, studi caso-controllo e trasversali. Una revisione sistematica che includeva 39 studi osservazionali su 662 bambini con diagnosi di MIS-C ha riportato il ricovero in terapia intensiva nel 71% dei pazienti e la mortalità nell’1,7%.
La ventilazione meccanica era richiesta nel 22,2%, con il 4,4% dei pazienti che necessitava di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).20 Degli ECHO condotti sull’88% dei pazienti, più della metà (54%) ha riportato anomalie. L’anomalia cardiaca più comunemente riscontrata era la frazione di eiezione ventricolare sinistra depressa (45,1%).
Ulteriori esiti cardiovascolari riportati includevano versamento pericardico/pericardite (22%), aneurismi (8,1%) e dilatazione coronarica (7,6%). Le raccomandazioni standardizzate di follow-up per i pazienti con MIS-C sono ancora in evoluzione.18
Le rivalutazioni cardiologiche e il follow-up dovrebbero essere orientati al tipo e alla gravità di MIS-C.18 In caso di adattamento dalle linee guida per il trattamento della KD, un ECHO dovrebbe essere ottenuto al basale e ripetuto se clinicamente necessario fino a 6-8 settimane dopo. Se l’ECHO di base è anormale, gli ECHO ripetuti dovrebbero essere più frequenti, specialmente durante la prima settimana.
Una volta che la traiettoria clinica è stata meglio stabilita, gli ECHO ripetuti possono essere distanziati. Le attuali raccomandazioni consigliano di considerare una risonanza magnetica cardiaca 3 mesi dopo MIS-C per aiutare a stratificare i rischi a lungo termine e i requisiti di follow-up.
Gli esiti a lungo termine dei bambini con MIS-C devono ancora essere definiti.20 Il National Institutes of Health ha recentemente lanciato uno studio (NCT04588363) noto come Pediatric Research Immune Network su SARS-CoV-2 e MIS-C (PRISM) . PRISM è uno studio osservazionale multicentrico a livello nazionale volto a fornire informazioni sullo spettro clinico di COVID-19, sugli esiti a lungo termine e sulla fisiopatologia immunologica sottostante della MIS-C specifica per bambini e giovani adulti.
PRISM ha 2 obiettivi primari, il primo per determinare il tasso di decessi, riospedalizzazione e complicazioni sanitarie indotte da SARS-CoV-2 a 6 mesi e 12 mesi dopo COVID-19, MIS-C o entrambi.22 Il secondo obiettivo è definire i meccanismi immunologici e le caratteristiche associate legate alle varie forme di MIS-C e pediatrico COVID-19. Si prevede che i risultati dello studio PRISM contribuiranno a colmare le attuali lacune nelle conoscenze.
Definizioni di gravità MIS-C. Attualmente non esistono definizioni di gravità, il che rende estremamente difficile la classificazione della gravità. I protocolli specifici dell’istituto condivisi tra i professionisti non sono ben definiti e possono essere soggettivi, ma sono diventati l’unica fonte per soddisfare questa esigenza. I fattori da considerare quando si distingue la gravità includono lesioni d’organo, fabbisogno di ossigeno e ricovero ospedaliero in PICU (Tabella 3).41,42
Tabella 3.
Sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini Gravità del caso 41 , 42
| Gravità | Descrizione |
|---|---|
| Mite | Non richiede l’ammissione al PICU |
| Lesioni d’organo minime | |
| Supporto respiratorio minimo o nullo * | |
| Moderare | Può o meno richiedere l’ammissione al PICU |
| Lesione d’organo lieve o isolata | |
| Richiede supporto respiratorio * | |
| Acuto | Ingresso al PICU |
| Lesione d’organo moderata-grave † e/o disfunzione ventricolare | |
| Richiede il supporto del ventilatore non invasivo o invasivo | |
| Richiede supporto inotropo |
* Per supporto respiratorio si intende la richiesta di ossigeno supplementare significativo (≥2 l/min di ossigeno per pazienti di età <12 anni o ≥6 l/min di ossigeno supplementare per pazienti di età ≥12 anni) rispetto al basale.
† Il danno d’organo moderato-grave comprende ipotensione refrattaria ai fluidi per età, insufficienza renale o epatica o distress/insufficienza respiratoria.
Il profilo clinico di MIS-C varia da clinicamente stabile con funzione miocardica normale o lievemente depressa a shock circolatorio scompensato che richiede farmaci vasoattivi, ventilazione meccanica invasiva e supporto circolatorio meccanico.20,24 Data l’eterogeneità della gravità della malattia, gli obiettivi del trattamento per MIS-C i pazienti includono pazienti stabilizzanti con manifestazioni potenzialmente letali (cioè shock) e prevenzione delle sequele a lungo termine.19 Le sequele a lungo termine includono CAA, fibrosi/cicatrici miocardiche e anomalie fisse della conduzione cardiaca.
Terapia di supporto. Le terapie di supporto dipendono dal tipo e dalla gravità delle manifestazioni cliniche.43 I parametri vitali, l’idratazione, gli elettroliti e lo stato metabolico devono essere attentamente monitorati. I pazienti che si presentano con shock devono essere stabilizzati con cure di supporto consistenti in rianimazione con liquidi, supporto inotropo e supporto respiratorio e, in rari casi, l’ECMO può essere necessario nel collasso cardiovascolare.43-45
I pazienti in stato di shock devono essere rianimati con espansione del volume utilizzando cristalloidi tamponati o bilanciati; è necessaria cautela per evitare il sovraccarico di liquidi a causa dell’elevato rischio di grave disfunzione miocardica.43,45 Se l’ipotensione risulta essere resistente ai liquidi, devono essere iniziati i vasopressori.43 L’adrenalina è raccomandata come trattamento di prima linea per i bambini, seguita da noradrenalina in caso di shock persiste.45
Gli antibiotici possono essere usati in casi simili a una sepsi batterica grave, ma devono essere prontamente interrotti quando si escludono infezioni batteriche sovrapposte e le colture sono negative.43 Gli agenti immunomodulatori possono non essere sempre necessari, poiché Whittaker et al.23 hanno riportato il 22% dei pazienti con MIS-C guarito con la sola terapia di supporto.
Gestione farmacologica. L’inizio del trattamento farmacologico dovrebbe dipendere dalla gravità della malattia e dallo stato clinico del paziente.19 Alcuni pazienti con sintomi lievi possono richiedere solo un attento monitoraggio senza alcuna farmacoterapia. I regimi di trattamento dovrebbero essere stabiliti da un team multidisciplinare collaborativo che includa più sottospecialità e un farmacista clinico specializzato.19,23
Tuttavia, i pazienti con presentazioni pericolose per la vita possono trarre beneficio dall’inizio precoce del trattamento immunomodulatore. Una valutazione diagnostica completa che escluda tutte le altre potenziali diagnosi dovrebbe essere completata prima di iniziare le terapie immunomodulanti al fine di prevenire potenziali danni in pazienti che potrebbero non avere MIS-C.19
In assenza di letteratura disponibile che confronti direttamente gli approcci terapeutici, le raccomandazioni sono state derivate dall’esperienza diretta nella gestione della MIS-C o estrapolate dalle linee guida che trattano condizioni pediatriche simili (ad es. KD, miocardite fulminante).19 Studi prospettici e retrospettivi su un totale di 302 pazienti pediatrici con MIS-C riportato l’uso di IVIG come agente somministrato più comunemente seguito da glucocorticoidi e farmaci biologici, con tutti e 3 gli studi che affermano che è stato notato un miglioramento clinico per quelli trattati.1,9,46
Analogamente alla valutazione della MIS-C, le linee guida ACR raccomandano una progressione graduale delle terapie immunomodulanti per la gestione della MIS-C utilizzando IVIG e/o glucocorticoidi come prima linea (Figura 4).19 I glucocorticoidi dovrebbero essere usati come terapia aggiuntiva in malattia grave o come terapia di intensificazione in pazienti con malattia refrattaria. La risposta al trattamento è determinata in base alla rapida risoluzione della febbre
La malattia refrattaria è definita come febbri persistenti o ricorrenti e/o coinvolgimento significativo di organi terminali nonostante il trattamento immunomodulatore. Con dati insufficienti che confrontano l’efficacia di IVIG e glucocorticoidi, questi trattamenti possono essere usati individualmente o come doppia terapia per trattare MIS-C.19 I biologici possono essere considerati come l’ultima linea di terapia nei pazienti MIS-C con malattia refrattaria nonostante IVIG e steroidi trattamenti. L’ACR raccomanda anche l’aspirina a basso dosaggio (ASA) in tutti i pazienti con MIS-C senza sanguinamento attivo o rischio di sanguinamento significativo (Tabella 4).
Gestione del ricovero di MIS-C.41
Tabella 4.
Terapie immunomodulanti 41
| Farmaco | Mite | Moderare | Grave/Shock |
|---|---|---|---|
| EVIDENZA * | Solo terapia di supporto In caso di peggioramento clinico, rivalutare e consultare Peds ID | 2 grammi/kg × 1 (max 100 grammi/dose) | 2 grammi/kg × 1 (max 100 grammi/dose) |
| Aspirina | 3-5 mg/kg al giorno (max 81 mg/dose) | 3-5 mg/kg al giorno (max 81 mg/dose) | |
| Metilprednisolone (considerare se grave shock refrattario e/o iperinfiammazione) | — | Dose moderata: 1-2 mg/kg/die (max 60 mg/die) suddivisi ogni 8-12 ore | |
| Se refrattario † alle IVIG e/o agli steroidi a basso dosaggio, passare al successivo agente terapeutico di seguito | |||
| Metilprednisolone | Dose moderata: 1-2 mg/kg/die (max 60 mg/die) suddivisi ogni 8-12 ore | (solo se richiedono più inotropi e/o vasopressori) Dose alta: 10–30 mg/kg una volta al giorno (max 1000 mg/dose) × 1–3 giorni, seguiti da 2 mg/kg/giorno (max 60 mg/giorno) diviso ogni 8-12 ore | |
| Se refrattario † agli steroidi ad alto dosaggio, procedere alla successiva agente terapeutico di seguito | |||
| Anakinra | 2 mg/kg/dose SC una volta al giorno (max 100 mg/dose) × 5 giorni | 2 mg/kg/dose (max 100 mg/dose) SC ogni 6 ore giorno 1, ogni 8 ore giorno 2, ogni 12 ore giorno 3, ogni 24 ore giorno 4-5 |
ECO, ecocardiogramma; ID, malattie infettive, IVIG, immunoglobuline endovenose; massimo, massimo; SC, per via sottocutanea
Considerare l’utilizzo del peso corporeo ideale se il paziente adolescente è patologicamente obeso; può considerare un massimo di 100 g/dose nel contesto di una carenza di IVIG.
† Refrattario definito come febbri persistenti > 24 ore dopo steroidi/IVIG E ferritina > 1000 –OR- peggioramento ECO
Immunoglobulina endovenosa. L’IVIG è un prodotto ematico di IgG normale preparato dal siero di diverse migliaia di donatori sani.47 Si sospetta che i meccanismi alla base dell’IVIG per la modulazione dell’infiammazione nella KD acuta includano la neutralizzazione di antigeni convenzionali o superantigeni; tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione non è completamente compreso.47,48
Quando utilizzato per il trattamento di pazienti con KD, la somministrazione di IVIG è stata seguita da una nota riduzione dei livelli di citochine, monociti, macrofagi, neutrofili, cellule T attivate e cambiamenti nei linfociti sottogruppi, nonché un aumento delle cellule NK.18,48 Sebbene le azioni antinfiammatorie rapide di IVIG siano benefiche, è importante ricordare che l’obiettivo più critico del trattamento è proteggere il sistema vascolare e il miocardio dai danni immuno-mediati.48
L’immunoglobulina endovenosa è stata fino ad oggi uno dei farmaci immunomodulatori più comuni utilizzati nei pazienti con MIS-C ed è attualmente considerata lo standard di cura secondo le linee guida ACR MIS-C.19,20,24 IVIG ad alte dosi, dosato a 2 g/ kg in dose singola, deve essere somministrato a tutti i pazienti MIS-C che sono ricoverati e/o soddisfano i criteri KD.19 Le prove per l’uso di IVIG si basano sul trattamento di condizioni simili a MIS-C inclusa KD e miocardite fulminante.
Nei pazienti con KD, è stato dimostrato che l’IVIG, se iniziata entro 10 giorni dall’insorgenza della febbre, riduce il rischio di CAA dal 25% al 4%.29,49 Sebbene il beneficio dell’IVIG per il trattamento della miocardite rimanga molto controverso, ci sono stati pubblicati casi clinici di IVIG di successo nella miocardite associata al coronavirus.19,50-55 Poiché la KD colpisce principalmente i bambini di età inferiore ai 6 anni, il trattamento di MIS-C solleva la preoccupazione di dosi IVIG più elevate richieste dai bambini più grandi con peso corporeo più elevato.56
Diversi studi che valutano una singola somministrazione di IVIG a dose media (1 g/kg/dose) rispetto a dose elevata (2 g/kg/dose) di IVIG per il trattamento del supporto della KD che un dosaggio moderato potrebbe alleviare efficacemente i sintomi clinici senza alcuna differenza statistica nella diminuzione l’incidenza di CAA rispetto a IVIG ad alte dosi.56-59 Tuttavia, la maggior parte di questi studi erano retrospettivi e concludevano che erano necessari ulteriori studi clinici per convalidare i risultati.
Una meta-analisi di 28 studi randomizzati controllati (n = 2596) ha riscontrato un’efficacia e una sicurezza simili tra IVIG a dose moderata e ad alta dose per uso singolo nel trattamento della KD.60 Sia IVIG a dose moderata che ad alta dose non hanno mostrato significativi differenze nell’incidenza di CAA nella fase acuta (p = 0,3), fase subacuta (p = 0,14), follow-up a 6 mesi (p = 0,95), follow-up a 12 mesi (p = 0,74), reazioni avverse (p = 0,74) e risoluzione della febbre entro 2 giorni (p = 0,18). Date le precedenti prove a sostegno dell’efficacia con un dosaggio moderato, molte istituzioni hanno massimizzato la loro dose giornaliera di IVIG per il trattamento con MIS-C a 100 g per dose.41,42,61,62
Sebbene non vi siano prove che raccomandino una dose giornaliera massima assoluta di IVIG, le dosi più elevate richieste nei pazienti più grandi contribuiscono a un carico di volume significativo, che molti pazienti non possono tollerare. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori studi, il dibattito IVIG a dose moderata rispetto a dosi elevate continuerà. Si spera che i risultati in attesa dell’RCT di fase 3 che valutano 1 g/kg una volta rispetto a 1 g/kg due volte rispetto a 2 g/kg forniscano risposte a questo dibattito tanto atteso (NCT 02439996).
Le linee guida ACR raccomandano di utilizzare il peso corporeo ideale (IBW) per il dosaggio di IVIG.19 Il peso corporeo ideale è definito come un riflesso della massa corporea magra ed è particolarmente importante con l’aumento del tasso di obesità nei pazienti pediatrici.63 Errori di calcolo dei farmaci possono portare a mancanza di efficacia se subterapeutica o tossicità se sovraterapeutica. Kang et al63 alla fine hanno concluso che vari metodi per calcolare l’IBW pediatrica portano a differenze di diversa significatività statistica e clinica e sono necessarie dimensioni del campione più grandi per determinare il metodo più accurato per sottogruppi specifici di percentili di età e altezza variabili.
Pertanto, può essere appropriato prendere in considerazione l’uso della IBW o del peso corporeo aggiustato per gli adolescenti obesi, definito come indice di massa corporea >30 kg/m2, perché l’uso del peso corporeo totale (TBW) può comportare un dosaggio sovraterapeutico e aumentare il rischio di eventi avversi. reazioni ai farmaci (ADR).
Tuttavia, nei pazienti pediatrici non obesi, il dosaggio di IVIG deve essere basato sul TBW fino a quando non vi è evidenza contraria. A differenza della KD, una seconda dose di IVIG non è raccomandata nella MIS-C refrattaria dato il rischio di sovraccarico di volume e reazioni avverse, come l’anemia emolitica, associate a grandi dosi di IVIG.19
Nel complesso, l’IVIG è generalmente ben tollerato e considerato relativamente sicuro.65 È stato riportato che l’incidenza di ADR varia ampiamente dall’1% all’81% dei pazienti o dei cicli o delle infusioni.63 Gli eventi immediati includono sintomi transitori simil-influenzali, ipotensione, tachicardia, e reazioni anafilattiche che possono essere gestite mediante somministrazione di liquidi, riduzione della velocità di infusione di IVIG, passaggio a un’altra preparazione di IVIG o premedicazione.
Le farmacoterapie per la premedicazione comprendono analgesici, farmaci antinfiammatori non steroidei, antistaminici o glucocorticoidi per via endovenosa. Le ADR tardive, sebbene rare, comprendono insufficienza renale acuta, eventi tromboembolici, meningite asettica, neutropenia, rash, pseudoiponatriemia, anemia emolitica autoimmune e complicanze polmonari.
Sono state segnalate complicanze respiratorie e di solito sono attribuite al sovraccarico di liquidi o a reazioni allergiche o vasomotorie.65,66 Prima della somministrazione di IVIG, devono essere valutati la funzione cardiaca e lo stato dei liquidi per valutare i rischi di sovraccarico di volume.19 I metodi per evitare il sovraccarico di volume di IVIG includono diminuendo il tasso di IVIG estendendo il tempo di infusione (cioè infondendo oltre 12 ore) o dividendo la dose totale di trattamento da 2 g/kg a 1 g/kg per 2 dosi somministrate in 2 giorni.
In caso contrario, l’edema polmonare e l’aumento dei livelli di pro-BNP possono richiedere un trattamento con diuretici.18,19 I vaccini vivi (ad es. vaccini MMR e varicella) devono essere somministrati almeno 8 mesi dopo la somministrazione di IVIG poiché l’efficacia dei vaccini vivi sarà ridotta se somministrato prima di quel momento.67 Se un vaccino vivo è stato somministrato entro 14 giorni prima dell’IVIG, dovrebbe essere ripetuto 8 mesi dopo l’IVIG.
Aspirina. Sono stati segnalati casi di trombosi venosa profonda (1%) o embolia polmonare (7%) in pazienti statunitensi con MIS-C.68 Marcate anomalie nella cascata della coagulazione (ovvero aumenti evidenti di D-dimero e fibrinogeno) riportati in pazienti con MIS-C solleva preoccupazioni per un aumento dei rischi di trombosi.4,19,69 Poiché la KD è una vasculite sistemica acuta nei bambini, gli antipiastrinici sono comunemente usati per attenuare la vasculite e prevenire i tromboembolismi.70
Il salicilato, un ingrediente attivo dell’ASA, ha proprietà antinfiammatorie (ad alte dosi), antipiretiche e antipiastriniche (a basse dosi) inibendo l’enzima cicloossigenasi (COX), che a sua volta inibisce la produzione di mediatori lipidici (trombossano, prostaciclina e prostaglandine).18,29 Per i pazienti con malattia renale cronica in fase acuta, le linee guida suggeriscono la somministrazione di ASA ad alte dosi (80-100 mg/kg/die) o moderate (30-50 mg/kg/die), con un massimo dose giornaliera di 4 grammi, fino a quando il paziente non è febbrile senza alcun effetto sulla CAA al follow-up
Sebbene l’ASA possa aiutare ad abbreviare la durata della febbre, una revisione sistemica ha rivelato prove insufficienti per l’efficacia della terapia antipiastrinica per KD.70,71 Una meta-analisi di 6 studi (n = 11.103) non ha mostrato alcuna differenza tra basse dosi (3– 5 mg/kg/giorno) e ASA ad alte dosi (≥30 mg/kg/giorno) nell’incidenza di CAA (rischio relativo [RR], 0,85; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,63-1,14; p = 0,28 ), il rischio di KD resistente alle IVIG (RR, 1,39; 95% CI, 1,00-1,93; p = 0,05), o la durata della febbre e del ricovero (DS media, 0,03; 95% CI, da -0,16 a 0,22; p = 0,78).72 Data la mancanza di prove a sostegno del ruolo dell’ASA nel ridurre la frequenza di CAA, le dosi che superano l’ASA a basso dosaggio per il trattamento della MIS-C non sono generalmente raccomandate.
Le linee guida attuali raccomandano ASA a basso dosaggio (3-5 mg/kg/die; massimo 81 mg/die) in tutti i pazienti con MIS-C che richiedono IVIG.19 L’ASA a basso dosaggio deve essere continuato fino a quando la conta piastrinica si normalizza e non vi sono arterie coronarie normali a ≥4 settimane dopo la conferma della diagnosi. Il trattamento con ASA deve essere evitato nei pazienti con sanguinamento attivo, sanguinamento significativo e/o trombocitopenia (conta piastrinica inferiore o uguale a 80.000/μL).
La terapia con ASA a basso dosaggio viene utilizzata per gli effetti antipiastrinici e non è stata associata allo sviluppo della sindrome di Reye.29 Farmaci antipiretici alternativi (ad es. paracetamolo) possono essere considerati al bisogno per la febbre in pazienti che possono avere un’infezione influenzale concomitante. Nei pazienti con influenza e MIS-C, deve essere preso in considerazione un agente antiaggregante alternativo per un minimo di 2 settimane.
Gli agenti antipiastrinici alternativi includono clopidogrel orale 0,2 mg/kg/giorno (massimo 75 mg/dose) una volta al giorno o dipiridamolo da 2 a 6 mg/kg/giorno somministrato in 3 dosi divise (massimo 100 mg/dose).58,73 Da notare, l’uso concomitante di ibuprofene deve essere evitato nei pazienti pediatrici con CAA perché può antagonizzare l’inibizione piastrinica irreversibile indotta dall’ASA.29
Corticosteroidi. I corticosteroidi sono efficaci in un’ampia gamma di vasculiti e altre condizioni infiammatorie attraverso l’inibizione delle prostaglandine e di altre citochine infiammatorie, sopprimendo così la febbre e l’infiammazione.49 I corticosteroidi hanno 2 gruppi di azione: effetti glucocorticoidi e mineralcorticoidi.74 I corticosteroidi con attività glucocorticoide influenzano i cambiamenti metabolici ed effetti antinfiammatori, mentre gli effetti mineralcorticoidi influiscono sulla perdita di potassio/idrogeno e sulla ritenzione di sale/acqua. Gli agenti farmacoterapeutici con attività glucocorticoide in ordine decrescente includono desametasone, metilprednisolone e prednisone.74,75 Quando si sceglie un agente, è necessario considerare la formulazione del dosaggio e l’emivita del farmaco.
I pazienti potrebbero non rispondere sempre alle farmacoterapie MIS-C di prima linea. Circa il 15%-20% dei pazienti con KD rimane refrattario anche dopo il completamento dell’IVIG e tali pazienti hanno una probabilità 4 volte maggiore di sviluppare CAA rispetto ai responder completi.76,77
Detto questo, l’incidenza esatta di MIS-C refrattario rimane sconosciuto. Tuttavia, se simile a KD, questo gruppo di non-responder MIS-C potrebbe essere ad alto rischio per lo sviluppo di CAA. È stato dimostrato che i glucocorticoidi in combinazione con IVIG come trattamento iniziale per la KD riducono il tasso di CAA, abbassano i punteggi Z delle arterie coronarie, abbassano i livelli di CRP e risolvono rapidamente la febbre.29
Secondo le linee guida ACR MIS-C, i glucocorticoidi devono essere utilizzati come terapia aggiuntiva nei pazienti con malattia grave o come terapia intensiva nei pazienti con malattia refrattaria.19 Ad oggi, per il trattamento della MIS-C non è stato identificato alcun glucocorticoide specifico come agente raccomandato, dato che nessuno è stato trovato superiore quando dosato in modo appropriato.
Inoltre, i glucocorticoidi possono essere aggiunti all’IVIG come terapia di prima linea in pazienti senza shock o coinvolgimento grave dell’organo terminale ma che presentano caratteristiche preoccupanti, come aspetto malato, BNP elevato o tachicardia inspiegabile. Nei pazienti con shock e/o malattia con rischio d’organo, i glucocorticoidi a dose da bassa a moderata (p. es., metilprednisolone EV 1-2 mg/kg/die suddivisi in 2-3 dosi) devono essere utilizzati come terapia aggiuntiva con IVIG.
Uno studio retrospettivo su 96 pazienti pediatrici con MIS-C ha confrontato IVIG con metilprednisolone con IVIG da solo perché la terapia iniziale ha riportato che il trattamento di combinazione era associato a un decorso della febbre più favorevole.78 Dopo la corrispondenza del punteggio di propensione, il trattamento con IVIG/metilprednisolone è stato associato a un rischio di fallimento del trattamento rispetto alla sola IVIG (RR aggiustato, -0,28; 95% CI, da -0,48 a -0,08; odds ratio [OR], 0,25; 95% CI, 0,09-0,7; p = 0,008).
Il gruppo di trattamento combinato era anche significativamente associato a un minor rischio di utilizzo della terapia di seconda linea (ARR, -0,22; 95% CI, da -0,4 a -0,04; OR, 0,19; 95% CI, 0,06-0,61; p = 0,004) , supporto emodinamico (ARR, -0,17; 95% CI, da -0,34 a -0,004; OR, 0,21; 95% CI, 0,06 – 0,76), disfunzione ventricolare sinistra acuta che si verifica dopo la terapia iniziale (ARR, -0,18; 95% CI, da -0,35 a -0,01; OR, 0,2; 95% CI, 0,06-0,66) e durata della permanenza in PICU (mediana, 4 vs 6 giorni).
Pazienti refrattari alle IVIG e ai glucocorticoidi a dose da bassa a moderata, specialmente quelli con complicanze potenzialmente letali o che richiedono inotropi e/o vasopressori ad alte dosi o multipli, glucocorticoidi pulsati IV ad alte dosi (p. es., metilprednisolone IV 10-30 mg/kg /die una volta al giorno) può essere preso in considerazione per 1-3 giorni.19 I corticosteroidi endovenosi devono essere convertiti in orali una volta che il paziente è in grado di tollerarli.
Un esempio di corso di corticosteroidi può includere metilprednisolone per via endovenosa da 10 a 30 mg/kg/dose (massimo 1000 mg/dose) somministrato una volta al giorno per 1-3 giorni, seguito da prednisolone orale 2 mg/kg/giorno (massimo 60 mg/giorno) diviso ogni 8-12 ore fino al giorno 7 o fino alla normalizzazione della PCR.19,79
La terapia corticosteroidea di breve durata (meno di 7 giorni) generalmente non richiede una riduzione graduale dopo l’interruzione. Cicli più lunghi, indipendentemente dalla dose, richiedono una riduzione per almeno 2 settimane per evitare l’infiammazione da rebound.79 I metodi per ridurre gli steroidi variano ampiamente, così come la durata, e nessun metodo è stato ritenuto superiore.
Un metodo di riduzione prevede la riduzione del prednisolone orale a 1 mg/kg/die (massimo 30 mg/die) per 2 settimane, quindi 0,5 mg/kg/die per 2 settimane, quindi una riduzione di 5 mg ogni settimana (fino alla dose giornaliera di 10 mg al giorno), quindi di 2,5 mg ogni settimana fino a quando non si spegne.19
Tuttavia, nei bambini in cui il metodo precedente non è applicabile (p. es., di peso inferiore a 10 kg), un metodo alternativo di riduzione graduale è lo svezzamento del 20% della dose la prima settimana, e successivamente del 10% ogni settimana, con uno svezzamento più rapido se il paziente tollera. L’uso di corticosteroidi non è nuovo nel trattamento di MIS-C.20,24
La decisione di utilizzare gli steroidi dovrebbe essere un approccio di squadra multidisciplinare in cui il beneficio deve superare il rischio. Il desametasone è stato il corticosteroide più studiato utilizzato per il trattamento del COVID-19 acuto (vedere la parte 1 della nostra trilogia per ulteriori informazioni).10 Altri steroidi, come il metilprednisolone o il prednisolone, sono stati ampiamente utilizzati per MIS-C.45 Prospettiva sono necessari studi clinici per stabilire il ruolo degli steroidi nella MIS-C e identificare gli agenti e le dosi ottimali.
Come con tutti i farmaci, l’uso di corticosteroidi non è privo di effetti collaterali. Il rischio di effetti collaterali dipende dalla dose e dalla durata del trattamento, nonché da altre comorbidità mediche concomitanti.74 Gli effetti collaterali a breve termine includono aumento dell’appetito, aumento di peso, ritenzione di liquidi, gastrite, mal di testa, sbalzi d’umore, glicemia elevata, ipertensione , e glaucoma.
I pazienti che assumono steroidi ad alte dosi devono ricevere la profilassi dell’ulcera da stress concomitante. Gli effetti collaterali a lungo termine includono immunità soppressa, aumento della suscettibilità alle infezioni, aumento dei livelli di colesterolo, aumento di peso, osteoporosi, deposizione di grasso corporeo, assottigliamento della pelle, cataratta, arresto della crescita e soppressione dell’asse ipofisario ipotalamico.
Biologici. L’uso della terapia biologica come immunomodulatore aggiuntivo deve essere preso in considerazione solo nei pazienti refrattari al trattamento con corticosteroidi e IVIG o in quelli con manifestazioni MIS-C gravi e pericolose per la vita.19 I pazienti critici e quelli che hanno caratteristiche di MAS sono definiti come MIS grave -C.19 I MIS-C refrattari sono definiti come pazienti che non hanno risposto o hanno controindicazioni alle IVIG e/o ai corticosteroidi.19
Sulla base della nota fisiopatologia sottostante alla MIS-C, la terapia biologica mirata all’IL-1 ha il maggior potenziale e i risultati iniziali mostrano risultati promettenti.19 Le terapie biologiche sono più costose e, sebbene siano utilizzate abitualmente nei bambini per altri stati patologici, sono molto lunghe -mancano i risultati a termine.80 Il trattamento con farmaci biologici dovrebbe essere iniziato solo se i potenziali benefici superano i rischi.19 La selezione e l’uso di agenti biologici possono anche essere limitati a seconda della disponibilità del farmaco derivante da un ordine arretrato nazionale e/o influenzato da formulari specifici dell’istituto.
Anakinra. Anakinra è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 umana (IL-1Ra) ricombinante che blocca IL-1α e IL-1β e inibisce in modo competitivo il legame di IL-1R1. . Anakinra è spesso usato come trattamento off label per sindromi infiammatorie multiple, tra cui febbre mediterranea familiare, pericardite refrattaria, MAS, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), KD refrattaria e altre sindromi da tempesta di citochine.80 Fino ad oggi, anakinra è stato il biologico più utilizzato nel trattamento di MIS-C.19,79
La selezione di una terapia biologica con il potenziale per raggiungere concentrazioni sieriche rapide e fornire una rapida insorgenza è fondamentale. Casi e studi di coorte che utilizzano anakinra per il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto associata a COVID-19 hanno iniziato a emergere alla fine di aprile 2020 descrivendo miglioramenti clinici in assenza di effetti collaterali significativi.17
Le dosi, le vie di somministrazione e la durata del trattamento variavano notevolmente e dipendevano dall’età del paziente, dalla gravità, dalle comorbilità e/o dalla posizione geografica. Anakinra possiede una breve emivita (4-6 ore), un’ampia finestra terapeutica, una rapida insorgenza e un profilo di sicurezza relativamente buono (p. es., meno epatotossicità e mielosoppressione) rispetto ad altri farmaci biologici (cioè tocilizumab).80
In secondo luogo a questo profilo favorevole, anakinra è diventato preferito a tocilizumab per il trattamento di MIS-C. Inoltre, anakinra è già stato approvato dalla FDA in pediatria e l’uso è ben consolidato in altre sindromi infiammatorie.17 Poiché KD e MIS-C condividono molte somiglianze, non sorprende che anakinra sia stato usato per trattare sia KD refrattario IVIG che Pazienti MIS-C.82
Fornito sotto forma di siringhe preriempite (100 mg/0,67 mL), anakinra viene generalmente somministrato SC in assenza di preoccupazioni o controindicazioni significative.81 Specifico per MIS-C, l’ACR raccomanda che le dosi di anakinra siano almeno di 4 mg/kg/giorno IV o SC.19 L’ACR non fornisce raccomandazioni in merito alla durata del trattamento o agli intervalli di somministrazione, né designa una via di somministrazione preferita.
Guidate principalmente dalle indicazioni e dalle pratiche del fornitore, le dosi di anakinra pediatriche variano ampiamente da 2 a 10 mg/kg/giorno somministrate in dosi frazionate. La tipica dose massima di anakinra è di 100 mg per dose.17,19,80 Gli intervalli di dosaggio variano da continuo a ogni 6 ore a una volta al giorno. La selezione della dose e dell’intervallo è specifica per l’indicazione e la via di somministrazione (Tabella 5).17,19,80,81
Tabella 5.
Anakinra dosaggio
| Gravità | Itinerario | Dose* | Commenti | |
|---|---|---|---|---|
| Moderare | SC | CrCl ≥30 mL/min: 2 mg/kg/dose al giorno o ogni 12 ore | CrCl ≤30 mL/min: Ridurre la frequenza (cioè, ogni 12 ore a giornalmente o giornalmente a giorni alterni) | Se la risposta è scarsa, può aumentare fino a ogni 6-8 ore |
| Acuto | IV push | CrCl >30 mL/min: 2 mg/kg/dose ogni 6 ore | CrCl <30 mL/min: 2 mg/kg/dose ogni 8-12 ore | Somministrare come spinta IV lenta per 3-5 min |
CrCl, clearance della creatinina
* Tipico massimo 100 mg/dose. Si assottiglia in 2-3 settimane.
Anakinra somministrato per via sottocutanea deve essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti con MIS-C, che sono clinicamente stabili e senza controindicazioni alla terapia SC.19 Anakinra sottocutaneo non richiede la manipolazione della forma di dosaggio e agisce più a lungo, consentendo un dosaggio meno frequente, il che semplifica il regime. L’uso di anakinra IV deve essere preso in considerazione solo in pazienti instabili in cui un’insorgenza rapida è critica e/o in pazienti con trombocitopenia significativa, edema grave e/o con manifestazioni cutanee gravi.80 Sebbene sia necessario di più per garantire una preparazione e un dosaggio sicuri della dose deve essere più volte al giorno, l’emivita più breve di anakinra IV consente l’ottenimento più rapido delle concentrazioni sieriche e un esordio più rapido.
L’uso di anakinra IV è stato studiato nella sepsi adulta e nell’HLH secondario pediatrico e ha ottenuto supporto per il trattamento di HLH e MAS.80,83,84 Mediante estrapolazione, anakinra IV è diventato di particolare interesse per il trattamento di MIS grave -C.80,84 I pazienti con MIS-C presentano comunemente trombocitopenia significativa, eruzioni cutanee ed edema, noti per aumentare i rischi nel sito di iniezione e prolungare ulteriormente l’assorbimento del farmaco.80 Al confronto diretto, anakinra IV sembra essere superiore a SC.
Anakinra per via endovenosa è in grado di raggiungere la massima concentrazione plasmatica molto più rapidamente e risulta essere 25 volte maggiore di quella di SC, migliorando quindi potenzialmente efficacia e risultati. Tuttavia, questo deve essere interpretato con cautela perché questo è solo teorico e deve ancora essere dimostrato in studi clinici testa a testa.
Come medici, è imperativo comprendere le differenze farmacocinetiche e la loro rilevanza clinica tenendo a mente le seguenti domande: concentrazioni plasmatiche elevate sono correlate a una migliore efficacia? Le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi avversi più significativi? Queste variazioni dei parametri farmacocinetici richiedono regimi di dosaggio alternativi o aggiustamenti della dose?
Sebbene non sia facilmente ottenibile, anakinra è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.80 Sono necessarie concentrazioni plasmatiche più elevate per ottenere la penetrazione del liquido cerebrospinale; pertanto, la somministrazione endovenosa è la via ideale se i pazienti manifestano manifestazioni neurologiche di MIS-C. Data la scarsità di prove nel trattamento dei sintomi neurologici correlati a MIS-C, questa ipotesi è principalmente aneddotica. L’uso di anakinra IV può essere ulteriormente complicato a causa della mancanza di dati sui metodi appropriati di preparazione, stabilità e somministrazione del farmaco.
Per garantire un rapido effetto del farmaco e ridurre al minimo il disagio correlato alla somministrazione del farmaco, anakinra IV può essere somministrato non diluito come una lenta spinta IV da 1 a 5 minuti tramite una linea dedicata; tuttavia, richiede la manipolazione della siringa e/o un’ulteriore diluizione.80,82 Sfortunatamente, anakinra manca di dati sulla stabilità al di fuori della sua siringa originale oltre alla compatibilità del diluente in generale, il che complica il quadro generale nei pazienti critici con infusioni continue multiple.81
Se anakinra viene somministrato per via endovenosa ed è necessaria la manipolazione del prodotto, ciò dovrebbe avvenire in un ambiente sterile. Per IV anakinra, la pratica di assegnare date oltre l’uso per garantire sterilità e stabilità è stata molto dibattuta e varia tra studi e istituzioni. Dopo la revisione delle pubblicazioni e delle osservazioni della pratica, le date di fine utilizzo assegnate variavano da 1 ora a un massimo di 8 ore.85 Uno studio condotto da Monteagudo et al86 descrive l’ulteriore diluizione della dose di anakinra specifica per il paziente con cloruro di sodio allo 0,9% fino a una concentrazione finale da 1 a 5 mg/mL come protocollo di farmacia per l’infusione continua di anakinra. La sacca finale di anakinra diluito è stata protetta dalla luce, datata e assegnata una data di scadenza di 8 ore.85,86
La clearance di Anakinra sembra non essere influenzata dai cambiamenti nella via di somministrazione.80 Anakinra viene eliminato principalmente per via renale poiché la clearance plasmatica diminuisce con la diminuzione della funzionalità renale.87 Clearance plasmatica media nei pazienti con lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50-80 mL/min ), moderata (CrCl 30-49 mL/min), grave (CrCl <30 mL/min) e la malattia renale allo stadio terminale sono diminuite rispettivamente del 16%, 50%, 70% e 75%.81,88 La dialisi ha effetti minimi sulla rimozione di anakinra perché è stato rimosso meno del 2,5% della dose somministrata
La breve emivita di anakinra è prolungata a circa 7 ore e 10 ore nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) e malattia renale allo stadio terminale, rispettivamente. Sebbene siano disponibili dati di farmacocinetica per bambini con artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico e sindrome autoinfiammatoria, gli studi hanno valutato solo il dosaggio appropriato senza valutare come l’eliminazione dell’emivita sia influenzata dalla funzione renale.89 Tuttavia, poiché anakinra viene eliminato principalmente per via renale, può essere ragionevole ridurre la frequenza della somministrazione di anakinra quando i pazienti pediatrici hanno una grave insufficienza renale.
Anakinra è generalmente ben tollerato; tuttavia, si sono verificati effetti avversi rari ma potenzialmente gravi.81 Come con molti farmaci biologici, anakinra è stato collegato a un aumento dei rischi di infezione e non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione concomitante attiva. Ulteriori rischi includono anafilassi, neutropenia ed eosinofilia. Può verificarsi un aumento delle transaminasi sieriche che deve essere attentamente monitorato al basale e per tutta la durata della terapia. Il danno epatico indotto da Anakinra è solitamente autolimitante e si risolve entro poche settimane dall’interruzione, sebbene siano stati riportati casi di insufficienza epatica negli adolescenti.81,90 Anakinra non deve essere usato in combinazione con ulteriori terapie immunosoppressive biologiche.81 Le vaccinazioni vive non devono essere somministrate durante il trattamento con anakinra.
La durata del trattamento con Anakinra deve essere adattata individualmente in base al decorso clinico.19 Si raccomanda una riduzione lenta nell’arco di 3 settimane per mitigare il rischio di recidiva infiammatoria quando interrotta e si deve evitare un’interruzione brusca della terapia.19,80 Se si utilizza anakinra IV, una volta la frequenza è stata ridotta (ad es. da ogni 6 o 8 ore a ogni 12 ore), la via dovrebbe essere trasferita a SC poiché questa via mitiga le fluttuazioni dei livelli sierici e il rischio di recidiva data l’emivita più lunga. Come per gran parte dei dati pubblicati sul trattamento COVID-19 e ora su MIS-C, sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati più ampi per confermare le conclusioni.17 Fino ad allora, i medici dovrebbero individualizzare la terapia per ciascun paziente bilanciando con cautela l’efficacia e contemporaneamente mitigando i rischi. 80
Tocilizumab. Tocilizumab, un inibitore dell’IL-6, è stato utilizzato per mitigare la tempesta di citochine associata a SARS-CoV-2 in pazienti pediatrici e adulti.91-93 Data l’associazione tra i livelli di IL-6 e gli esiti negativi in COVID-19, IL -6 La neutralizzazione con tocilizumab è stata interessante.10,19 Tuttavia, i livelli di IL-6 in MIS-C sembrano essere inferiori rispetto all’infezione da SARSCoV-2 negli adulti.91,94 Ampi studi sull’uso di tocilizumab nel trattamento di MIS- C ha prodotto un controllo efficace dell’infiammazione ma mancano dati sull’esito della CAA.1,9,91 C’è una significativa preoccupazione nei bambini con KD trattati con tocilizumab per un presunto peggioramento della CAA.91,95 Inoltre, gli effetti di tocilizumab sono a lungo duratura, lasciando poco ricorso se un paziente non risponde favorevolmente al farmaco.19
Infliximab. L’infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico che si lega al TNF-α, interferendo così con l’induzione di citochine proinfiammatorie.96 Sebbene l’infliximab sia stato descritto in letteratura per trattare la MIS-C, in particolare i pazienti con malattia infiammatoria intestinale, tali trattamenti non sono stati utilizzati di routine in pratica clinica né raccomandato dall’ACR.19,97 Il ruolo degli agenti anti-TNF nei pazienti con MIS-C temporalmente correlato a COVID-19 richiede ulteriori indagini.97
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8139565/
Informazioni sul giornale: New England Journal of Medicine
