I ricercatori mostrano come SARS-CoV-2 infetta le cellule cerebrali

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I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e del Rady Children’s Institute for Genomic Medicine hanno prodotto un modello di cellule staminali che dimostra una potenziale via di ingresso del SARS-CoV-2 , il virus che causa il COVID-19, nel cervello umano.

I risultati sono pubblicati nel numero online del 9 luglio 2021 di Nature Medicine.

“Le osservazioni cliniche ed epidemiologiche suggeriscono che il cervello può essere coinvolto nell’infezione da SARS-CoV-2”, ha affermato l’autore senior Joseph Gleeson, MD, professore di neuroscienze presso la UC San Diego School of Medicine e direttore della ricerca sulle neuroscienze presso il Rady Children’s Institute per la Medicina Genomica.

” La prospettiva di un danno cerebrale indotto da COVID19 è diventata una preoccupazione primaria nei casi di “COVID lungo”, ma i neuroni umani in coltura non sono suscettibili alle infezioni. Pubblicazioni precedenti suggeriscono che le cellule che producono il fluido spinale potrebbero essere infettate da SARS-CoV-2, ma sembravano probabili altre vie di ingresso”.

Gleeson e colleghi, che includevano sia neuroscienziati che specialisti in malattie infettive, hanno confermato che le cellule neurali umane sono resistenti all’infezione da SARS-CoV-2 . Tuttavia, studi recenti hanno suggerito che altri tipi di cellule cerebrali potrebbero fungere da “cavallo di Troia”.

I periciti sono cellule specializzate che avvolgono i vasi sanguigni e trasportano il recettore SARS-CoV2 . I ricercatori hanno introdotto i periciti in colture di cellule neurali tridimensionali – organoidi cerebrali – per creare “assembloidi”, un modello di cellule staminali più sofisticato del corpo umano.

Questi assembly contenevano molti tipi di cellule cerebrali oltre ai periciti e mostravano una robusta infezione da SARS-CoV-2.

Il coronavirus è stato in grado di infettare i periciti, che fungevano da fabbriche localizzate per la produzione di SARS-CoV-2 . Questi SARS-CoV-2 prodotti localmente potrebbero quindi diffondersi ad altri tipi di cellule, causando danni diffusi. Con questo sistema modello migliorato, hanno scoperto che le cellule di supporto note come astrociti erano l’obiettivo principale di questa infezione secondaria.

I risultati, ha affermato Gleeson, indicano che una potenziale via di SARS-CoV-2 nel cervello è attraverso i vasi sanguigni, dove SARS-CoV-2 può infettare i periciti e quindi SARS-CoV-2 può diffondersi ad altri tipi di cervello cellule.

“In alternativa, i periciti infetti potrebbero portare a infiammazione dei vasi sanguigni, seguita da coagulazione, ictus o emorragie, complicazioni che si osservano in molti pazienti con SARS-CoV-2 ricoverati in unità di terapia intensiva”.

I ricercatori ora intendono concentrarsi sullo sviluppo di assemblaggi migliorati che contengano non solo periciti, ma anche vasi sanguigni in grado di pompare sangue per modellare meglio il cervello umano intatto. Attraverso questi modelli, ha affermato Gleeson, potrebbero emergere maggiori informazioni sulle malattie infettive e su altre malattie del cervello umano.


COVID-19 e sintomi neurologici

I segni clinici di COVID-19 sono principalmente associati a sintomi respiratori, ma ci sono prove che ci siano sintomi neurologici avversi, tra cui anosmia, disgeusia, mal di testa, nausea e vomito [21, 96]. Questi sintomi possono avere effetti negativi a breve e lungo termine sulle persone infette, in particolare quelle con condizioni di salute preesistenti. Precedenti osservazioni sull’infezione da COVID-19 hanno rilevato che circa il 36% dei pazienti aveva manifestazioni neurologiche [157].

Questo era più comune nei pazienti con casi gravi e in particolare per quelli con precondizioni, come CVD, inclusi ictus ischemici ed emorragici e alterazione della coscienza [79]. I pazienti più anziani con CVD e fattori di rischio, come ipertensione, diabete e livelli più elevati di proteina C-reattiva rispetto ai pazienti senza CVD, erano a maggior rischio di gravi sintomi COVID-19 e prognosi peggiore [158].

Altri hanno riferito che i pazienti COVID-19 avevano presentazioni cliniche di ictus ischemico dei grandi vasi in pazienti giovani, encefalopatia necrotizzante acuta, encefalite, meningite, mal di testa e vertigini [81-91]. Anche i pazienti con malattia di Parkinson (MdP) sembrano essere affetti da COVID-19 esacerbando i sintomi motori, come tremori e discinesie, e riducendo l’efficacia dei farmaci dopaminergici [159-162].

Ci sono prove emergenti che ci sono cambiamenti psicologici e comportamentali (salute mentale) associati all’infezione da COVID-19 dovuti, forse, agli sforzi di mitigazione per ridurre al minimo la trasmissione virale, come l’isolamento. Ci sono cambiamenti nell’ansia, nel sonno, nell’umore, nel consumo di alcol e nell’abuso di droghe [163, 164] e lo stress derivante dal trattamento di casi gravi, sindrome da stress post-traumatico e depressione[165]. Tuttavia, non è chiaro se queste presentazioni neurologiche cliniche osservate nei pazienti COVID-19 siano dovute al virus che entra nel cervello o come conseguenza di insufficienza cardio-respiratoria e multiorgano.

In alcuni brevetti, il COVID-19 è associato ad eventi vascolari trombotici, come gli ictus [166, 167]. L’incidenza di ictus è 7,6 volte maggiore con COVID-19 rispetto a quella delle infezioni influenzali [168]. C’è un simile aumento di sette volte nell’incidenza di ictus di grandi vasi nei giovani con COVID-19 rispetto ai casi dell’anno precedente [169–173].

L’incidenza della malattia cerebrovascolare nei pazienti COVID-19 è stimata tra l’1 e il 6%, [169, 174], e i possibili meccanismi includono tempesta di citochine, ipercoagulazione, endoteliite ed endoteliopatia. Le particelle virali sono associate al cerebrovascolare e all’endotelio di altri organi [169, 174, 175]. In grave lesione dell’endotelio; vi è trombosi vascolare, microangiopatia e angiogenesi [176]. I livelli plasmatici aumentati del fattore di von Willebrand e della trombomodulina solubile possono indicare un danno vascolare [177]. L’infiltrazione dei leucociti e la coagulazione intravascolare possono essere dovute alla compromissione dell’integrità vascolare [175].

Anche i disturbi neurologici sono stati associati a SARS e MERS. La SARS è stata associata a convulsioni, miopatia, rabdomiolisi e RNA virale nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale [178, 179]. La MERS è stata anche associata a neuropatia, delirio, malattia cerebrovascolare acuta, confusione e convulsioni [180]. Con le somiglianze tra CoV animali e umani, sia a livello molecolare che sintomatico, è possibile modellare il possibile meccanismo del comportamento di SARS-CoV-2. 

È stato dimostrato che i CoV invadono, infettano e inducono malattie di tipo neurologico in modelli animali di SARS e MERS [181-184]. Sembra che il neurotropismo sia una caratteristica comune dei CoV e tale propensione alla neuroinvasione dei CoV è stata documentata in quasi tutti i beta-CoV (SARS, MERS, HCOV-229E, OC43) [103].

L’impatto della SARS-CoV-2 e del COVID-19 sul sistema nervoso centrale e sul sistema cerebrovascolare può essere un problema minore e/o secondario della malattia infiammatoria sistemica causata dal virus. La mortalità della malattia è principalmente dovuta al fallimento delle funzioni polmonari, cardiovascolari e renali dei pazienti con malattie subordinate o di quelli con disfunzione immunitaria.

Alcuni casi possono morire di ictus a causa di trombosi ed embolizzazione di trombi, ma questo potrebbe essere un numero significativo di decessi per conseguenze neurologiche legate al COVID-19, poiché il numero di decessi per questa infezione è elevato. Attualmente non ci sono dati che la SARS-CoV-2 abbia un impatto sul cerebrovascolare di casi lievi o asintomatici poiché non ci sono molti di questi casi che sono stati ricoverati in ospedale. Sono necessari ulteriori studi.

In che modo SARS-CoV-2 potrebbe entrare nel cervello?

L’esatto meccanismo della neuroinvasione SARS-CoV-2 non è chiaro. La principale modalità di ingresso di CoV nel corpo è l’inalazione e, quindi, i virus accedono alle cavità nasali e buccali. I virus potrebbero entrare nel cervello per trasporto retrogrado attraverso le terminazioni nervose sensoriali all’interno di queste regioni, come l’olfatto e il trigemino cranici e il sistema nervoso autonomo [98, 185].

Inoltre, il virus che entra nel sangue dai polmoni infetti può interagire con il cerebrovascolare [27] e/o con la barriera sangue-CSF, il plesso coroideo [186]. I virus associati ai leucociti, come i monociti, possono entrare nel cervello tramite recettori, come i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) e la molecola di adesione delle cellule endoteliali piastriniche-1 (PECAM-1; CD31) [64, 187]. Esiste anche la possibilità di neuroinvasione virale attraverso il tratto gastrointestinale [188].

Bulbo olfattivo

SARS-CoV-2 può accedere all’epitelio olfattivo e penetrare nella lamina cribrosa per entrare nel bulbo olfattivo e da lì diffondersi all’interno del SNC. Può infettare neuroni o cellule non neurali tramite i recettori ACE2 e/o TMPRSS2 e trasportato lungo il nervo olfattivo [189]. L’interazione SARS-CoV-2 con la mucosa olfattiva può spiegare l’anosmia o l’iposmia osservata nei pazienti COVID-19. Oltre al nervo olfattivo, è possibile che il virus utilizzi altri nervi, come il trigemino e il vago, che innervano la cavità buccale, le vie respiratorie e i polmoni [190, 191]. SARS-CoV-1, un altro CoV, mostra anche una penetrazione transneurale attraverso il bulbo olfattivo in un modello murino e quindi SARS-CoV-2 potrebbe comportarsi in modo simile [183]. (Figg. ​(Figg.3,3, ​,44).

Cerebrovascolare

Poiché le barriere vascolari del SNC sono probabilmente compromesse nei pazienti gravemente infetti e nel cervello che invecchia, specialmente nei gruppi di pazienti più suscettibili, l’interazione SARS-CoV-2 a livello cerebrovascolare può potenziarne la disfunzione. La permeabilità cerebrovascolare può causare edema cerebrale [192]. 

L’aumento locale della pressione interstiziale diminuirebbe il flusso sanguigno nella regione, portando a disfunzione neuronale e morte cellulare [105, 192]. L’infiammazione indotta da SARS-CoV-2 delle cellule meningee potrebbe aumentare l’afflusso di fluido, che può attivare i macrofagi perivascolari residenti e la microglia parenchimale portando ad un aggravamento dell’infiammazione cerebrale (Fig. 3).

Le proteine ​​spike di SARS-CoV-2 interagiscono con i modelli in vitro della BBB[98] e attraversano lentamente la cerebrovascolarizzazione murina tramite transcitosi adsorbente che è indipendente da ACE2 (27; 281). Pertanto, sono necessari ulteriori studi per supportare una neuroinvasione significativa come spiegazione dei sintomi neurologici associati a COVID-19.

Esistono segnalazioni di possibile neurotropismo SARS-CoV-2, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire se ciò sia correlato al grado di infezione (carica virale), al tempo in cui si verifica nella progressione del COVID-19, alle condizioni che possono contribuire a ciò e alla frequenza del suo verificarsi. Inoltre, non è noto se ciò sia dovuto al virus che attraversa la normale barriera vascolare del SNC per causare la neuroinvasione o attraverso le barriere disfunzionali come conseguenza dell’ipossia indotta dalla polmonite. Ci sono segnalazioni di encefalite, che non era dovuta all’ipossia indotta da COVID-19 [193] e all’iperintensità corticale cerebrale, come si vede nelle immagini MRI, che potrebbe essere dovuta a un’infezione virale [146, 194]. Il virus è stato rilevato nel tessuto cerebrale corticale, il che potrebbe suggerire che entra nel cervello [195]. SARS-CoV-2 viene rilevato nella mucosa olfattiva [196].

Come potrebbe diffondersi SARS-CoV-2 nel cervello

All’interno del cervello, SARS-CoV-2 può interagire e diffondersi attraverso l’ACE2, altri recettori facilitatori o mediante assorbimento adsorbente da parte delle cellule. Nei pazienti con SARS, le particelle di SARS erano localizzate quasi esclusivamente nei neuroni [103]. Il tronco cerebrale è stato pesantemente infettato da SARS e MERS [103] e, quindi, tutti i CoV possono invadere il cervello [103].

I neuroni possono quindi assorbire il virus, che quindi si lega all’ACE2 intracellulare [97]. Il recettore ACE2 è espresso sia nei neuroni che nelle cellule gliali [195], ma principalmente nel citoplasma dei neuroni [97]. La maggior parte degli studi ha utilizzato modelli in vitro per determinare se SARS-CoV-2 infetta i neuroni o ha dedotto che esiste un potenziale di infezione valutando la presenza di ACE2 [197, 198].

Tuttavia, SARS-CoV-2 è stato rilevato nei neuroni corticali di pazienti infettivi [199]. Questo potrebbe spiegare la presenza di SARS nelle cellule neuronali. Il trasferimento transsinaptico è stato documentato per altri CoV, come HEV67 [103] e virus della bronchite aviaria [96].

Il CoV murino può replicarsi e causare la lisi diretta degli oligodendrociti e la demielinizzazione nel SNC durante la fase acuta[200, 201]. Nei topi, infettati per via intranasale con un grande carico di ceppi neuro-virulenti di HCoV-OC43, è entrato nel SNC attraverso i nervi olfattivi con successiva disseminazione retrograda trans-neuronale alle connessioni distanti del bulbo olfattivo e della corteccia piriforme e del tronco cerebrale [201 , 202].

Nei topi infetti da MERS, la presenza del virus nel SNC era associata ad un’elevata mortalità [103]. Le interconnessioni neuroanatomiche indicano che la morte di animali o pazienti infetti può essere dovuta alla disfunzione del centro cardiorespiratorio nel tronco cerebrale [103]. È stato suggerito che i lipidi possano svolgere un ruolo nella SARS-CoV-2 nel cervello [203]. Tuttavia, non ci sono dati a supporto di alcun meccanismo per la diffusione di SARS-CoV-2 nel cervello. (Figg. ​(Figg.4,4, ​,5,5, ​,66).

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8278192/


Maggiori informazioni:  Lu Wang et al, Un “assembloide” neurale-perivascolare umano tridimensionale promuove lo sviluppo astrocitico e consente la modellazione della neuropatologia SARS-CoV-2,  Nature Medicine  (2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01443-1

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