Il team di ricerca, guidato dall’Università di Birmingham e dalla Keele University nel Regno Unito e dal San Raffaele Scientific Institute in Italia, ha dimostrato che il fenofibrato e la sua forma attiva (acido fenofibrico) possono ridurre significativamente l’infezione da SARS-COV-2 nelle cellule umane in il laboratorio .
È importante sottolineare che la riduzione dell’infezione è stata ottenuta utilizzando concentrazioni del farmaco che sono sicure e ottenibili utilizzando la dose clinica standard di fenofibrato.
Il fenofibrato, approvato per l’uso dalla maggior parte dei paesi del mondo, tra cui la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito, è un farmaco orale attualmente utilizzato per il trattamento di condizioni come alti livelli di colesterolo e lipidi (sostanze grasse) nel sangue.
Il team sta ora chiedendo studi clinici per testare il farmaco su pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale, da effettuare in aggiunta a due studi clinici attualmente in corso su tali pazienti nella ricerca condotta dall’ospedale dell’Università della Pennsylvania negli Stati Uniti e Università Ebraica di Gerusalemme in Israele.
SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, infetta l’ospite attraverso un’interazione tra la proteina Spike sulla superficie del virus e la proteina del recettore ACE2 sulle cellule ospiti. In questo studio, in risposta alla pandemia globale di COVID-19, il team ha testato un gruppo di farmaci già autorizzati, incluso il fenofibrato, per identificare i candidati che interrompono le interazioni tra ACE2 e Spike.
Avendo identificato il fenofibrato come candidato, hanno quindi testato l’efficacia del farmaco nel ridurre l’infezione nelle cellule in laboratorio utilizzando i ceppi originali del virus SARS-CoV-2 isolati nel 2020. Hanno scoperto che il fenofibrato riduceva l’infezione fino al 70%.
L’autore corrispondente, il dott. Farhat Khanim, dell’Università di Birmingham nel Regno Unito, ha spiegato: “Lo sviluppo di nuove varianti SARS-CoV-2 più infettive ha portato a una rapida espansione dei tassi di infezione e dei decessi in diversi paesi del mondo, in particolare Regno Unito, Stati Uniti ed Europa. Mentre si spera che i programmi vaccinali riducano i tassi di infezione e la diffusione del virus a lungo termine, c’è ancora un urgente bisogno di espandere il nostro arsenale di farmaci per curare i pazienti SARS-CoV-2 positivi”.
L’autore co-corrispondente, il dott. Alan Richardson, della Keele University nel Regno Unito, ha aggiunto: “Mentre in alcuni paesi i programmi di vaccinazione stanno progredendo rapidamente, i tassi di assunzione dei vaccini sono variabili e per la maggior parte dei paesi a reddito medio basso, è improbabile che proporzioni significative della popolazione da vaccinare fino al 2022.
Inoltre, sebbene sia stato dimostrato che la vaccinazione riduce i tassi di infezione e la gravità della malattia, non siamo ancora sicuri della forza e della durata della risposta. Le terapie sono ancora urgentemente necessarie per gestire i pazienti COVID-19 che sviluppano sintomi o richiedono il ricovero in ospedale”.
La coautrice, la dott.ssa Elisa Vicenzi, dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano, Italia, ha dichiarato: “I nostri dati indicano che il fenofibrato può avere il potenziale per ridurre la gravità dei sintomi di COVID-19 e anche la diffusione del virus. Dato che il fenofibrato è un farmaco orale molto economico e disponibile in tutto il mondo, insieme alla sua vasta storia di uso clinico e al suo buon profilo di sicurezza, i nostri dati hanno implicazioni globali, specialmente nei paesi a reddito medio-basso e in quegli individui per i quali i vaccini sono sconsigliato o adatto come i bambini, quelli con disturbi iperimmunitari e quelli che usano immunosoppressori.
Il primo autore, il dott. Scott Davies, anch’egli dell’Università di Birmingham, ha concluso: “Ora abbiamo urgente bisogno di ulteriori studi clinici per stabilire se il fenofibrato sia un potenziale agente terapeutico per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2”.
La ricerca, pubblicata oggi su Frontiers in Pharmacology, è stata condotta anche in collaborazione con l’Università di Copenhagen in Danimarca e l’Università di Liverpool nel Regno Unito.
COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) è un’epidemia di virus infettivo che si è rapidamente trasformata in una crisi sanitaria pandemica. Il nuovo coronavirus (SARS-CoV-2/nCoV-19) è l’agente eziologico di questa malattia.1 Diversi gruppi hanno risposto all’urgente necessità di terapie efficaci guidando sforzi a livello di sistema per identificare farmaci riutilizzabili per COVID-19, attraverso il lente dell’interattoma della proteina virus-ospite,2 e gli interactomi delle proteine dell’ospite modulate da SARS-CoV-23 e delle proteine dell’ospite modulate da altri virus corona umani come SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-229E e HCoV-NL63 .4 Riutilizzare o trovare usi alternativi per i farmaci approvati si è rivelata una strategia migliore rispetto all’identificazione de novo in termini di tempo ed efficacia dei costi.5-7
La scoperta di agenti terapeutici per le malattie infettive in passato è stata in gran parte fortuita e si è concentrata sullo screening e sulla priorità dei farmaci che colpiscono il sistema virale.8 Negli ultimi anni, l’attenzione si è spostata verso l’identificazione computazionale di farmaci in grado di contrastare l’attacco del virus. la strategia consiste nel riutilizzare i farmaci con la capacità di riportare i geni differenzialmente espressi nell’ospite in seguito all’infezione virale ai loro livelli normali; cioè riportare il profilo trascrizionale dell’ospite indotto dall’infezione virale al suo stato normale
Questo “approccio alla firma genomica inversa” comporta l’identificazione di farmaci che inducono profili di espressione genica correlati negativamente con le firme geniche specifiche dell’ospite indotte dall’infezione virale ed è stato utilizzato per selezionare candidati riutilizzabili contro i virus dell’influenza e MERS-CoV.9-11 Disponibilità della malattia -profili trascrittomici associati e indotti da farmaci in repository online come NCBI GEO (Gene Expression Omnibus) e CMAP (Connectivity Map),12,13 consentono di confrontare questi profili utilizzando suite di software di analisi dei dati bioinformatici come il BaseSpace Correlation Engine.14
I cambiamenti nel trascrittoma dell’ospite indotti dall’infezione virale si riflettono anche nel proteoma dell’ospite, in particolare come perturbazioni nelle reti di interazione delle proteine dell’ospite. Questa complessa rete di interazioni proteina-proteina (PPI) chiamata “interactome” ha il potenziale per limitare la replicazione virale nelle cellule ospiti o, al contrario, per essere rilevata dal virus per la sua replicazione.
In precedenza avevamo presentato l’HoP Interactome (HoP Interactome) di 332 proteine umane identificate per interagire con 27 proteine virali SARS-CoV-2 da Gordon et al.2,15. Questo interactoma, composto da 6.076 PPI delle proteine dell’ospite, comprese 1.941 nuove interazioni previste da HiPPIP, ha fornito una visione integrata di come i geni dell’ospite in vari studi trascrittomici/proteomici di COVID-19 e SARS ad alto rendimento sono collegati funzionalmente.15 In questo studio, abbiamo identificato farmaci mirati alle proteine in questo interactoma e studiato la correlazione dei profili di espressione genica indotti da questi farmaci in varie linee cellulari, con profili associati a SARS/COVID osservati in derivati dal polmone (MRC5, Calu-3, NHBE e A549) linee cellulari e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di pazienti con SARS.
Farmaci potenzialmente riutilizzabili
Abbiamo confrontato l’espressione differenziale indotta da farmaci con quella associata alla SARS utilizzando il BaseSpace Correlation Engine (precedentemente chiamato NextBio) (https://www.nextbio.com),16,17 per identificare i farmaci per nCoV19. Abbiamo compilato un elenco di 933 composti chimici il cui profilo di espressione genica differenziale (farmaco rispetto a nessun farmaco) era correlato negativamente con almeno uno dei quattro set di dati di espressione genica differenziale della SARS (infetti rispetto a non infetti); i 4 set di dati SARS che abbiamo studiato erano: cellule epiteliali Calu-3 infettate per 48 ore con coronavirus SARS contro cellule infettate finte (GSE17400), cellule polmonari Calu-3 infettate per 72 ore con SARS CoV Urbani contro cellule infettate finte (GSE37827), polmone cellule MRC5 di fibroblasti 24 ore dopo l’infezione da SARS coronavirus,
Abbiamo anche compilato un elenco di 381 composti chimici con profili di espressione genica correlati negativamente con il profilo indotto nelle cellule dell’epitelio bronchiale umano (NHBE) e del cancro del polmone (A549) infettate dal ceppo SARS-CoV-2 USA-WA1/2020 (GSE14750719) Sebbene in ogni caso ci sarebbero alcuni geni che sono espressi in modo differenziale nella stessa direzione sia per il farmaco che per la malattia (cioè, entrambi causano la sovraespressione di alcuni geni, o entrambi causano la sottoespressione di alcuni geni), l’effetto complessivo sul l’intero trascrittoma sarebbe un’anti-correlazione.
Un punteggio di correlazione viene generato da NextBio in base alla forza della sovrapposizione tra i set di dati del farmaco e della malattia. Vengono applicati criteri statistici come la correzione per più test di ipotesi e i set di dati correlati vengono quindi classificati in base alla significatività statistica. Al risultato più significativo viene assegnato un punteggio numerico di 100 e i punteggi degli altri risultati vengono normalizzati rispetto a questo risultato con il punteggio più alto.
Successivamente, abbiamo identificato 1.130 farmaci che prendono di mira almeno una proteina nell’interattoma HoP utilizzando WebGestalt.20 Abbiamo utilizzato la funzione di “riduzione della ridondanza” fornita da WebGestalt per dare la priorità ai farmaci con sovrapposizioni altamente significative con l’interattoma, catturando anche tutto il gene bersaglio unico imposta.
Questa funzione utilizza un algoritmo di propagazione dell’affinità che raggruppa insiemi di geni nell’interattoma mirati da farmaci specifici utilizzando l’indice di Jaccard come metrica di somiglianza e identifica un “rappresentante” per ciascun cluster (un farmaco e i suoi bersagli), con il p-value più significativo tra tutti i set di geni in quel cluster. Ciò ha portato a 209 farmaci per ulteriori considerazioni. Data una classe di farmaci che prendono di mira lo stesso insieme di proteine, questo metodo garantisce che solo quei singoli farmaci che prendono di mira un numero statisticamente significativo di proteine nell’interattoma abbiano la priorità per ulteriori analisi.
Cinquantasei farmaci sono stati trovati in comune alle due analisi precedenti, cioè questi farmaci non solo hanno mirato a geni nell’interattoma HoP, ma hanno anche indotto profili di espressione genica che sono correlati negativamente con quello indotto da SARS-CoV (Tabella supplementare S1) e SARS -CoV-2 (Tabella supplementare S2)..
Tredici farmaci hanno mostrato una correlazione negativa con entrambi i profili di espressione. Ventiquattro dei cinquantasei hanno prove a sostegno della rilevanza biologica attraverso i dati degli studi clinici e la letteratura pubblicata (Figura 1) (nell’elenco seguente, tre farmaci – ciclosporina, sorafenib e tamoxifene – hanno prove multiple e sono mostrati in corsivo dopo la prima occorrenza ):
Farmaci riutilizzabili per COVID-19: la rete mostra i farmaci (nodi di colore verde) che prendono di mira le proteine nell’interattoma CoV-HP. Le proteine ospiti sono mostrate come nodi blu scuro, i loro interattori conosciuti sono blu chiaro e i nuovi interattori sono rossi.
- quattro farmaci hanno mostrato attività contro SARS-CoV-2 in vitro (anisomicina, ciclosporina, sorafenib, tamoxifene)
- un composto chimico (ossido nitrico) trovato qui è già stato testato contro nCoV19 in studi clinici
- un farmaco (ramipril) appartiene alla classe dei recettori bersaglio di nCoV19
- cinque farmaci mostrano attività antivirale nella linea cellulare infetta da SARS o MERS (ciclosporina, interferone alfacon-1, interferone alfa-2b, acido micofenolico, resveratrolo, sirolimus)
- tre farmaci (progesterone, quercetina, verapamil) sono attivi contro i virus dell’influenza due farmaci attivi contro i virus del DNA (sorafenib, daunorubicina, leflunomide) e
- otto farmaci mostrano attività contro altri virus a RNA (cerivastatina, clotrimazolo, didanosina, fenofibrato, miglitolo, paclitaxel, pioglitazone, tamoxifene, tioridazina)
8 farmaci della nostra lista sono stati identificati in modo indipendente o prioritari da altri gruppi, vale a dire: sirolimus (Zhou et al.4), leflunomide, quercetina e verapamil (Barabási et al.3), interferone alfa-2b, resveratrolo, ciclosporina e acido micofenolico ( Li et al.21). Inoltre, otto dei 24 farmaci selezionati sono stati trovati anche tra 127 farmaci antivirali ad ampio spettro attivi contro 80 virus (https://drugvirus.info/).
Questi sono ciclosporina, leflunomide, acido micofenolico, sirolimus, sorafenib, tamoxifene, anisomicina e verapamil.
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7336709/
Maggiori informazioni: Frontiers in Pharmacology, DOI: 10.3389/fphar.2021.660490
