L’integrazione di vitamina D riduce la necessità di alleviare il dolore con oppiacei nei pazienti oncologici con carenza di vitamina D

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I pazienti con carenza di vitamina D che hanno ricevuto integratori di vitamina D avevano una ridotta necessità di alleviare il dolore e livelli più bassi di affaticamento nel trattamento palliativo del cancro, mostra uno studio randomizzato e controllato con placebo condotto da ricercatori del Karolinska Institutet.

pazienti ra con tumore in fase palliativa, la carenza di vitamina D è comune .

Precedenti studi hanno dimostrato che bassi livelli di vitamina D nel sangue possono essere associati a dolore, sensibilità alle infezioni, affaticamento, depressione e bassa qualità della vita autovalutata.

Un precedente studio più piccolo, che non era randomizzato o controllato con placebo, suggeriva che l’integrazione di vitamina D potrebbe ridurre le dosi di oppioidi, ridurre l’uso di antibiotici e migliorare la qualità della vita nei pazienti con cancro avanzato.

244 malati di cancro con cancro palliativo, arruolati nell’ASIH, (assistenza medica domiciliare avanzata), hanno preso parte allo studio in corso a Stoccolma negli anni 2017-2020.

Al partecipanti l studio avevano una carenza di vitamina D all’inizio dello studio. Hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con vitamina D a una dose relativamente alta (4000 IE/giorno) o un placebo.

I ricercatori hanno quindi misurato la variazione delle dosi di oppioidi (come misurazione del dolore) a 0, 4, 8 e 12 settimane dopo l’inizio dello studio.

“I risultati hanno mostrato che il trattamento con vitamina D è stato ben tollerato e che i pazienti trattati con vitamina D hanno avuto un aumento significativamente più lento delle dosi di oppioidi rispetto al gruppo placebo durante il periodo di studio. Inoltre, hanno sperimentato meno affaticamento correlato al cancro rispetto al gruppo placebo”, afferma Linda Björkhem-Bergman, medico senior presso lo Stockholms Sjukhem e professore associato presso il Dipartimento di neurobiologia, scienze sanitarie e società, Karolinska Institutet.

D’altra parte, non c’era alcuna differenza tra i gruppi in termini di qualità della vita auto-valutata o uso di antibiotici.

“Gli effetti erano piuttosto piccoli, ma statisticamente significativi e potrebbero avere un significato clinico per i pazienti con carenza di vitamina D che hanno il cancro in fase palliativa.

Questa è la prima volta che è stato dimostrato che il trattamento con vitamina D per i pazienti affetti da cancro palliativo può avere un effetto sia sul dolore sensibile agli oppioidi che sull’affaticamento”, afferma la prima autrice dello studio Maria Helde Frankling, medico senior presso ASIH e postdoc presso il Dipartimento of Neurobiology, Healthcare Science and Society, Karolinska Institutet.

Lo studio è uno dei più grandi studi sui farmaci condotti all’interno dell’ASIH in Svezia. Un punto debole dello studio è il grande tasso di abbandono scolastico. Solo 150 pazienti su 244 sono stati in grado di completare lo studio di 12 settimane perché molti pazienti sono morti di cancro durante lo studio.

Finanziamento: lo studio è stato finanziato dalla Region Stockholm (ALF), dalla Swedish Cancer Society, dalla Stockholms Sjukhems Foundation ed è stato condotto con il supporto di ASIH Stockholm Södra e ASIH Stockholm Norr.


La nuova definizione di dolore proposta dalla International Association for the Study of Pain afferma: “Un’esperienza sensoriale ed emotiva avversa tipicamente causata da, o simile a quella causata da, una lesione tissutale reale o potenziale1”. Il dolore rappresenta il sistema di allarme del corpo e serve come avviso di pericolo.

Il dolore cronico è una malattia complessa a sé stante per la quale gli analgesici attualmente disponibili sono stati ritenuti del tutto inadeguati poiché circa il 20% dei malati non ne trae alcun beneficio. Si pensa che ciò sia dovuto alla complessità e alla plasticità del dolore cronico e i meccanismi alla base non sono ancora chiari. Circa 50 milioni della popolazione adulta statunitense soffre di dolore cronico e, indipendentemente dal motivo, gli attuali trattamenti gestiscono principalmente la condizione piuttosto che fornire una cura (1).

La vitamina D, comunemente identificata come vitamina liposolubile, è nota per il suo ruolo nell’omeostasi del calcio e nel metabolismo osseo. Recenti studi hanno collegato lo stato della vitamina D e la sua attività recettoriale con diverse condizioni di salute, compreso lo sviluppo del dolore cronico,1 la principale causa di disabilità e carico di malattia a livello globale (2).

Gli studi sull’associazione tra lo stato della vitamina D e l’incidenza del dolore cronico sono stati contraddittori (3, 4). Ci sono potenzialmente molte ragioni per le variazioni negli studi di sperimentazione clinica. Tuttavia, un recente studio ben controllato sugli europei ha dimostrato che livelli ridotti di vitamina D erano significativamente associati alla neuropatia periferica diabetica dolorosa (5).

Viene anche mostrata una forte correlazione per l’ipovitaminosi D e il dolore osseo (6). In effetti, diversi altri studi hanno ora riportato una progressiva esacerbazione del dolore con la diminuzione dei livelli sierici di vitamina D e, viceversa, aumentando i livelli sierici di vitamina D attraverso un’adeguata integrazione di vitamina D, specialmente nei pazienti con carenza di vitamina D, porta ad un miglioramento del sollievo dal dolore. vedi tabella 1).

Tuttavia, i potenziali meccanismi sottostanti con cui la vitamina D potrebbe esercitare i suoi effetti analgesici sono poco conosciuti. In questa recensione, discutiamo i percorsi coinvolti nel rilevamento e nell’elaborazione del dolore principalmente a livello dei neuroni DRG e la potenziale interazione tra vitamina D/VDR e specifiche vie di segnalazione del dolore note, tra cui il fattore di crescita nervoso (NGF), il fattore neurotrofico gliale (GDNF). ), recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e recettori degli oppioidi. Discutiamo anche di come la vitamina D potrebbe influenzare le cellule immunitarie e la sensibilizzazione al dolore, oltre a includere una sezione sul tema sempre più importante della tossicità della vitamina D.

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Livelli di vitamina D e uso di oppioidi
Bassi livelli sierici di vitamina D sono stati collegati allo sviluppo di effetti collaterali e dipendenza da oppiacei. Tra i pazienti dipendenti da oppiacei reclutati dal trattamento di mantenimento con metadone (MMT), più della metà ha registrato un basso livello di vitamina D (182). Questa associazione comune merita attenzione poiché è stata osservata un’elevata prevalenza di dolore cronico anche nelle popolazioni tossicodipendenti (183, 184). I dolori muscolari e articolari cronici sono caratteristiche comuni dell’astinenza da oppiacei e sono solitamente attribuiti all’effetto del metadone (185).

Tuttavia, non è ancora noto se queste condizioni o altre forme di dolore cronico siano influenzate da fattori nutrizionali o metabolici alterati legati alla carenza di vitamina D nelle popolazioni tossicodipendenti. Inoltre, va notato che la terapia a lungo termine con alcuni farmaci comunemente usati per trattare il dolore cronico, come steroidi, farmaci antiepilettici e anticonvulsivanti, può ridurre i livelli di vitamina D (186-188). 

Pertanto, potrebbe essere opportuno raccomandare integratori di vitamina D quando i livelli sono carenti o insufficienti per quanto riguarda le condizioni mediche del paziente, i farmaci attuali e l’esposizione della pelle alla luce solare. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che l’integrazione di vitamina D migliora la funzione cognitiva e la salute mentale nei pazienti sottoposti al programma MMT (189).

Inoltre, è stato suggerito, utilizzando modelli animali, che l’esposizione alla luce ultravioletta B (UVB) induce forti effetti analgesici a causa dell’aumento degli oppioidi endogeni nella pelle (190). Questo aumento del peptide derivato da POMC, -endorfina, generato in risposta alla radiazione UV (191-193) è stato suggerito per produrre una dipendenza mediata dal recettore oppioide che porta ad un aumento delle soglie nocicettive con azioni antidolorifiche. 

Tuttavia, poiché la luce UVB è responsabile della formazione della vitamina D (194), sarebbe interessante sapere se la vitamina D svolge un ruolo nel rilascio di -endorfine per sviluppare tale dipendenza e se le vie di segnalazione coinvolte in questa dipendenza sono simili a quelli coinvolti nella dipendenza da oppiacei esogeni.

È noto che l’attivazione prolungata dei recettori oppioidi si traduce in meccanismi compensatori che aumentano la produzione di cAMP (195), nota come superattivazione AC, uno dei meccanismi chiave che portano allo sviluppo della dipendenza fisica (196-198) e della tolleranza agli oppioidi (172 , 199–202). Tuttavia, poiché è stato dimostrato che l’integrazione di colecalciferolo disregola l’espressione del gene AC5 (64), si potrebbe anche ritenere che svolga un ruolo critico nel modulare lo sviluppo della dipendenza e della tolleranza da oppiacei influenzando il meccanismo di superattivazione dell’AC.

Questa correlazione è stata parzialmente dimostrata dimostrando il coinvolgimento della carenza di vitamina D nell’accelerare lo sviluppo della tolleranza agli analgesici oppioidi (153). In questo studio, i ratti allevati per 3-4 settimane con una dieta rachitogena carente di vitamina D hanno sviluppato tolleranza alla morfina più velocemente rispetto ai ratti di controllo, un effetto che è stato prevenuto dal trattamento con colecalciferolo.

L’associazione tra i livelli di vitamina D e l’uso di oppioidi è stata studiata anche in soggetti umani. In uno studio osservazionale, pazienti affetti da cancro palliativo con livelli di 25-OHD <50 nmol/L hanno richiesto una dose maggiore di oppioidi (fentanil) per alleviare il dolore rispetto a quelli con livelli di 25-OHD superiori a 50 nmol/L (203). In uno studio di follow-up, a pazienti affetti da cancro palliativo con livelli di 25-OHD <75 nmol/L è stata somministrata vitamina D con una dose di 4.000 UI al giorno. Dopo 1 mese di integrazione, è stata osservata una diminuzione delle dosi di fentanil rispetto ai controlli non trattati (11). Insieme, queste osservazioni descrivono una correlazione significativa tra bassi livelli di vitamina D e aumento del consumo di oppioidi.

link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00820/full


Ricerca originale:  “‘Palliative-D’— Supplementazione di vitamina D per pazienti affetti da cancro palliativo: uno studio multicentrico controllato in doppio cieco e randomizzato con placebo” di Maria Helde Frankling, Caritha Klasson, Carina Sandberg, Marie Nordström, Anna Warnqvist, Jenny Bergqvist, Peter Bergman, Linda Björkhem-Bergman. Cancro

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