Molti dei pazienti anziani sopravvissuti al virus erano poveri: non esattamente la fascia demografica che ci si aspetterebbe di cavarsela bene in una crisi sanitaria.
Una revisione delle cartelle cliniche dei sopravvissuti ha rivelato che un numero significativo soffriva di bruciore di stomaco cronico e stava assumendo un farmaco economico chiamato famotidina, l’ingrediente chiave di Pepcid. (I pazienti più ricchi tendevano a prendere il farmaco più costoso omeprazolo, che si trova in Prilosec.)
Un soppressore dell’acido da banco aiutava le persone a sopravvivere al COVID-19?
È così che iniziano molti studi medici, ha affermato il professore di ingegneria biomedica Phil Bourne, che funge da preside fondatore della School of Data Science.
“C’è spesso un fenomeno che i medici riferiscono in modo aneddotico, o che è menzionato di sfuggita in un particolare documento di ricerca, e che fornisce un indizio, un gancio”, ha detto.
In genere, per scoprire se un farmaco è efficace nel trattamento di una particolare condizione medica, gli scienziati sviluppano studi clinici prospettici. Ma questo metodo è costoso e può richiedere anni, ha sottolineato Bourne. Di fronte a una pandemia globale, è utile esplorare altre opzioni.
È qui che entrano in gioco gli scienziati dei dati. Bourne e lo scienziato senior dell’UVA Cameron Mura hanno lavorato con un team internazionale di ricercatori per analizzare le informazioni da un database che contiene le cartelle cliniche di milioni di pazienti COVID-19 che vivono in 30 paesi diversi.
Il team ha ridotto quel numero a circa 22.000 persone, la più grande dimensione del campione per uno studio sulla famotidina e la malattia fino ad oggi.
“Il potere della cartella clinica elettronica, che deve ancora essere pienamente realizzato come strumento di ricerca, è che hai improvvisamente tutti questi dati che puoi estrarre per vedere se ciò che hai determinato di sfuggita o aneddotica ha qualche fondamento”, ha detto Bourne.
L’analisi del team, apparsa sulla rivista Signal Transduction & Targeted Therapy (del gruppo editoriale Nature), ha mostrato che i dati supportano i risultati di altri studi su scala ridotta. Quando somministrata a dosi elevate (l’equivalente di circa 10 compresse di Pepcid), la famotidina sembra migliorare le probabilità di sopravvivenza per i pazienti COVID-19, specialmente quando è combinata con l’aspirina.
Sembra anche ostacolare la gravità della progressione della malattia, rendendo meno probabile che i pazienti raggiungano il punto in cui richiedono l’intubazione o un ventilatore.
La sfida successiva era capire perché. Gli scienziati dei dati come Mura e Bourne svolgono un ampio lavoro investigativo per analisi mediche come questa, esaminando le informazioni esistenti e attingendo a principi biochimici e molecolari per proporre una teoria coerente che aiuti a chiarire i modelli su scala di popolazione che identificano.
Mura chiama questo “tessere una storia” in base ai dati. Aveva bisogno di lavorare a ritroso da enormi gruppi di persone e trarre alcune possibili conclusioni su ciò che stava accadendo su una scala completamente diversa, la scala delle proteine che sono “un milionesimo delle dimensioni di una formica”, ha detto.
Uno dei fenomeni più pericolosi che il COVID-19 può scatenare nel tuo corpo è qualcosa chiamato tempesta di citochine, che è un’amplificazione potenzialmente fatale di una risposta immunitaria. Quando ti ammali, il tuo sistema immunitario rilascia proteine infiammatorie chiamate citochine che dicono alle tue cellule immunitarie come combattere l’infezione.
Ma nelle malattie più gravi, la produzione di citochine può andare fuori controllo, diventando disregolata.
“Fondamentalmente, il tuo sistema immunitario va in tilt e inizia ad attaccare cose come il tuo tessuto polmonare altrimenti sano perché è così disperato per uccidere il virus invasore”, ha detto Mura. “La tua fisiologia usa essenzialmente una mazza contro l’agente patogeno quando sarebbe sufficiente uno scacciamosche”.
La teoria del team è che la famotidina sopprime quella reazione. Sebbene sia stato sviluppato con uno scopo specifico in mente, bloccare i recettori dell’istamina che aiutano a produrre acido nello stomaco, la famotidina, come tutti gli altri farmaci, può causare effetti collaterali. Mura e i suoi colleghi ritengono che l’interferenza con le tempeste di citochine potrebbe essere una di queste.
“Potrebbe benissimo essere un caso di famotidina che ha un effetto benefico fuori bersaglio”, ha detto Mura. Generalmente pensiamo agli effetti collaterali come una cosa negativa, ma in alcuni casi possono essere sfruttati per trattare altre condizioni. In futuro, è possibile che la famotidina possa essere riutilizzata in questo modo.
Ma i risultati del team sono tutt’altro che conclusivi. Altri studi hanno offerto immagini contrastanti di ciò che la famotidina può fare per i pazienti COVID-19 : alcuni hanno scoperto che ha un effetto neutro e uno ha persino suggerito che potrebbe essere dannoso. Mura, Bourne e i loro colleghi hanno recentemente pubblicato una revisione delle ricerche esistenti sull’argomento, insieme a suggerimenti per un quadro che potrebbe aiutare a riconciliare i rapporti contraddittori.
Tuttavia, con la sua particolare attenzione sulla combinazione di famotidina con aspirina e la sua dimensione del campione straordinariamente ampia, lo studio del team ha gettato ulteriore luce su un potenziale trattamento economico e sicuro che sarebbe facile da prescrivere per i medici. Nel bel mezzo di una crisi sanitaria internazionale, lo studio ha anche posto importanti basi per ulteriori ricerche.
“Gli studi scientifici a volte sono visti come la fine di tutto, ma in realtà sono solo un punto di partenza o un trampolino di lancio”, ha detto Mura. “Qualsiasi buon studio solleva più domande di quante ne risponda e la data science è spesso ciò che avvia questo processo”.
L’uso di famotidina nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 è associato a un minor rischio di mortalità, a un minor rischio di esito combinato di mortalità e intubazione e a livelli più bassi di marcatori sierici per malattie gravi nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.
DISCUSSIONE
All’inizio di giugno 2020, ci sono stati quasi 7 milioni di casi di COVID-19 diagnosticati e oltre 400.000 decessi segnalati in tutto il mondo. Mentre circa l’80% dei pazienti riferisce sintomi lievi o moderati, il restante 20% sviluppa una malattia grave o critica e richiede il ricovero in ospedale.
È stato riportato che la mortalità intraospedaliera varia dal 10% al 26%, ma aumenta molto in coloro che richiedono il ricovero in un’unità di terapia intensiva e in coloro che richiedono la ventilazione meccanica. Nonostante i numerosi studi attualmente in corso per indagare sulla sicurezza e l’efficacia di un gran numero di possibili agenti terapeutici, nessun farmaco fino ad oggi ha dimostrato di ridurre la mortalità da COVID-19.
Il risultato principale del nostro studio retrospettivo monocentrico su pazienti ospedalizzati con COVID-19 è che l’uso di famotidina è associato a migliori risultati clinici, tra cui una minore mortalità intraospedaliera e un endpoint composito inferiore di morte e/o intubazione.
L’impatto del farmaco sulla mortalità sembra essere più pronunciato nei pazienti con il più alto livello di acutezza misurato dalla media NEWS. Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con famotidina hanno livelli più bassi di marker per malattie gravi, inclusi livelli di ferritina sierica, PCR e procalcitonina.
Il beneficio osservato della famotidina non era correlato all’uso concomitante di trattamenti sperimentali tra cui idrossiclorochina, azitromicina, remdesivir e corticosteroidi.
A parte l’impatto della famotidina, le nostre analisi che dimostrano l’aumento del rischio di morte nei pazienti con COVID-19 più anziani, con comorbidità di obesità e CKD o con NOTIZIE più elevate e rapporti più elevati tra neutrofili e linfociti sono in accordo con la letteratura.
I nostri risultati sulla mortalità e sulla mortalità combinata/intubazione confermano i risultati del recente rapporto di Freedberg et al. (2) che ha esaminato l’effetto dell’uso di famotidina sugli esiti clinici in 1.620 pazienti ospedalizzati consecutivi con infezione da COVID-19 dal 25 febbraio 2020 al 13 aprile 2020, presso un unico centro medico.
Gli autori hanno riferito che la famotidina, ricevuta entro 24 ore dal ricovero ospedaliero in 84 pazienti con COVID-19, era associata a un ridotto rischio di morte o intubazione (HR aggiustato 0,42, 95% CI 0,21-0,85) e anche a un ridotto rischio di morte da solo (HR 0,30, IC 95% 0,11-0,80). Dopo che le caratteristiche del paziente al basale sono state bilanciate utilizzando la corrispondenza del punteggio di propensione, queste relazioni sono rimaste invariate (HR per famotidina e morte o intubazione: 0,43, IC 95% 0,21-0,88).
Il meccanismo attraverso il quale la famotidina potrebbe migliorare gli esiti di COVID-19 è attualmente sconosciuto. Una teoria, basata su precedenti rapporti sull’efficacia della famotidina nell’inibire la replicazione del virus dell’immunodeficienza umana (4), è che la famotidina può inibire direttamente il virus SARS-CoV-2.
Tuttavia, studi recenti che utilizzano un test basato su cellule Vero E6 non sono riusciti a dimostrare alcun effetto inibitorio diretto della famotidina sull’infezione da SARS-CoV-2 (5). Allo stesso modo è stata scartata una seconda teoria, basata su metodi computazionali che identificavano la famotidina come un potenziale agente in grado di legare e inibire le proteasi chiave SARS-CoV-2 fondamentali per la replicazione virale (6,7) (5).
Un meccanismo più recente che è stato postulato è che l’effetto della famotidina si ottiene attraverso il suo antagonismo o agonismo inverso del recettore dell’istamina-2, deducendo che l’infezione da SARS-CoV-2 che provoca COVID-19 è almeno parzialmente mediata dall’istamina patologica rilascio e forse disfunzionale attivazione dei mastociti (5,8).
La prevenzione delle conseguenze deleterie di questo rilascio di istamina è stata suggerita come fondamentale per prevenire la tempesta di citochine che può causare la sindrome da distress respiratorio acuto, portando a ipossia, sepsi, insufficienza d’organo e infine morte nel paziente con COVID-19 (8). Livelli più bassi di ferritina, PCR e procalcitonina nei pazienti trattati con famotidina in questo studio sono compatibili con l’ipotesi che il farmaco possa limitare l’anormale rilascio eccessivo di citochine da un’attivazione immunitaria incontrollata.
Inoltre, è degno di nota il fatto che alcuni aspetti clinici insoliti di COVID-19 potrebbero essere spiegati dall’eccessivo rilascio di istamina e dalla stimolazione del recettore dell’istamina-2. Innanzitutto, insieme ai primi sintomi virali non specifici tipici di febbre, mal di gola, tosse, mal di testa, diarrea e mialgia, alcuni pazienti con COVID-19 possono manifestare anosmia, ageusia ed eruzioni cutanee tra cui prurito e sintomi orticaria (9,10).
Tutti questi sintomi potrebbero essere spiegati dalla segnalazione dell’istamina. In secondo luogo, è stato riscontrato che i pazienti gravemente malati con COVID-19 con ipossia e risultati anormali della tomografia computerizzata polmonare che richiedono l’intubazione hanno una compliance quasi normale (cioè > 50 mlcmH2O) con poca risposta alla ventilazione a pressione di fine espirazione positiva (5).
In parte, questa osservazione potrebbe essere correlata a una perdita di restrizione polmonare mediata dal recettore dell’istamina-2 sulle cellule muscolari lisce e/o sui periciti. In terzo luogo, è degno di nota che i campioni di autopsia polmonare limitati hanno dimostrato una scarsità di neutrofili ed eosinofili nelle microfotografie post mortem (11).
È stato documentato che il recettore dell’istamina-2 inibisce le funzioni effettrici dei neutrofili tra cui il rilascio di O2 (12), la chemiotassi indotta dal fattore di attivazione delle piastrine (13) e la biosintesi dei leucotrieni (14), nonché l’inibizione del rilascio di eosinofili perossidasi (15) e di eosinofili chemiotassi (16).
Nell’uomo, l’istamina si trova in quasi tutti i tessuti del corpo immagazzinati nei granuli dei mastociti tissutali e nei basofili sierici. I mastociti localizzati nella sottomucosa delle vie respiratorie e nella cavità nasale rappresentano una barriera di protezione contro i microrganismi (17). Le loro funzioni includono la mastocitosi secernendo istamina, leucotrieni e proteasi (18).
Svolgono anche un ruolo nello sviluppo dell’infiammazione attraverso il rilascio di più citochine e chemochine proinfiammatorie (19). È noto che i mastociti sono attivati da virus (20) ed è stato documentato che hanno il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule e replicarsi (21).
I risultati di questo rapporto dovrebbero essere interpretati con cautela alla luce della natura monocentrica, retrospettiva e osservativa dello studio. La valutazione dei possibili effetti di ulteriori antagonisti del recettore H2 (come cimetidina, nizatidina o ranitidina) non è stata possibile a causa di casi limitati. Sono necessari ulteriori studi per accertare la potenziale efficacia della famotidina nel paziente con COVID-19, compreso l’impatto della dose del farmaco, della via di somministrazione e dei tempi della terapia.
Alla luce della necessità di ulteriori studi, la famotidina è attualmente in fase di sperimentazione nell’ambito di un’esenzione dalla domanda di nuovo farmaco sperimentale per il trattamento di COVID-19 in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco in combinazione con idrossiclorochina o remdesivir (identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT04370262).
In sintesi, abbiamo scoperto che la famotidina è associata a migliori risultati clinici nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, tra cui una minore mortalità in ospedale, un minor composito di morte e/o intubazione e livelli più bassi di marcatori sierici per malattie gravi. Sono necessari ulteriori studi per valutare appieno l’impatto della famotidina nella popolazione COVID-19.
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7473796/
Maggiori informazioni: Cameron Mura et al, Evidenze reali per risultati migliori con antagonisti dell’istamina e aspirina in 22.560 pazienti COVID-19, Trasduzione del segnale e terapia mirata (2021). DOI: 10.1038/s41392-021-00689-y
