COVID-19: efficacia di una dose extra/di richiamo del vaccino mRNA

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L’infezione da SARS-COV-2 può essere asintomatica ma può anche portare a gravi malattie da Covid-19 e morte. La trasmissione del virus per via aerea è la via di trasmissione comune. 

I vaccini per la popolazione (a partire dai 12 anni) sono stati sviluppati molto rapidamente dopo l’inizio della pandemia all’inizio del 2020.

Un numero crescente di vaccini è stato approvato (approvazione condizionata all’immissione in commercio) e viene lanciato in tutto il mondo. Questi vaccini preventivi stimolano le due componenti del sistema immunitario: l’immunità umorale (cioè la produzione di anticorpi) e l’immunità cellulare.

Gli schemi di vaccinazione di base approvati dall’EMA includono vaccini basati su mRNA (2 dosi per i vaccini di Pfizer-BioNTech e Moderna) o basati su un adenovettore (2 dosi di Astra-Zeneca o 1 dose di Johnson & Johnson/Janssen).

Qual è l’efficacia della vaccinazione e quali sono le infezioni rivoluzionarie?

Negli studi randomizzati di fase 3 su larga scala, ciascuno dei vaccini disponibili ha ridotto la probabilità di infezione (e il rischio di trasmissione associato) di almeno il 50%, il criterio minimo per l’autorizzazione all’immissione in commercio. Inoltre, i vaccini riducono ancora di più il rischio di infezione con malattia grave e morte (riduzione di circa il 90%). Mancano ancora confronti diretti randomizzati dell’efficacia clinica dei vaccini.

Il livello di anticorpi neutralizzanti contro le varianti circolanti è più alto dopo i vaccini a mRNA che dopo i vaccini a base di adenovettori. Tutti i vaccini causano frequentemente effetti collaterali transitori e lievi. Ciò vale anche se come seconda dose viene utilizzato un vaccino diverso (off-label).

I dati disponibili dopo la somministrazione di una dose extra di vaccino mRNA nei gruppi a rischio non suggeriscono alcuna differenza sostanziale nel profilo degli effetti collaterali. Gli effetti collaterali gravi causati dalla vaccinazione si verificano molto raramente. Questi differiscono per i vaccini adenovettori (es. trombosi con bassi livelli di piastrine) e i vaccini mRNA (es. miocardite e pericardite).

Un’infezione dopo uno schema completo di vaccinazione di base (minimo 1-4 settimane dopo l’ultima dose) è chiamata infezione da rottura. La definizione utilizzata tuttavia varia tra le diverse pubblicazioni, il che ostacola i confronti tra gli studi.

Quali variabili possono avere un impatto sull’efficacia della vaccinazione?

Esistono molteplici variabili che possono avere un possibile effetto, e forse l’effetto può differire per la protezione contro l’infezione (“immunità sterile”) e la protezione contro il grave Covid-19.

  1. Il(i) vaccino(i) stesso(i) , la via di somministrazione, la dose, le condizioni di conservazione, lo schema di somministrazione e il periodo di tempo successivo alla vaccinazione, data una possibile diminuzione della protezione nel tempo (“calante”)
  2. La persona e il sistema immunitario, età e sesso, anamnesi di Covid-19 con una specifica variante e malattie o trattamenti che compromettono la risposta immunitaria (“pazienti immunocompromessi”)
  3. La variante del virus e la quantità di virus a cui è esposta la persona.

Un certo numero di variabili che possiamo controllare. La quantità di virus a cui siamo esposti può essere ridotta utilizzando ad esempio la ventilazione, il distanziamento fisico e le mascherine.

Un’altra possibilità consiste in un adattamento degli schemi vaccinali a breve termine utilizzando una dose extra/di richiamo di un vaccino (mRNA). L’EMA non ha ancora approvato alcun vaccino per tale vaccinazione di richiamo. Ciò significa che tale uso è ancora considerato off-label. I vaccini basati su un’altra variante del virus sono in fase di sviluppo ma non ancora approvati.

Una dose di richiamo viene in genere somministrata almeno 6 mesi dopo la vaccinazione di base. Negli studi pubblicati su una dose extra di mRNA, questa dose è stata talvolta già somministrata due mesi dopo la vaccinazione di base (nota: questa è chiamata “dose extra” nel presente rapporto). È più un’estensione di uno schema di vaccinazione di base senza contare su un vero effetto di richiamo. Questi risultati sono stati presi in considerazione anche in questo rapporto.

Possibili endpoint di efficacia di una dose extra/di richiamo di vaccino mRNA

Per la valutazione dell’efficacia si distingue tra protezione contro l’infezione e la trasmissione (‘ immunità sterile’ ) e protezione contro la grave malattia da Covid-19. È stato suggerito che la strategia di vaccinazione ottimale potrebbe differire per questi due obiettivi. È probabile che una dose extra/di richiamo di mRNA aumenti la quantità di anticorpi che neutralizzano il virus e ciò può ridurre le infezioni da rottura e l’ulteriore trasmissione, almeno di quelle varianti essendo sufficientemente legate.

Per la protezione contro il grave Covid-19 causato dalle nuove varianti potrebbe essere importante un’ampia immunità cellulare. In teoria, coloro che sono stati vaccinati dopo una storia di infezione naturale hanno una base di protezione più ampia rispetto a coloro che non hanno mai avuto un’infezione.

“Infine, il tempismo per ottenere risposte ottimali dipenderà dal fatto che l’obiettivo sia prevenire l’acquisizione virale o la malattia. Data la rapida comparsa di varianti, nel primo caso sarebbe necessario un potenziamento su una scala temporale molto più breve rispetto al secondo. Il momento ottimale per il potenziamento per prevenire malattie gravi dipenderà dalla stabilità e dall’ulteriore evoluzione del compartimento delle cellule B della memoria”. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.29.454333v1

Mancano ancora prove di efficacia dopo una dose extra/di richiamo di mRNA per confermare o confutare queste considerazioni teoriche.

Utilizzo di un correlato di protezione?

Vi è una crescente evidenza che un’infezione rivoluzionaria con una variante specifica dopo la vaccinazione in pazienti immunocompromessi1 e individui sani2 è associata all’assenza dei livelli di anticorpi anti-virus pre-esposizione (come primo passo verso un correlato di protezione). Earle et al. ha descritto una robusta correlazione tra titolo neutralizzante ed efficacia (ρ= 0,79) e titolo ed efficacia dell’anticorpo legante (ρ= 0,93).3

La misura di una specifica risposta immunitaria cellulare è più complessa rispetto alla valutazione di specifici livelli anticorpali. Ma anche il livello minimo di rilevazione, nonché il livello di anticorpi riportato e la sua specificità (anti-Spike (S), anti-RBD IgG) dipendono dal test utilizzato. Un dosaggio standardizzato dei livelli di anticorpi anti-virus potrebbe potenzialmente identificare i soggetti che necessitano di una dose extra/di richiamo. Lo standard internazionale dell’OMS (IS) per l’anticorpo anti-SARS-CoV-2 consente la conversione delle unità di dosaggio in unità internazionali. Ciò facilita il confronto dei set di dati e l’ulteriore ricerca di un correlato di protezione. https://www.who.int/publications/m/item/WHO-BS-2020.2403

Non è stato ancora determinato un singolo valore di cut-off della risposta immunitaria per variante che proteggerebbe un individuo da Covid-19 lieve o grave. Pertanto questo approccio test-and-boost (come in uso per l’epatite B negli operatori sanitari) è stato proposto ma è ancora in fase di ricerca per SARS-CoV-2 e non è ancora pronto per l’implementazione di routine.

Sulla durata della protezione dopo la vaccinazione

Secondo Barclay4: “È altamente probabile che l’immunità indotta dal vaccino all’infezione da SARS-CoV-2 e che la malattia potenzialmente grave (ma probabilmente in misura minore) diminuirà nel tempo. È probabile che questo venga rilevato per la prima volta dai fallimenti del vaccino in coorti vulnerabili (ad esempio un alto tasso di infezioni nelle persone vaccinate nel tempo, compresi i casi ospedalizzati). È quindi probabile che ci saranno campagne di vaccinazione contro SARS-CoV-2 per molti anni a venire, ma attualmente non sappiamo quale sarà la frequenza ottimale richiesta per la rivaccinazione per proteggere i vulnerabili dalla malattia COVID”.

Shrotri et al. hanno mostrato una tendenza significativa alla diminuzione dei livelli di anticorpi Spike (S) sia per ChAdOx1 che per BNT162b2, con livelli ridotti di circa cinque volte per ChAdOx1 e di circa due volte per BNT162b2, tra 21-41 giorni e 70 giorni o più dopo la seconda dose.5 I risultati sono stati coerenti per sesso, età e vulnerabilità clinica.

Per BNT162b2, i livelli di anticorpi S si sono ridotti da una mediana di 7 506 U/mL (IQR 4 925-11 950) a 21-41 giorni, a 3 320 U/mL (1 566-4 433) a 70 o più giorni. Per ChAdOx1, i livelli di anticorpi S si sono ridotti da una mediana di 1201 U/mL (IQR 609–1 865) a 0–20 giorni a 190 U/mL (67–644) a 70 o più giorni.

Tommaso et al. (prestampa) descrive un’efficacia del vaccino (VE) di BNT162b2 contro i casi COVID-19 confermati in laboratorio del 91% (95% CI 89,0-93,2) fino a 6 mesi di follow-up, tra i partecipanti valutabili e indipendentemente dalla precedente SARS -Infezione da CoV-2.6

VE dell’86%-100% è stato osservato in tutti i paesi e in popolazioni con diverse caratteristiche di età, sesso, razza/etnia e fattori di rischio COVID-19 nei partecipanti senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2. VE contro la malattia grave è stata del 97% (95% CI 80,3-99,9). In Sudafrica, dove preoccupa la variante SARS-CoV-2,

B.1.351 (beta), era predominante, 100% (95% CI 53,5, 100,0) VE è stato osservato.

Il campionamento delle cellule B del centro germinale in 14 individui che hanno ricevuto due dosi di BNT162b2 ha rivelato il legame della proteina S in tutti i partecipanti, dimostrando che la vaccinazione basata su mRNA SARS-CoV-2 degli esseri umani induce una risposta persistente delle cellule B del centro germinale, che consente la generazione di robusta immunità umorale.7 Alte frequenze di cellule B e plasmablasti del centro germinativo che legano S sono state mantenute in questi linfonodi drenanti per almeno 12 settimane (campioni tra 3 e 15 settimane) dopo la seconda dose.

Zou et al. ha studiato l’immunità delle cellule T specifica per SARS-CoV-2 a 6 mesi dopo l’infezione primaria in 100 donatori da uno studio multicentrico (principalmente negli Stati Uniti) con 45 441 partecipanti.8 Risposte predominanti delle cellule T CD4+ con una forte espressione di interleuchina (IL)-2 erano presenti e le risposte mediane delle cellule T erano superiori del 50% nei donatori che avevano avuto un’infezione sintomatica, indicando che la gravità dell’infezione primaria stabilisce un “punto di riferimento” per l’immunità cellulare.

Le risposte delle cellule T allo spike e alle proteine ​​nucleoproteine/membrana sono state correlate con i livelli di picco anticorpale. Inoltre, livelli più elevati di cellule T specifiche per nucleoproteine ​​sono stati associati alla conservazione del livello di anticorpi specifici per le nucleoproteine, sebbene tale correlazione non sia stata osservata in relazione alle risposte specifiche per gli spike.

In conclusione, i nostri dati sono rassicuranti sul fatto che le risposte funzionali delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 vengono mantenute a 6 mesi dopo l’infezione.

Baruch et al. descrivere la durata della protezione dopo la vaccinazione Ad26.COV2.S per COVID-19 con una sottoanalisi del loro percorso di Fase 1/2a che mostra risultati che indicano che le risposte immunitarie umorali e cellulari sono state mantenute fino ad almeno 8 mesi dopo la vaccinazione.9

I risultati di questi esperimenti di laboratorio dovrebbero tuttavia essere confermati con dati di efficacia.

Efficacia e sicurezza dopo tre dosi di vaccino contro il Covid-19

Poiché attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia clinica, nei paragrafi seguenti vengono presentati solo i dati sulla risposta immunitaria.

Ricerca di letteratura

Il 4 agosto 2021, sono state eseguite due ricerche su Pubmed (((covid-19[Title/Abstract] OR SARS-CoV-2[Title/Abstract]) AND (vaccine[Title/Abstract])) AND (boost[Title/Abstract]) /Abstract]) – filtro: l’anno scorso; ((((covid-19[Title/Abstract] OR SARS-CoV-2[Title/Abstract]) AND (vaccine[Title/Abstract])))) AND (tre AND dosi) – filtro: l’anno scorso), che ha prodotto rispettivamente 116 e 80 risultati. Lo screening dei titoli e degli abstract ha portato a due documenti full text che sono stati inclusi nella revisione della letteratura.

32, 55

Inoltre, una ricerca di pre-pubblicazioni ( https://www.medrxiv.org/ ; “COVID-19 AND vaccino AND boost” – filtro: tra il 01 maggio 2021 e il 04 agosto 2021) ha prodotto 245 risultati. Dopo lo screening dei titoli e degli abstract, sono stati identificati due documenti full text, che sono stati inclusi nella revisione della letteratura. 56, 57 Le pubblicazioni in stato di prestampa al momento della ricerca sono indicate con ‘prestampa’.

Altre tre pubblicazioni sono state identificate dagli esperti.1, 58, 59

Di seguito viene presentata una rassegna narrativa delle pubblicazioni recuperate.

Adulti sani

Sono disponibili risultati intermedi di uno studio clinico di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in Cina in cui 540 adulti sani (di età compresa tra 18 e 59 anni) hanno ricevuto una terza dose del vaccino CoronaVac (prestampato; riquadro 1). 56

Risposta immunitaria

L’esito primario era la media geometrica dei titoli (GMT) dell’anticorpo neutralizzante per SARS-CoV-2 vivo.

Nel gruppo da 3 μg , i titoli anticorpali neutralizzanti indotti dalle prime due dosi sono diminuiti dopo 6-8 mesi al di sotto del cut-off sieropositivo (Programma 2: GMT= 4,1 [IC 95% 3,3-5,2]; programma 4: GMT=

6,7 [IC 95% 5,2-8,6] per). Quando una terza dose è stata somministrata 6-8 mesi dopo una seconda dose, i GMT valutati 14 giorni dopo sono aumentati a 137,9 [IC 95% 99,9-190,4] per la schedula 2 e 143,1 [IC 95% 110,8-184,7] per la schedula 4, approssimativamente 3 volte sopra il Programma 1 e il Programma 3 GMT dopo la terza dose.

Nel gruppo da 6 μg sono stati osservati modelli simili.

Riquadro 1 – Pan et al., 202156 (prestampa)
  • Paese: Cina
  • Disegno: studio clinico di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (risultati intermedi)
  • Soggetti: 540 adulti sani, di età compresa tra 18 e 59 anni
  • Vaccino: CoronaVac (dose 1, 2 e 3)
  • Orari):
    • Programma 1: giorni 0, 14, 42; 3 sottogruppi: dose media* (n=60), dose alta (n=60) e placebo

(n=30) – terza dose: n=139

  • Programma 2: giorni 0, 14, 194; 3 sottogruppi: dose media* (n=60), dose alta (n=60) e placebo

(n=30) – terza dose: n=141

  • Programma 3: giorni 0, 28, 56; 3 sottogruppi: dose media* (n=60), dose alta (n=60) e placebo

(n=30) – terza dose: n=130

  • Programma 4: giorni 0, 28, 208; 3 sottogruppi: dose media* (n=60), dose alta (n=60) e placebo

(n=30) – terza dose: n=130

  • Azione supplementare:
    • Schede 1 e 3: sei mesi dopo la terza dose
    • Schede 2 e 4: sei mesi dopo la seconda dose

*Dose media: 3 μg per 0,5 mL di diluente idrossido di alluminio per dose; dose elevata: 6 μg per 0,5 ml di

diluente idrossido di alluminio per dose

Sicurezza

Ai partecipanti è stato richiesto di registrare gli eventi avversi al sito di iniezione (ad es. dolore, arrossamento, gonfiore) o gli eventi avversi sistemici (ad es. reazione allergica, tosse, febbre) sul diario entro 7 giorni dopo la terza dose. Dai giorni 8-28 dopo la terza dose, le reazioni avverse non richieste sono state raccolte da segnalazioni spontanee da parte dei partecipanti. Gli eventi avversi gravi sono stati raccolti fino a 6 mesi dopo la seconda dose per i gruppi con schedula 2 e 4 e fino a 6 mesi dopo tre dosi per i gruppi con schedula 1 e 3.

La gravità delle reazioni avverse locali e sistemiche sollecitatesegnalati entro 28 giorni dopo la terza dose erano di grado da 1 a 2(a) in tutte le coorti di vaccinazione (Figura 6). La reazione più comune riportata è stata il dolore al sito di iniezione. L’incidenza delle reazioni avverse dopo la terza dose è stata del 7,91% e del 3,08% per la schedula 1 e 3; nel gruppo da 3 μg, l’incidenza complessiva di reazioni avverse 28 giorni dopo la terza dose è stata di dieci (18,18%) di 55 partecipanti nel programma 2 e dieci (19,23%) di 52 nel programma 4, che era simile con la più alta incidenza di reazioni avverse per la schedula 1 (18,33%) dopo la prima dose) e la schedula 3 (18,33% dopo la prima dose). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado 1 di gravità. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi 3 μg, 6 μg e placebo in nessuno dei programmi.

Un totale di quattordici eventi avversi gravi tra nove partecipanti sono stati segnalati dall’inizio della vaccinazione a 6 mesi dopo la seconda dose per il programma 2 e 4 e a 6 mesi dopo la terza dose per il programma 1 e 3. Nessuno degli eventi avversi gravi sono stati considerati dagli investigatori correlati alla vaccinazione. Gli autori non specificano dopo quale dose si sono verificati gli eventi avversi gravi.

Figura 6 – Incidenza di reazioni avverse selezionate entro 28 giorni dalla terza dose56

Neoplasie linfoidi

In Francia (Nizza), è stata analizzata una serie di casi prospettici su 45 pazienti con neoplasie linfoidi, a cui è stata somministrata una terza dose di Pfizer–BioNTech (prestampa; Box 2).57

Risposta immunitaria

Tra i 43 pazienti valutabili, 18 (n=9 CLL, n=8 NHL, n=1 MM; 41,8%) non avevano Ab anti-S prima della somministrazione della dose 3 ; sono rimasti tutti negativi dopo la dose 3. Quattordici di questi 18 pazienti avevano già ricevuto un trattamento anti-CD20 Mab, nove di loro nei 12 mesi precedenti il ​​vaccino. Un paziente sieronegativo con MM era in trattamento attivo per l’infezione da HIV.

Tra i 25 pazienti con titoli anti-S positivi prima della dose 3 , tutti i pazienti sono rimasti positivi e 23 di loro hanno aumentato il titolo anti-S dopo la dose 3. Il loro titolo anti-S mediano è aumentato da 87,1 U/mL [intervallo: 1,2-693 ] a 3386 U/mL [intervallo: 6,6-20312] (p <0,001).

I pazienti con LLC e/o con precedente terapia anti-CD20 trattati entro 12 mesi dalla somministrazione della dose 3 non hanno avuto un aumento significativo della risposta umorale. Tra i 22 pazienti disponibili (LLC n=10, NHL n=12), la dose 3 ha aumentato significativamente la secrezione mediana di IFN-gamma. Su otto (36,4%) pazienti che erano doppiamente negativi sia per la risposta immunitaria che cellulare, cinque (22,7%) pazienti sono rimasti doppiamente negativi dopo la dose 3.

Riquadro 2 – Re et al., 202157 (prestampato)
  • Paese: Francia (Nizza)
  • Design: serie di custodie
  • Soggetti: 45 pazienti adulti (età media di 43 pazienti inclusi nell’analisi: 77 anni [range: 37-92]
    • Leucemia linfatica cronica (LLC): n=15
    • Linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B indolente e aggressivo: n=14
    • Mieloma multiplo (MM): n=16
  • Vaccino: Pfizer–BioNTech (BNT162b2; Dosi 1, 2 e 3)
  • Schema/i: dose 3 somministrata 78 giorni [intervallo: 47-114] dopo la dose 2* dello stesso vaccino

Follow-up: non segnalato

*Non specificato quando è stata somministrata la dose 2

Sicurezza

Tra i 43 pazienti non sono stati osservati nuovi eventi avversi dopo la terza dose.57

Emodialisi

Un altro studio francese ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una terza dose di vaccino BNT162b2 (Pfizer– BioNTech) in pazienti in emodialisi di mantenimento (MHD) ( Box 3 ).1 La terza dose è stata somministrata a 56/66 (84,8%) dei pazienti con MHD con risposta IgG anti-RBD subottimale e anche a 19/40 (47,5%) pazienti con MHD con risposta IgG ottimale. I seguenti pazienti sono stati esclusi dalla terza dose: diagnosi di COVID-19 negli ultimi 3 mesi, trapianto di organi negli ultimi 3 mesi, iniezione di Rituximab negli ultimi 3 mesi, vasculite in corso, sepsi acuta, intervento chirurgico maggiore negli ultimi 2 settimane.

Riquadro 3 – Espi et al., 20211 (prestampato)
  • Nazione: Francia (Lione)
  • Design: serie di custodie
  • Soggetti: 75 pazienti in emodialisi di mantenimento (MHD; 56 con risposta IgG anti-RBD subottimale e 19 con risposta IgG ottimale dopo due dosi; età media: 65,8±14,4 anni)
  • Vaccino: Pfizer–BioNTech (BNT162b2; Dosi 1, 2 e 3)
  • Programma(i): terza dose “entro 3 mesi dopo la seconda iniezione di vaccino”
  • Follow-up: risposta immunitaria valutata da 10 a 14 giorni dopo la terza iniezione di vaccino; dati sugli eventi avversi raccolti entro 7 giorni dopo il 3° vaccino

Risposta immunitaria

Quando è stata considerata l’intera coorte di pazienti con MHD (n=75), è stato osservato un aumento significativo del titolo mediano di IgG anti-RBD dopo la terza dose del vaccino (309,8 [36,5 –996.3] vs. 2 212 [394,9 – 3247]; p<0,0001 unità arbitrarie di legame (BAU)/mL rispettivamente dopo la seconda e la terza dose. Tuttavia, questo risultato positivo globale nasconde una grande eterogeneità interindividuale .

I 19 pazienti con MHD con risposta umorale ottimale dopo la seconda dose di vaccino, hanno tutti mantenuto alti livelli di IgG anti-RBD dopo la terza dose ma senza un aumento significativo del loro titolo (2724 [1812 – 4018] vs 3620 [2212 – 10907] BAU /mL dopo la seconda e la terza dose, rispettivamente; p=0,087; Figura 7).

I restanti 56 pazienti con MHD con risposta umorale subottimale dopo la seconda dose sono stati suddivisi in due categorie: i) quelli con titolo IgG anti-RBD al di sotto della soglia di positività del test (linea tratteggiata Figura 7A): non responder (n=12) e ii) quelli con livelli bassi ma rilevabili di IgG anti-RBD: bassi responder (n=44). In contrasto con i pazienti con MHD con risposta umorale ottimale dopo la seconda dose, entrambi i sottogruppi con risposta umorale subottimale hanno sperimentato un aumento significativo di IgG anti-RBD dopo la terza dose: 217,8 [71,2 – 617,9] vs 2281 [441,4 – 2855] BAU/ ml (Figura 7C; p<0,0001) per bassi responder e 0,61 [0,43 – 2,8] vs 31,5 [1,76 – 171,8] BAU/mL (Figura 7D; p=0,0005) per i non rispondenti. Tuttavia, 29/44 (66%) dei soggetti con bassa risposta ma solo 1/12 (8%) dei non rispondenti hanno raggiunto il titolo ottimale di IgG anti-RBD (Figura 7C-D; p= 0,0006). Infatti, la metà dei non responder dopo la seconda dose di vaccino è rimasta senza IgG anti-RBD rilevabile dopo la dose tre (6/12, 50%; Figura 4D), mentre il resto (5/12, 42%; Figura 7D) ha sviluppato IgG anti-RBD ma a titoli subottimali.

Figura 7 – Evoluzione della risposta umorale tra la seconda e la terza dose di vaccino nei pazienti con MHD

Gli effettori immunitari diretti contro la proteina spike di SARS-Cov-2 sono stati quantificati in 30 volontari sani (triangoli aperti) dopo la seconda dose di vaccino e in 75 pazienti con MHD (cerchi aperti) dopo la seconda e la terza dose; Titoli AD/Anti RBD-IgG espressi in unità arbitrarie di legame (BAU/mL). La linea tratteggiata superiore rappresenta il valore più basso osservato in volontari sani dopo lo schema di vaccinazione standard (2 dosi) e definisce la soglia per la risposta ottimale. I pazienti con MHD con risposta subottimale dopo la seconda dose di vaccino sono stati ulteriormente suddivisi in non responder e low responder, a seconda che il titolo anti RBD-IgG fosse rispettivamente al di sotto o al di sopra della soglia di positività (linea tratteggiata) del test (Figura 7A ). L’evoluzione dei titoli anti RBD-IgG tra la seconda e la terza dose di vaccino è stata confrontata nei responder ottimali (n=19, Figura 7B), risposte basse (n=44, Figura 7C) e non rispondenti (n=12, Figura 7D). Test di Wilcoxon.

Le risposte delle cellule T dei pazienti con MHD dopo la seconda dose erano molto più eterogenee di quelle dei volontari sani (Figura 8). La terza dose di vaccino non ha comportato un aumento significativo delle cellule T CD4+ spike-specifiche nella circolazione dei pazienti con MHD, né quando la quantità di IFN gamma (0,101 [0,016 – 0,856] vs 0,269 [0,030 – 0,825] UI/ ml; p=0,817) né quando è stata considerata la proporzione di pazienti con MHD con cellule T CD4+ specifiche per spike rilevabili (57% vs. 64%; p=0,50) (Figura 8E).

Figura 8 – Evoluzione della risposta cellulare (cellule T CD4+) tra la seconda e la terza dose di vaccino nei pazienti con MHD

E: secrezione di interferone gamma da cellule T CD4+ specifiche per spike circolanti; FH: la proporzione di pazienti affetti da MHD con cellule T CD4+ specifiche per spike è stata confrontata tra la seconda e la terza dose di vaccino per ottenere risultati ottimali (F), bassi (G) e non responsivi (H); ns: non significativo.

In contrasto con la risposta delle cellule T CD4+, la terza dose di vaccino ha indotto un aumento significativo della produzione di IFN gamma da parte delle cellule T CD8+ spike-specifiche dei pazienti con MHD: 0 [0 – 0,093] vs. 0 [0 – 0,206] UI/ ml (p=0,015; Figura 9 I). È interessante notare che l’effetto più forte è stato osservato nella sottopopolazione di pazienti con MHD senza risposta dopo la seconda dose di vaccino, la proporzione con cellule T CD8+ specifiche per spike rilevabili aumenta dal 17% al 50% tra la seconda e la terza dose (p= 0,09; Figura 9 JL)

Figura 9 – Evoluzione della risposta cellulare (cellule T CD8+) tra la seconda e la terza dose di vaccino nei pazienti con MHD

I: secrezione di interferone gamma da cellule T CD8+ specifiche per spike circolanti; FH: la proporzione di pazienti affetti da MHD con cellule T CD8+ specifiche per spike è stata confrontata tra la seconda e la terza dose di vaccino per ottenere risultati ottimali (F), bassi (G) e non responsivi (H); ns: non significativo; ****, p<0,0001.

Sicurezza

Gli eventi avversi locali e sistemici e l’uso di farmaci antipiretici entro 7 giorni dalla terza dose sono stati raccolti retrospettivamente, sulla base di un questionario di autovalutazione; i dati di tollerabilità erano disponibili per 63/75 (84%) dopo la terza dose. Nessun paziente ha sviluppato effetti collaterali critici che hanno richiesto il ricovero in ospedale. Il quarantasei percento (29/63) ha riportato effetti collaterali sistemici, tra cui affaticamento (32%), brividi (16%) e dolore (16%). Il 40% (25/63) ha sviluppato effetti collaterali locali, i più frequentemente riportati sono stati dolore al sito di iniezione (40%). Nella quasi totalità dei casi (74/83, 89%) l’intensità dei sintomi è stata lieve o moderata.

Figura 10 – Reattogenicità alla 3a dose di vaccino mRNA in pazienti con MHD dopo la seconda e la terza dose di vaccino1

2D: seconda dose; 3D: terza dose; il dolore nel sito di iniezione è stato valutato secondo la seguente scala: lieve, non interferisce con l’attività; moderato, interferisce con l’attività; grave, impedisce l’attività quotidiana; e critico, visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale. Rossore e gonfiore sono stati misurati secondo la seguente scala: lieve, da 2,0 a 5,0 cm di diametro; moderato, da >5,0 a 10,0 cm di diametro; grave, >10,0 cm di diametro; e critiche, necrosi o dermatite esfoliativa (per arrossamento) e necrosi (per gonfiore). Le categorie di febbre erano lievi, da 38,0°C a 38,4°C; moderato > 38,4°C a 38,9°C; severo, da >38,9°C a 40°C e critico, >40°C. L’uso di farmaci non è stato classificato. Ulteriori scale erano le seguenti: affaticamento, mal di testa, brividi, dolore muscolare nuovo o peggiorato, dolore articolare nuovo o peggiorato (lieve: non interferisce con l’attività; moderato: qualche interferenza con l’attività; o grave: impedisce l’attività quotidiana), vomito (lieve: da 1 a 2 volte in 24 ore; moderato: >2 volte in 24 ore; o grave: richiede idratazione per via endovenosa) e diarrea (lieve: da 2 a 3 feci molli in 24 ore ; moderato: 4-5 feci molli in 24 ore; o grave: 6 o più feci molli in 24 ore); critico per tutti gli eventi indicati una visita al pronto soccorso o un ricovero in ospedale.

Per diversi effetti collaterali, la frequenza era maggiore dopo la terza dose (Figura 11), ma le differenze non erano statisticamente significative ( Nota: a causa della piccola dimensione del campione? ). Gli autori notano inoltre che quando il profilo di tolleranza è stato confrontato tra i pazienti con MHD in base all’intensità della risposta umorale dopo la seconda dose del vaccino, è stata osservata una tendenza significativa a maggiori effetti collaterali nei pazienti con una risposta ottimale (che non migliorare significativamente la loro risposta immunitaria contro la proteina spike di SARS-Cov-2 dopo questa iniezione aggiuntiva; Figura 11).

Figura 11 – Reattogenicità alla 3a dose di vaccino mRNA in pazienti con MHD in base al loro stato umorale dopo la 2a iniezione1

Ottimale (Opt; n=19): stesso titolo dei volontari sani vs. sub-ottimale (S-Opt; n=56): titolo inferiore rispetto ai volontari sani ; ****: p<0,0001.

PANORAMICA INTERNAZIONALE DELLE RACCOMANDAZIONI SU UNA DOSE DI VACCINO EXTRA/RIFORNIMENTO

Questa sezione fornisce una panoramica delle politiche sulla dose extra (< 6 mesi dopo la vaccinazione primaria) o la dose di richiamo (> 6 mesi dopo la vaccinazione primaria) nei paesi selezionati. Viene prestata particolare attenzione alla data di inizio della campagna della dose extra/di richiamo, il tempo tra il completamento della vaccinazione di base (b) e la somministrazione della dose extra/di richiamo, la popolazione target, il vaccino utilizzato per la dose extra/di richiamo e il razionale per somministrazione di una dose extra/di richiamo. Questa sezione verrà aggiornata regolarmente in funzione delle nuove informazioni che si renderanno disponibili.

Tabella 12 – Panoramica delle politiche sulla dose extra/di richiamo nei paesi selezionati
NazioneData di inizio campagna dose extra/di richiamoTempo tra il completamento del primer e la dose extra/di richiamoPopolazione targetVaccino utilizzato
CanadaVaccinazione di richiamo sconsigliata per mancanza di prove
DanimarcaNessuna indicazione per una terza dose
Franciasettembre 2021 tubercolosiNon specificato
Germaniasettembre 20216 mesi dopo la seconda doseImmunocompromessi Strutture con gruppi vulnerabili Molto anziani che vivono in casamRNA
IsraeleAgosto 2021min. 5 mesi dopo la seconda dosePersone di età superiore ai 50 anni e immunocompromessi Priorità per le persone nelle strutture di assistenza agli anziani e negli ospedali geriatriciNon specificato, probabilmente Pfizer-BioNTech
MaltaMetà settembre 2021 Immunocompromessi e immunodepressi Residenti di strutture di assistenza agli anzianiNon specificato
OlandaNessuna decisione ufficiale sulla vaccinazione di richiamo
SveziaNessuna decisione ufficiale sulla vaccinazione di richiamo
Regno Unitosettembre 2021 Fase 1: Case di cura residenziali per anziani immunodepressi Adulti di età superiore a 70 anni 16+ considerati clinicamente estremamente vulnerabili Operatori sanitari e di assistenza sociale in prima lineaNon specificato
stati UnitiApprovazione normativa a partire dal 12 agosto 2021 per vaccini mRNA a dose aggiuntiva (Pfizer-BioNTech e Moderna) in alcuni individui immunocompromessi

b Seconda dose per Vaxzevria, Comirnaty e Spikevax e prima dose per Janssen

Canada

Il Comitato consultivo nazionale sull’immunizzazione non raccomanda la vaccinazione di richiamo nel suo aggiornamento del 22 luglio 2021 c . Si riferisce alla mancanza di prove sulla necessità di dosi di richiamo dopo una serie completa di vaccini e al fatto che non esiste un correlato immunologico della protezione determinata per SARS-COV-2. Pertanto, tutte le prove immunologiche a sostegno dell’efficacia del vaccino sono indirette e non possono essere utilizzate direttamente per stimare l’efficacia.

Danimarca

Attualmente non ci sono segnali per l’introduzione di una terza dose in Danimarca.

Francia

Il Conseil d’Orientation de la Stratégie Vaccinale in Francia ha pubblicato una raccomandazione il 6 aprile 2021 d  per somministrare sistematicamente una terza dose ai pazienti gravemente immunocompromessi , cioè ai trapiantati di organi solidi, ai recenti trapiantati di midollo osseo, ai pazienti in dialisi, ai pazienti con malattie autoimmuni in forte terapia immunosoppressiva anti-CD20 o anti-metabolita, pazienti con alcuni tipi di linfoma trattati con anti-CD20 e pazienti con leucemia linfatica cronica. La dose extra deve essere somministrata 4 settimane dopo la seconda dose o il prima possibile nel caso in cui questo periodo di tempo sia già trascorso.

La dose aggiuntiva somministrata sarà dello stesso tipo di vaccino utilizzato per la vaccinazione primer : le persone che hanno ricevuto un vaccino mRNA riceveranno una terza dose di un vaccino mRNA e le persone che hanno ricevuto due dosi di Vaxzevria riceveranno una terza dose di Vaxzevria . Le persone di età inferiore ai 55 anni che hanno ricevuto un regime di vaccinazione eterologo (prima dose Vaxzevria e seconda dose un vaccino mRNA) riceveranno una terza dose di un vaccino mRNA.

La dose extra verrà somministrata nei centri dove questi pazienti sono in cura, come è avvenuto per la prima e la seconda dose. L’entità stimata della popolazione target è di 230.000 persone.

La logica per la somministrazione di una dose extra è l’alto rischio di grave COVID-19 per le persone gravemente immunocompromesse, l’incertezza sull’efficacia del vaccino in questo gruppo e le recenti intuizioni secondo cui la risposta immunitaria dell’anticorpo suscitata dopo due dosi di vaccino è insufficiente in individui immunocompromessi.

Il Conseil d’Orientation de la Stratégie Vaccinale raccomanda che a tutte le persone gravemente immunocompromesse venga prescritto un test sierologico quantitativo anti-S 30 giorni dopo la somministrazione della terza dose. Menziona inoltre la necessità di sviluppare protocolli di sperimentazione clinica che valutino diversi approcci per aumentare la risposta immunitaria di questa popolazione bersaglio e quindi la loro immunità, in particolare per studiare l’efficacia dei vaccini proteici ricombinanti che fanno uso di un adiuvante che può suscitare una risposta migliore nelle persone gravemente immunocompromesse.

Il 5 agosto 2021, il presidente Macron ha annunciato sui social media che la Francia offrirà una dose di richiamo agli anziani e alle persone vulnerabili, citando il calo degli anticorpi e le preoccupazioni sulla variante Delta. L’amministrazione inizierà a settembre 2021. La definizione precisa della popolazione target sarà discussa nella settimana del 9 agosto 2021(e). Il tipo di vaccino da utilizzare non è ancora stato determinato.

Le persone con immunodeficienza o immunosoppressione , nonché le persone bisognose di cure e le persone molto anziane che vivono a casa dovrebbero ricevere una vaccinazione di richiamo dal proprio medico curante.

Le vaccinazioni di richiamo saranno condotte con uno dei due vaccini mRNA disponibili , indipendentemente dal vaccino utilizzato per la vaccinazione primer.

La vaccinazione sarà effettuata attraverso i normali canali del sistema sanitario e con le équipe (mobili) dei centri di vaccinazione.

Inoltre, a partire da settembre 2021, a tutti i cittadini tedeschi che sono stati completamente vaccinati con un vaccino vettoriale (AstraZeneca o J&J) verrà offerta un’ulteriore vaccinazione con un vaccino mRNA, somministrato tramite centri di vaccinazione, medici curanti o medici del lavoro.

La logica alla base della somministrazione di una terza dose sono i risultati iniziali dello studio che indicano una risposta immunitaria ridotta o in rapido declino dopo una vaccinazione completa COVID-19 per alcuni gruppi, in particolare pazienti immunocompromessi, persone molto anziane e bisognose di cure.

Israele

Il Comitato Operativo Vaccini Israeliani ha raccomandato il 29 luglio 2021(g) la somministrazione di una dose di richiamo minimo 5 mesi dopo la seconda dose a tutti i cittadini di età superiore a 50(h ). Le persone nelle strutture di assistenza agli anziani e negli ospedali geriatrici dovrebbero avere la priorità.

Il Comitato fa riferimento all’aumento dell’incidenza di pazienti in condizioni critiche tra le persone vaccinate, alla diminuzione degli anticorpi neutralizzanti e alla diminuzione della protezione contro malattie gravi nel tempo nel contesto della variante Delta come giustificazione per il richiamo. Menziona inoltre che non sono stati rilevati problemi di sicurezza importanti negli studi che hanno studiato una terza dose e il dimostrato aumento dei livelli di anticorpi dopo la somministrazione di un richiamo e sottolinea la forte associazione tra il livello di anticorpi neutralizzanti e la protezione dalla malattia. Sulla base di ciò, il comitato prevede una significativa riduzione della morbilità e della mortalità gravi nelle persone a rischio. Viene preso in considerazione anche l’impatto negativo dell’isolamento, della paura e della solitudine sulla salute mentale degli anziani.

La somministrazione di una terza dose è stata oggetto di dibattito . Il 5 luglio 2021, il Ministero della Salute israeliano ha scritto in un comunicato stampa i che non c’è né una raccomandazione né una risoluzione per somministrare una terza dose al pubblico israeliano e che la terza dose non ha alcun protocollo medico o approvazione da parte delle autorità di regolamentazione. A quel punto, era già stata promossa una dose aggiuntiva per le persone con sistema immunitario ridotto in cui il normale protocollo di vaccinazione ha prodotto una bassa reazione. La risposta del Comitato è che la somministrazione del richiamo spesso avviene prima dell’approvazione da parte della FDA di un protocollo di richiamo. C’erano altre considerazioni contro la somministrazione di una dose di richiamo in questo momento. Le aziende biofarmaceutiche stanno sviluppando vaccini adattati alle varianti. Tuttavia, questi sono previsti non prima di novembre e considerati troppo tardi per affrontare il bisogno sperimentato.

Il comitato ha contrastato la necessità di uguaglianza globale in termini di vaccinazione contro il covid-19 sottolineando l’importanza di sviluppare prove sull’efficacia di una dose di richiamo e che Israele è in una buona posizione per questo dato che è il paese più avanzato per quanto riguarda il roll- fuori dalla campagna di vaccinazione covid-19.

Malta

Il ministro della Salute ha annunciato il 5 agosto 2021 durante una conferenza stampa che una dose di richiamo sarebbe stata lanciata a partire da metà settembre 2021 per le persone immunodepresse o immunocompromesse a causa di una condizione medica e per i residenti delle case di riposo (j ). Non è stata ancora presa una decisione sull’estensione del richiamo alla popolazione più ampia(k).

Paesi Bassi

L’Istituto nazionale olandese per la salute pubblica e l’ambiente (RIVM) attualmente non raccomanda una terza dose per le persone immunocompromesse in un avviso aggiornato del 17 giugno 2021 l . Si riferisce alla mancanza di prove sulla necessità di una vaccinazione di richiamo per le persone immunocompromesse con l’obiettivo di ottenere una migliore efficacia o una durata prolungata della protezione, nonché l’incertezza sulla sicurezza e la reattogenicità di una terza dose. La disponibilità di nuovi dati potrebbe provocare un cambiamento nella raccomandazione per una vaccinazione di richiamo per specifiche popolazioni di pazienti e se i vaccini sono disponibili.

In un altro consiglio, il RIVM afferma che la vaccinazione di base sarà sufficiente in quasi tutti i casi, ad eccezione delle persone gravemente immunocompromesse. Il RIVM sta facendo un inventario di quelle persone per le quali una vaccinazione di richiamo potrebbe essere utile e sulla base di questo, il Ministero della Salute Pubblica prenderà una decisione su una vaccinazione complementare per questo gruppo di pazienti(m).

Svezia

 È probabile che l’ autorità sanitaria pubblica svedese (Fohm) n preveda una terza dose per una quota maggiore della popolazione nel 2022 le cui modalità dipenderanno, tra l’altro, da possibili nuove varianti del virus e dai risultati di vari studi sulla protezione effetto dei vaccini nel tempo. Durante l’autunno del 2021, ad alcuni gruppi a rischio, principalmente anziani residenti in case di cura per anziani, persone di età superiore a 80 anni e persone con sistema immunitario gravemente indebolito , potrebbe essere offerta una vaccinazione di richiamo.

La vaccinazione contro il covid-19 nei prossimi anni in Svezia sarà probabilmente effettuata con vaccini a mRNA e possibilmente con un vaccino adiuvato a base di proteine .

La Svezia prevede quattro fasi nella sua vaccinazione contro il covid-19:

  • Fase 1: vaccinazione di massa della popolazione adulta
  • Fase 2: aumentare il tasso di vaccinazione nei gruppi difficili da raggiungere e offrire un richiamo alle persone con il più alto rischio di malattie gravi
  • Fase 3: Booster per una parte più ampia della popolazione
  • Fase 4: lavorare su un programma di vaccinazione a lungo termine

Regno Unito

La Gran Bretagna offrirà vaccini di richiamo COVID-19 alle persone di età superiore ai 50 anni o immunocompromesse . Il lancio è previsto per settembre 2021. Il numero stimato di persone ammissibili è di 32 milioni (circa la metà della popolazione).

Il richiamo sarà somministrato attraverso +2.000 farmacie in tutto il paese con un obiettivo di 2,5 milioni di dosi somministrate ogni settimana. Si ritiene che combini la vaccinazione di richiamo COVID-19 con la normale vaccinazione antinfluenzale.

La decisione fa seguito al parere provvisorio del Comitato congiunto sulla vaccinazione e l’immunizzazione (JCVI) pubblicato il 30 giugno 2021(o) che indica di offrire un programma di richiamo, se necessario, in 2 fasi a partire da settembre, a partire da quelli più a rischio di gravi malattia.

Fase 1:
  • adulti di età pari o superiore a 16 anni immunodepressi
  • coloro che vivono in case di cura per anziani
  • tutti gli adulti di età pari o superiore a 70 anni
  • adulti di età pari o superiore a 16 anni considerati clinicamente estremamente vulnerabili
  • operatori sanitari e sociali in prima linea
Fase 2:
  • tutti gli adulti dai 50 anni in su
  • tutti gli adulti di età compresa tra 16 e 49 anni che si trovano in un gruppo a rischio di influenza o COVID-19
  • contatti domestici adulti di individui immunodepressi

Il JCVI non ha formulato una raccomandazione sulla necessità di una vaccinazione di richiamo, ma sulla priorità della popolazione target per tale richiamo, menzionando che avrebbero seguito da vicino i dati scientifici emergenti e che il consiglio finale sulla vaccinazione di richiamo potrebbe cambiare sostanzialmente . Il governo del Regno Unito non ha aspettato il parere finale del JCVI per decidere sulla progettazione della campagna di vaccinazione di richiamo(p).

stati Uniti

In una dichiarazione congiunta sul booster di vaccino di 8 LUGLIO 2021 q , CDC e la FDA si riferiscono al fatto che le persone che sono completamente vaccinate sono protetti da una grave malattia e la morte, anche dal varianti attualmente in circolazione nel paese, come Delta. Pertanto le persone che sono state completamente vaccinate non hanno bisogno di una vaccinazione di richiamo in questo momento . FDA, CDC e NIH sono impegnati in un processo rigoroso e basato sulla scienza per valutare se o quando potrebbe essere necessario un richiamo per essere preparato per dosi di richiamo se e quando la scienza dimostra che sono necessari. Il 12 agosto 2021, la FDA ha modificato le autorizzazioni all’uso di emergenza dei vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna COVID-19 per consentire l’uso di una dose aggiuntiva in alcuni individui immunocompromessi(ricevitori di trapianto di organi solidi o coloro a cui è stata diagnosticata una condizione che si ritiene abbia un livello equivalente di immunocompromissione). Il comitato consultivo del CDC sulle pratiche di immunizzazione si riunirà il 13 agosto 2021 per discutere ulteriori raccomandazioni cliniche. La FDA ha stabilito che una terza dose di vaccino può aumentare la protezione in questa popolazione r .

ECDC ed EMEA anche rilasciato una dichiarazione congiunta in data 4 agosto 2021 s , sottolineando l’importanza di essere completamente vaccinati per la protezione contro gravi COVID-19. A differenza della dichiarazione congiunta di FDA e CDC, non si fa riferimento alla necessità di una vaccinazione di richiamo. La revisione continua della vaccinazione extra/di richiamo eterologa con vaccini mRNA da parte dell’EMA è in corso.

PROVE CLINICHE IN CORSO

Studi belgi pianificati e in corso che utilizzano test di laboratorio centrale

Gli endpoint dello studio sono immunogenicità e reattogenicità. I risultati degli studi Sciensano sono attesi novembre-dicembre 2021 per la risposta immunitaria umorale 4 settimane dopo la terza dose e all’inizio del 2022 per la risposta immunitaria cellulare.

Codice e siti dello studioSoggetti/PazientiPrimo vaccino e terza doseAltre parti coinvolte
PICOV-VACdose3 Tre case di curaPersonale e residenti, nessuna storia di covid-19 (n=200)Pfizer +l Potenziamento Pfizer alla settimana 36/M9Sciensano, Misura, ULB, ITG
Tri-Voice UZA, Maria MiddelaresOncologia, trattamento in corso con chemioterapia o rituximab, nessuna storia covid-19 (n=200)Potenziamento Pfizer + Pfizer alla settimana 26/M6-M7Sciensano, ULB, ITG
Nephro3 Hop ErasmusEmodialisi e trapianto renale, nessuna storia covid-19 (n=200)Pfizer +l Potenziamento Pfizer alla settimana 26/M6-M7Sciensano, ULB, ITG
ImRes3 CHU LiegiTrapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, nessuna storia di covid-19 (allo-HCT) (n=60)Potenziamento Pfizer + Pfizer alla settimana 26/M6-M7Sciensano, ULB, ITG
UZA . a tre vociOncologia, trattamento in corso con chemioterapia o rituximab, nessuna storia covid-19 (n=200)ChAd-Ox1-S (Oxford- AZ) + boost Pfizer alla settimana 26 /M6-M7Sciensano, ULB, ITG
Nephro_ID3 ARRIVAEmodialisi e trapianto renale, nessuna storia covid-19 (n=150)Potenziamento Pfizer + Pfizer alla settimana 26 (IM, ID o ID 2x (entrambi i bracci))Sciensano, ULB, ITG (in attesa di approvazione del budget)
Lung3 Hop ErasmusTrapianto di polmone, nessuna storia di covid-19 (n=65)Potenziamento Pfizer + Pfizer alla settimana 26Sciensano, ULB, ITG
IMCOVAS KCE trial UA, UGent, ULB, ITGVolontari sani 18-55 anni, nessuna storia covid-19 (n=560)Orari adattati (Pfizer, AZ, Moderna) ( nessuna terza dose ancora decisa)KCE, Sciensano, ITG, ULB, UHasselt

Studi internazionali

Paese e riferimentoStudioPopolazioneVacciniValutazioniEudraCT/ Clinicaltrials
Regno Unito 60Cov-Boost: studio multicentrico di fase II nel Regno Unito, randomizzato, per determinare la reattogenicità e l’immunogenicità della vaccinazione di richiamo contro varianti ancestrali e nuove di SARS-CoV-2Adulti di età superiore a 30 anni che sono 84 giorni dopo la seconda dose7 vaccini COVID-19 e mezza dose di tre vaccini e un vaccino meningococcicoRisposte immunitarie e sicurezzaNon trovato
AustriaUn randomizzato,150 salutemRNA SARS-SARS-CoV-22021-002693-
 Cieco singolo, fasesoggetti, 75CoV-2anticorpo10
 II Studio da valutare>60 anni (3(Biontech/Pfizersieroconversione 
 Sicurezza ed Efficaciabraccia)o Moderna) etariffa per settimana 4 
 a un terzo vector SARS-dopo 
 Vaccinazione con a Vaccino CoV-2vaccinazione 
 mRNA o vettore (AstraZeneca)Incremento 
 Vaccino nei pazienti    
 sotto    
 immunosoppressivo    
 Terapia e no    
 Risposta umorale    
 dopo Standard    
 mRNA SARS-CoV-2    
AustriaUn randomizzato,60 pazientimRNA SARS-Differenza in2021-002348-
 Gruppo Parallelo,globaleCoV-2SARS-CoV-257
 Cieco singolo, fase (Biontech/Pfizeranticorpo 
 2 Studio da valutare o Moderna) esieroconversione 
 l’immune vector SARS-tariffa per settimana 4 
 risposta di due Vaccino CoV-2dopo 
 classi di SARS- (AstraZeneca)vaccinazione 
 Vaccini CoV-2  aumentare a 
 (COVID-19)  linea di base 
 impiegato come  tra il 3° 
 Secondo potenziamento in  mRNA     SARS- 
 Pazienti sotto  CoV-2 
 attuale Rituximab  (Biontech/Pfizer 
 Terapia e no  or        Moderna) 
 risposta umorale  e vettore 
 dopo la norma  SARS-CoV-2 
 vaccinazione contro l’mRNA  vaccino 
    (AstraZeneca). 
noiUna Fase II, aperta-549PfizerSicurezza eNCT04949490
 etichetta, rollover di prova supartecipantiComirnaty™ oimmune 
 valutare la sicurezza BNT162b2s01risposta 
 e immunogenicità    
 di uno o due    
 aumentare le dosi di    
 Comirnaty™ o uno    
 dose di    
 BNT162b2s01 in    
 Prova BNT162-01    
 soggetti, o due    
 aumentare le dosi di    
 Comirnaty™ in    
Paese e riferimentoStudioPopolazioneVacciniValutazioniEudraCT/ Clinicaltrials
 BNT162-04 soggetti dello studio    
Argentina, Brasile, Germania, Sud Africa, Turchia, Stati UnitiUno studio di fase 1/2/3 per valutare la sicurezza, la tollerabilità, l’immunogenicità e l’efficacia dei candidati al vaccino RNA contro COVID-19 in individui sani43 998 volontari saniBNT162b2 a 30 µg e 30 µg BNT162b2SA e terza dose inferiore di BNT162b2 a 5 o 10 µg.EfficaciaNCT04368728
GermaniaImmunogenicità dei vaccini COVID-19 nel personale medico e nelle popolazioni a rischio speciale>1000 volontari saniPfizer/BioNTech a 30 µg, Janssen (dose non specificata), Moderna a 100 µg e Astra-Zene-caRisposta immunitaria2021-001512- 28

I sette vaccini COVID-19 somministrati come terza dose nello studio britannico Cov-Boost sono ChadOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer Bio NTech), mRNA-1273 (Moderna), NVX-CoV2373 (Novavax), VLA2001 ( Valneva), CVnCoV (Curevac), Ad26.COV2.S (Janssen) e il vaccino meningococcico ACWY. Saranno inclusi anche i vaccini Novavax, Valneva e Pfizer/BioNTech COVID-19 a metà dose.

collegamento di riferimento: https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/Third%20Covid-19%20vaccination_Report_DUTCH.pdf

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