COVID-19: la quercetina ha un’elevata affinità di legame per la proteina spike ed aiuta a inibire SARS-CoV-2

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Sono stati condotti numerosi studi che ne dimostrano l’efficacia non solo come agente antivirale ma anche come integratore terapeutico che ha proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie insieme a proprietà protettive e riparatrici di tessuti e organi.

Uno studio condotto da scienziati della  Tianjin Medical University, pubblicato nel  Computational and Structural Biotechnology Journal, indica che la quercetina è una delle tante sostanze fitochimiche nelle erbe della medicina tradizionale cinese ( TCM ) che possono inibire il virus SARS-CoV-2. 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2001037020304773

Utilizzando metodi computazionali, il team di studio ha identificato tre sostanze fitochimiche nella medicina tradizionale cinese che potrebbero essere utilizzate contro SARS-CoV-2: quercetina, puerarin e kaempferol. 

Significativamente dei tre composti, la quercetina ha mostrato la più alta affinità di legame sia per il recettore ACE2 che per il dominio di legame del recettore della proteina spike SARS-CoV-2, e potrebbe quindi fornire un duplice effetto sinergico.  

È noto che il coronavirus SARS-CoV-2 infetta gli ospiti umani legandosi al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) umano sulle loro cellule, in particolare l’epitelio che riveste il tratto respiratorio. Il dominio di legame al recettore (RBD) della proteina spike del coronavirus si lega all’ACE2 seguito dalla fusione della membrana alla cellula ospite, consentendo così al virus di infiltrarsi nella cellula e iniziare la replicazione.

La MTC o medicina tradizionale cinese, ampiamente utilizzata per molte malattie, ha mostrato effetti terapeutici durante l’epidemia di SARS-CoV del 2003.

Il dominio RBD o recettore-associazione del SARS-CoV-2 ha una significativa omologia strutturale con SARS-CoV. Sebbene l’uso delle erbe cinesi con la medicina moderna abbia mostrato benefici nei pazienti COVID-19, diversi componenti sono presenti nelle erbe e hanno interazioni complesse, rendendo difficile scoprire i meccanismi molecolari responsabili dei suoi effetti terapeutici.

Molti studi computazionali hanno aiutato a prevedere i composti attivi nelle erbe medicinali con il potenziale per accelerare la scoperta di farmaci basati sulla medicina tradizionale.

Il team di studio cinese ha utilizzato l’analisi computazionale per scoprire potenziali candidati molecolari contro l’infezione da SARS-CoV-2. Utilizzando il database di farmacologia della medicina tradizionale cinese, hanno esaminato le molecole che potrebbero colpire ACE2.

Il team di studio ha identificato il composto puerarin che potrebbe colpire ACE2. Quindi, hanno esaminato le erbe cinesi che hanno questo composto nel database e ne hanno trovate cinque.

Inoltre, poiché si pensa che i composti della stessa erboristeria abbiano proprietà sinergiche, hanno ampliato la loro ricerca per includere tutti i composti nelle cinque erbe per arrivare a 41 composti.

Tuttavia, dopo aver analizzato quali composti erano presenti nel numero massimo di erbe, hanno scoperto che il puerarin era presente in tutte e cinque le erbe e la quercetina e il kaempferolo erano presenti in tre erbe.

Il team ha quindi previsto potenziali bersagli farmacologici dei composti selezionati utilizzando il database, portando a 240 possibili bersagli. Dopo ulteriori analisi, hanno selezionato puerarin, quercetina e kaempferol per ulteriori studi.

I ricercatori hanno quindi eseguito l’analisi del docking molecolare per determinare i potenziali siti di legame e l’affinità di legame con ACE2. Tutti e tre i composti potrebbero legarsi alla stessa regione di ACE2, che si trova a una certa distanza dalla posizione di legame di SARS-CoV-2. È probabile che i composti stiano causando cambiamenti nelle conformazioni piuttosto che competere con la proteina spike per legarsi all’ACE2.

È importante sottolineare che è stato scoperto che la quercetina aveva la più alta affinità di legame, formando legami idrogeno sia forti che deboli.

Il team di studio ha anche determinato sperimentalmente il legame dei tre composti all’ACE2 utilizzando la risonanza plasmonica di superficie. Simile all’analisi teorica, hanno scoperto che la quercetina aveva una maggiore affinità di legame con ACE2 rispetto alla puerarina.

Hanno anche osservato che la puerarina ha influenzato il legame della proteina spike con ACE2 e la quercetina ha quasi completamente interrotto il legame della proteina spike con ACE2.

La quercetina potrebbe legarsi al dominio RBD della proteina S con un’elevata affinità di legame. (A) Interazione idrofila-idrofobica tra (i) quercetina e SARS-CoV-2 Spike nella tasca di legame proteico candidato e (ii) quercetina e relativi amminoacidi. (B) Il KD della proteina SARS-CoV-2 Spike RBD con una serie di concentrazioni di quercetina è stato calcolato mediante SPR.

È importante sottolineare che l’analisi del docking molecolare ha mostrato che la quercetina ha un’elevata affinità di legame con la proteina spike.

Utilizzando l’analisi dell’arricchimento del percorso per i geni correlati a COVID-19, il team di studio ha scoperto che la quercetina ha influenzato le attività di modulazione immunitaria e di infezione virale.

Va notato che la quercetina è stata trovata in tutti i 26 medicinali erboristici cinesi consigliati dai professionisti della medicina tradizionale cinese per combattere il COVID-19.

La quercetina fitochimica ha mostrato una maggiore affinità di legame sia per ACE2 che per l’RBD della proteina spike. Il duplice effetto legante della quercetina potrebbe quindi essere sinergico e fornire un forte effetto antivirale contro SARS-CoV-2.

Inoltre, poiché l’analisi ha suggerito che la quercetina potrebbe influenzare l’immunomodulazione e poiché gli studi hanno dimostrato che i pazienti con grave malattia COVID-19 tendono a sperimentare tempeste di citochine, la quercetina come uno dei  supplementi COVID-19  potrebbe aiutare ad alleviare i sintomi in questi casi.

Due studi clinici randomizzati separati condotti da ricercatori italiani ma supportati da team multinazionali di scienziati hanno scoperto che la quercetina non solo previene la gravità della malattia e la mortalità nei pazienti infetti da COVID-19, ma risolve anche i sintomi clinici più velocemente e porta a tempi di eliminazione virale più rapidi.
https://www.dovepress.com/potential-clinical-benefits-of-quercetin-in-the-early-stage-of-covid-1-peer-reviewed-fulltext-article-IJGM

https://www.dovepress.com/possible-therapeutic-effects-of-adjuvant-quercetin-supplementation-aga-peer-reviewed-fulltext-article-IJGM

Un altro studio condotto da ricercatori iraniani ha mostrato i meccanismi con cui la quercetina potrebbe funzionare come composto antinfiammatorio e prevenire le tempeste di citochine in coloro che sono stati infettati dal SARS-CoV-2. 

https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12950-021-00268-6

Sono inoltre emersi studi secondo cui la quercetina può aiutare nel trattamento del danno renale acuto a seguito di COVID-19, mostrando quindi la sua potente ruolo anche per Long COVID.

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0245209

Sono attualmente in corso anche studi sull’uso della quercetina come profilassi contro le infezioni da SARS-CoV-2.

La quercetina è un flavonolo vegetale del gruppo dei flavonoidi dei polifenoli. Si trova in molti frutti, verdure, foglie, semi e cereali; cipolle rosse e cavoli sono alimenti comuni che contengono quantità apprezzabili di quercetina.

Gli integratori di quercetina sono relativamente sicuri da assumere. In studi preliminari sull’uomo, l’assunzione orale di quercetina in dosi fino a un grammo al giorno per tre mesi non ha causato effetti avversi. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/

Tuttavia, i lettori devono fare attenzione quando acquistano integratori di quercetina poiché molti marchi di integratori sfruttano i controlli normativi lassisti sugli integratori e anche le leggi sull’etichettatura deboli.


I flavonoidi nel COVID-19


I flavonoidi sono definiti come importanti composti naturali a struttura fenolica [7]. Chimicamente, i flavonoidi sono composti da uno scheletro di quindici atomi di carbonio costituito da due anelli benzenici collegati tramite un anello piranico [35].

 I flavonoidi sono classificati in base alla loro struttura chimica, al livello di ossidazione e al modello di sostituzione del loro anello piranico eterociclico noto anche come anello C.

La classificazione dei singoli composti all’interno di ciascuna classe si basa sulla sostituzione degli anelli benzenici (anelli A e B) [7]. La tabella 2 fornisce una panoramica della classificazione e delle fonti alimentari dei flavonoidi [7], [8], [9], [36], [37], [38], [39], [40], [41].

Tabella 2
Classificazione e fonti alimentari dei flavonoidi [7], [8], [9], [36], [37], [38], [39], [40], [41].

Classificazione dei flavonoidiMembri del sottogruppo dei flavonoidiFonti di cibo
FlavanoniEsperidina, naringenina, naringina, taxifolina, eriodictyol, naringeninaArance, limoni, origano, uva, piante officinali
FlavonoliKaempferol, quercetina, fisetina, miricetina, morin, rutinaCipolla, mele, pomodori, cavoli, uva, frutti di bosco, lattuga, tè, vino rosso, olio d’oliva, piante officinali
FlavanoliCatechina, epicatechina, epigallocatechina-3-gallatoTè verde, mele, banane, mirtilli, fave di cacao, pesche, pere, piante medicinali
Flavoniapigenina, luteolina, ispidulina, wogonin, orossilina, scutellarina, ramnocitrina baicaleina, crisina, morusina, tangeretina, pectolinarigenina, scutellarinaCamomilla, menta, sedano, prezzemolo, ginkgo biloba, pomodori, buccia di frutta, vino rosso, piante officinali
Isoflavonoidigenisteina, gliciteina, daidzeinaSoia, piante medicinali
CalconiFloretina, xantumolo, isoliquiritigenina, velutone FFragole, mele, piante officinali
antocianiCianidina, delfinidina, apigenidina, malvidinaNero/cran/raspa/paglia/mirtilli, uva, ciliegie, ribes nero, noci, piante medicinali

I flavonoidi sono metaboliti vegetali secondari responsabili del loro colore, sapore e sono anche correlati alle attività farmacologiche delle piante. I flavonoidi possiedono significative capacità antibatteriche, antiossidanti, antitumorali, antinfiammatorie e immunomodulanti [7], [8], [42].

Inoltre, i flavonoidi esercitano una forte capacità antivirale in numerose patologie [43], [44], [45], [46]. Ancora più importante, i flavonoidi hanno dimostrato attività antivirali e immunomodulanti contro i coronavirus [47]. Pertanto, le proprietà antivirali dei flavonoidi potrebbero essere applicabili anche nell’attuale pandemia di COVID-19.

Il ruolo potenzialmente benefico dei flavonoidi o delle piante intere ricche di flavonoidi nella pandemia di COVID-19 è attualmente un argomento ampiamente discusso [48], [49], [50], [51]. Uno dei bersagli suggeriti delle terapie SARS-CoV-2 è il recettore ACE-2 [52]. 

L’applicabilità dei flavonoidi è associata alla proteina spike SARS-CoV-2 che impegna i recettori ACE-2 per entrare nelle cellule ospiti, come è stato dimostrato dalla bioinformatica e dal docking molecolare nel caso dei flavonoidi del tè, in particolare l’epigallocatechina-3-gallato (EGCG) e teaflavina gallato [53], fisetina, quercetina, kaempferolo [54], quercetina, luteolina o naringenina [55]. 

Inoltre, l’attività biologica dei flavonoidi predetermina la loro efficacia anche in termini di modulazione delle vie infiammatorie e immunitarie della patologia associata a SARS-CoV-2.

Flavonoidi come potenziali modulatori infiammatori nel COVID-19

Le proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie dei flavonoidi sono ben descritte [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Pertanto, i flavonoidi potrebbero essere potenzialmente utili nella modulazione dei processi infiammatori e delle risposte immunitarie correlati al COVID-19.

A causa delle eccessive risposte immunitarie che innescano il rilascio di citochine e possono provocare la sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie, si suggerisce che la modulazione delle risposte immunitarie sistemiche e la reversione dell’iperinfiammazione abbiano un ruolo potenziale nella gestione dei pazienti COVID-19 [23] .

In generale, i flavonoidi possono modulare la produzione di mediatori dell’infiammazione. La luteolina ha inibito l’infiammazione indotta da IL-1β nei condrociti di ratto [56]. Allo stesso modo, l’apigetrin, un glucoside coniugato dell’apigenina [57], ha ridotto i fattori infiammatori tra cui IL-lβ, TNF-α, IL-6 e VEGF nei topi con otite media acuta [58].

Inoltre, l’estratto acquoso di Smilax campestris, che contiene catechina e derivati ​​glicosilati della quercetina (quercetina-3-O-glucoside, quercetina-3-O-galattoside, rutina e quercetina-3-ramnoside), ha ridotto la produzione di citochine proinfiammatorie TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 e MCP-1 in macrofagi attivati ​​da lipopolisaccaridi (LPS) derivati ​​dalla linea cellulare monocitica THP-1 [59].

Inoltre, l’apigenina ha alleviato l’infiammazione dimostrata attraverso livelli plasmatici ridotti di IL-6, TNF-α e interferone-γ (IFN-γ) in vivo [60]. Inoltre, i flavonoidi possono modulare il passaggio dei macrofagi dal fenotipo proinfiammatorio a quello antinfiammatorio [61]. Come è stato dimostrato da et al, i flavonoidi (quercetina, naringenina e naringina) inducono variazioni metaboliche opposte alla riprogrammazione metabolica proinfiammatoria provocata dalla stimolazione con LPS e IFN-γ in macrofagi umani coltivati ​​in vitro [62].

Inoltre, i flavonoidi regolano le funzioni delle cellule immunitarie attraverso il potenziamento dell’attività delle cellule NK e dei linfociti T citotossici e anche attraverso le funzioni dei macrofagi tramite la modulazione dell’attività lisosomiale e il rilascio di ossido nitrico [63].

Inoltre, potenti proprietà modulatrici dell’esperidina sull’immunità sistemica (dimostrate da una maggiore citotossicità delle cellule NK e proporzione di monociti fagocitici, miglioramento della secrezione di citochine stimolate dai macrofagi o aumento delle cellule T helper) sono state osservate nei ratti a seguito di un allenamento intenso e di un esercizio estenuante. [64]. Pertanto, un beneficio significativo dei flavonoidi è associato alle loro potenti proprietà immunomodulatorie [11], [62], [65].

Sulla base delle proprietà immunomodulatorie dei flavonoidi discusse sopra, possiamo ipotizzare i loro effetti significativi sulla produzione di citochine proinfiammatorie anche all’interno di COVID-19. Nonostante l’elevata affinità con i siti della proteina spike, dell’elicasi e della proteasi su ACE-2 dimostrata in studi in silico, la fitomedicina caflanone a base di flavonoidi ha anche mostrato la capacità di inibire la produzione di citochine tra cui IL-1β, IL-6, IL- 8, Mip-1α, TNF-α [47].

Inoltre, Bellavite e Donzelli [13] hanno recentemente discusso le proprietà nutraceutiche degli agrumi, concentrandosi principalmente sul suo componente flavonoide esperidina come potenziale sostanza contro SARS-CoV-2 a causa delle sue attività antivirali, antiossidanti e modulatrici dell’infiammazione. [13]. 

L’esperidina ha migliorato il livello alterato di mediatori infiammatori nel danno renale indotto da ischemia/riperfusione nei ratti [66] e ha anche innescato risposte antinfiammatorie con conseguente diminuzione del livello di IL-33 e TNF-α nei topi co-trattati con esperidina e LPS. 67]. Tuttavia, il ruolo ipotetico dell’esperidina flavonoide degli agrumi contro il COVID-19 richiede conferme in ulteriori studi preclinici, epidemiologici e clinici [13].

Inoltre, l’attivazione endoteliale vascolare ha un ruolo cruciale nell’eccessiva produzione di citochine che porta alla tempesta di citochine e a gravi patologie in malattie infettive come la SARS o il COVID-19. Pertanto, la ramnocitrina, un flavonoide estratto da Nervilia fordii, che è stato identificato come un potente inibitore dell’attivazione endoteliale, potrebbe essere suggerito come un potenziale modulatore della tempesta di citochine nella gestione di queste malattie [68].

In particolare, la medicina tradizionale cinese (MTC) con i suoi principali principi attivi tra cui i flavonoidi (come quercetina, kaempferolo, luteolina, baicaleina, naringenina e wogonin) potrebbe anche esercitare effetti benefici nella gestione di COVID-19 attraverso l’inibizione dell’adsorbimento virale. e replicazione, nonché la regolazione di mediatori infiammatori, effetti antinfiammatori e immunoregolatori per prevenire la tempesta di citochine e proteggere gli organi bersaglio [69].

Infatti, Niu et al. [70] hanno recentemente valutato i costituenti chimici di tre formule di MTC che si sono dimostrate efficaci nel COVID-19. Alla fine, la ricerca farmacologica di rete ha rivelato una diminuzione dell’IL-6 attraverso diversi composti TCM, inclusi ma non limitati a quercetina, luteolina e rutina. Queste osservazioni suggeriscono l’associazione positiva tra l’efficienza della MTC nella prevenzione e nella riabilitazione del COVID-19 a rischio [70]. 

Allo stesso modo, un’altra formula di MTC, che include la quercetina tra le altre, potrebbe inibire il COVID-19 attraverso la downregulation dell’ACE2 [71]. Inoltre, la Tabella 3 [72], [73], [74], [75] riassume brevemente l’applicabilità di altre formule di MTC con composti core definiti (rappresentati principalmente da flavonoidi, tra gli altri) in COVID-19 attraverso la modulazione di infiammazione/immunità percorsi,

Tabella 3

Effetti della medicina tradizionale cinese (principalmente flavonoidi tra i composti principali) in COVID-19 valutati attraverso la farmacologia di rete e il docking molecolare.

MTCPotenziali effetti nel COVID-19Riferimento
prescrizione MTC DayuanyinSoppressione della tempesta infiammatoria e regolazione della funzione immunitaria.[72]
Affinità osservata tra i composti principali di Dayuanyin (kaempferol, quercetina, 7-metossi-2-metil isoflavone, naringenina, formononetina) e i suoi geni bersaglio come IL-6, IL1β e CCL2.
Decotto MaxingyiganTarget genetici riconosciuti e verificati (incluso IL-6) e tre componenti di Maxingyigan (quercetina, formononetina, luteolina).[73]
Il potenziale ruolo di Maxingyigan nella prevenzione e nel trattamento di COVID-19 potrebbe essere basato sulle sue azioni antinfiammatorie e immunitarie, compresa l’attivazione di cellule T, linfociti, leucociti, recettori citochine-citochine e vie di segnalazione delle chemochine.
Granello di Toujie QuwenIl ruolo potenziale del granulo di Toujie Quwen e dei suoi principali ingredienti attivi (tra cui quercetina, kaempferol, luteolina e orossilina A, tra gli altri) nel trattamento di COVID-19 associato ai meccanismi che elevano l’immunità, sopprimono lo stress infiammatorio e regolano le risposte infiammatorie tra gli altri.[74]
Decotto Qing-Fei-Pai-DuOsservate capacità immunoregolatorie, antinfiammatorie e protettive multiorgano (attribuite a quattro composti tra cui anche i flavonoidi baicalina ed esperidina e i suoi bersagli) che potrebbero essere applicabili nella gestione del COVID-19 (trombina e segnalazione TLR suggerite come vie essenziali del suo -effetti infiammatori).[75]

Abbreviazioni : CCL2, proteina-1 chemiotattica dei monociti; IL, interleuchina; MTC, medicina tradizionale cinese; TLR, recettore Toll-like.

Pertanto, i flavonoidi sono attualmente una fonte ampiamente discussa di agenti potenzialmente applicabili nella gestione di COVID-19, come dimostrato dalla farmacologia di rete e dagli esperimenti di docking molecolare.

Il potenziale dei flavonoidi di modulare specifiche vie infiammatorie deregolamentate nell’infezione da SARS-CoV-2


Oltre agli effetti sopra discussi dei flavonoidi contro il SARS-CoV-2, i database di ricerca offrono un’ampia gamma di risultati che potrebbero indicare indirettamente il ruolo dei flavonoidi nel colpire i mediatori dell’infiammazione che sono alterati nel COVID-19. Sulla base dei processi infiammatori sopra descritti associati a COVID-19 e con diversi effetti biologici dei flavonoidi presi in considerazione, è possibile ipotizzare i loro effetti significativi sulle vie associate a SARS-CoV-2 come la modulazione dell’inflammasoma NLRP3, TLR, o BRD4, e attivazione di Nrf2, o gli effetti su ACE-2 ( Fig. 3) [1], [16], [23], [32], [76], [77], [78].

Fig. 3
Fig. 3
Vie infiammatorie associate a SARS-CoV-2 che possono essere potenzialmente prese di mira dai flavonoidi. Abbreviazioni: AngII, angiotensina II; ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; ACE-2, enzima di conversione dell’angiotensina 2; Ang1-7, angiotensina 1-7; AngII, angiotensina II; AT1R, recettore dell’angiotensina II tipo 1; BRD4, proteina 4 contenente bromodomino; CRP, proteina c-reattiva; IL, interleuchina; Mas, recettore dell’assemblaggio mitocondriale; NF-κB, fattore nucleare kappa B; Nrf2, fattore nucleare eritroide 2-fattore 2 correlato; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterone; TLR, recettori toll-like. Note esplicative: (A) Un determinante essenziale della risposta infiammatoria è la scissione e la secrezione di pro-IL-1β e pro-IL-18 in citochine bioattive attivate dall’inflammasoma NLRP3 [23]. L’inflammasoma NLRP3 viene attivato in risposta alla stimolazione AngII [32]. (B) L’attivazione di TLR seguita da infezione virale può indurre la produzione di IL-6 da parte di macrofagi e monociti. TLR, TNFa e IL-1β sono considerati i più importanti stimolatori di IL-6. IL-6 è il principale regolatore delle cellule T e può modulare la funzione delle cellule Th17 per fungere da cellule T autoreattive proinfiammatorie. IL-6 può anche indurre la produzione di proteine ​​di fase acuta come la CRP [23]. (C) Il reclutamento di BRD4 da parte di NF-κB porta all’attivazione della segnalazione proinfiammatoria mediata da NF-κB mentre gli inibitori di BRD4 riducono il reclutamento di macrofagi e l’infiltrazione di cellule T. È stato recentemente dimostrato che la proteina E transmembrana di SARS-CoV-2 si lega a BRD4 [1]. (D) L’attività di Nrf2 è associata alla modulazione dell’esecuzione e della risoluzione dell’infiammazione attraverso la repressione di segnali proinfiammatori come IL-6 o IL-1β [76]. (E) Nonostante il ruolo cruciale per l’ingresso virale, l’ACE-2 esercita paradossalmente effetti protettivi attraverso la conversazione tra AngII e Ang1-7 [77]. L’attacco della proteina spike SARS-CoV-2 all’ACE-2 porta alla downregulation di ACE-2 (aumento del livello di AngII e aumento dell’attivazione dell’asse AngII/AT1R che sono associati a risposte proinfiammatorie). L’attivazione di RAAS può promuovere risposte proinfiammatorie attraverso AT1R nel sistema renale e vascolare [16]. La proteina ACE-2 scissa Ang1-7 si lega a Mas che è seguita da una diminuzione della produzione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-6) [78]. Perciò,

Flavonoidi potenzialmente mirati agli inflammasomi NLRP3 e ai TLR in COVID-19

I flavonoidi hanno dimostrato effetti ragionevoli nella modulazione dei mediatori dell’infiammazione o delle cascate di segnalazione inclusi TLR e inflammasomi NLRP3 (Tabella 4) [41], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86], [87]. Complessivamente, questi risultati evidenziano la capacità dei flavonoidi di colpire i processi infiammatori associati ai TLR e all’inflammasoma NLRP3, la cui deregolamentazione è discussa anche in termini di patologia SARS-CoV-2.

Pertanto, si può presumere che i flavonoidi esercitino significativi effetti antivirali e immunomodulatori mediati da TLR o inflammasomi NLRP3 nei pazienti COVID-19, mentre questi effetti devono essere valutati con precisione in studi preclinici e clinici ben definiti.

Tabella 4

Effetti dei flavonoidi sulle cascate infiammatorie TLR e inflammasomi NLRP3.

Bersaglio della via infiammatoriaflavonoidiScopo dello studioEffettiRiferimento
TLREpigallocatechina-3-gallatoTopi BALB/C (danno polmonare acuto indotto da lipopolisaccaridi)Lesione polmonare acuta indotta da lipopolisaccaridi migliorata mediante soppressione della segnalazione TLR4/NF-κB.[79]
Diminuzione delle citochine proinfiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6 nel polmone, nel siero e nel liquido di lavaggio broncoalveolare.
luteolinaTopi C57BL/6J (malattie metaboliche mediate da infiammazione)Modulazione di segnalazione TLR.[80]
Riduzione dell’infiltrazione macrofagica e modulazione della risposta infiammatoria.
NobiletinCellule del cancro alla prostata (attività antinfiammatorie)Effetti antinfiammatori (inibizione della segnalazione TLR4 e TL9-dipendente).[81]
Pycnogenol® (estratto di corteccia di pino marittimo francese ricco di flavonoidi)Attività immunomodulatorie TLR-dipendentiInibizione dei TLR (dopo metabolizzazione gastrointestinale).[82]
Flavonoidi da  Houttuynia cordataEffetti e meccanismo dei glicosidi flavonoidi da  H. cordata  sul danno polmonare acuto indotto dal virus dell’influenza A nei topiAttenuazione del danno polmonare acuto indotto da H1N1 (inibizione del segnale TLR).[83]
Inflammasomi NLRP3apigeninaEffetti sulle vie dell’inflammasoma NLRP3 – misurazione di IL-1β attivo (cellule THP-1) differenziateInhibition of IL-1β.[84]
ScutelarinEffetti sull’attivazione dell’inflammasoma NLRP4 (macrofagi)Soppressione dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi.[85]
miricetinaEffetti sulle malattie infiammatorie guidate da NLRP3Inibizione dell’assemblaggio dell’inflammasoma NLRP3.[86]
baicalinEffetti sulla neuroinfiammazione (proteina precursore dell’amiloide beta/topi presenilina-1)Protezione dei neuroni dalla neuroinfiammazione mediata dalla microglia tramite la soppressione degli inflammasomi NLRP3 e la via di segnalazione TLR4/NF-κB.[87]
Flavonoidi isolati da  Millettiavelutina  (velutone F)Effetti sull’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 (cellule THP1)Soppressione dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 e rilascio di IL-1β nel siero.[41]

Abbreviazione s: IL, interleuchina; NF-κB, fattore nucleare kappa B; TLR, recettori Toll-like; TNFα, fattore di necrosi tumorale.

Flavonoidi potenzialmente mirati a BRD4 in COVID-19
Come accennato in precedenza, è stato recentemente dimostrato che la proteina E transmembrana di SARS-CoV-2 si lega a BRD4 mentre il suo reclutamento da parte di NF-κB attiva la segnalazione proinfiammatoria [1]. È importante sottolineare che fisetina e amentoflavone sono ligandi putativi di BRD4 e amentoflavone possono stabilire contatti con residui non canonici per l’inibizione di BET [88]. Inoltre, Yokoyama [89] ha recentemente discusso le caratteristiche strutturali e termodinamiche delle interazioni dell’isoliquiritigenina con BRD4 e lo ha suggerito come un nuovo modello per gli inibitori del BDR [89]. Quindi, l’inibizione di BRD4 rappresenta un altro approccio potenzialmente applicabile per superare il caos infiammatorio associato a COVID-19.

Flavonoidi potenzialmente mirati a Nrf2 in COVID-19

È stato recentemente dimostrato che la risposta a Nrf2 è soppressa nelle biopsie dei pazienti COVID-19 mentre gli agonisti di Nrf2 4-ottil-itaconato e il dimetilfumarato clinicamente approvato hanno inibito la replicazione di SARS-CoV-2 attraverso le linee cellulari in vitro [90]. La scarsa riproducibilità di COVID-19 nei modelli animali limita l’efficacia dello sviluppo di terapie contro SARS-CoV-2. Tuttavia, l’attivazione genetica o farmacologica di Nrf2 ha dimostrato effetti antinfiammatori e antivirali in altre patologie mentre i meccanismi più rilevanti della sua azione sono associati al targeting di specifici recettori della cisteina all’interno di KEAP1 [76].

Sebbene la valutazione degli induttori di Nrf2 per la riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione nelle infezioni da SARS-CoV-2 non sia stata ancora eseguita, un’ampia gamma di composti inclusi i flavonoidi può attivare Nrf2 all’interno di altre patologie (7-O-metilbiochanin A, biochanin A , flavonoidi di Abelmoschus esculentus L. fiori, cianidina cloruro) [91], [92], [93], [94], [95]. Inoltre, lo xantumolo ha protetto la lesione polmonare acuta indotta da LPS contro il danno infiammatorio e lo stress ossidativo tramite l’induzione dell’asse di segnalazione AMPK/GSK3β-Nrf2 in vivo e in vitro [96].

Inoltre, è stato osservato che l’EGCG protegge le cellule endoteliali dall’infiammazione indotta da inquinanti ambientali mentre i meccanismi d’azione includevano l’induzione di geni regolati da Nrf2 [97]. Inoltre, Crateva nurvala Buch. Gli estratti di prosciutto contenenti flavonoidi come classe principale di sostanze fitochimiche bioattive hanno attivato Nrf2 e hanno ridotto il TNF-α, l’NF-κβ e l’IL-6 proinfiammatori in vivo [98].

Inoltre, i flavonoidi di Apios americana Medikus lasciano ridotte citochine infiammatorie e attivano le vie Nrf2-KEAP1 nelle cellule RAW264.7 che, quando indotte da LPS, sono accettate come un classico modello infiammatorio [99]. Inoltre, uno studio che valuta il ruolo dei flavonoidi nell’inibizione della replicazione virale dell’influenza A ha dimostrato che la 6-demetossi-4′-O-metilcapillarisina, un derivato flavonoide dell’Artemisia rupestris L., attiva la via Nrf2/eme ossigenasi [100]. Si può quindi ipotizzare che i flavonoidi possano diminuire la gravità della SARS-CoV-2 attraverso l’attivazione di Nrf2 e la successiva modulazione dei processi infiammatori e immunitari [25].

Flavonoidi potenzialmente mirati alle vie associate all’ACE in COVID-19

Il duplice impatto di ACE-2 in COVID-19 è associato alla sua capacità di convertire AngII in Ang1-7, contrastando così l’azione infiammatoria di AngII [77]. L’attaccamento della proteina spike SARS-CoV-2 all’ACE-2 è seguito da una down-regulation di ACE-2 attraverso il suo sito di legame intracellulare e quindi da un aumento del livello di AngII e dall’aumento dell’attivazione dell’asse AngII/AT1R. L’aumento della produzione di AngII e l’attivazione del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (AT1R) sono processi associati alla risposta proinfiammatoria.

L’attivazione di NF-κB da parte di AngII porta anche alla produzione di TNF-α, IL-6, IL-1β. L’attivazione di AT1R è seguita dalla regolazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) da parte di AngII, che influenza anche il rilascio di citochine (TNF-α, IL-1). Inoltre, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) può essere associata a risposte proinfiammatorie attraverso AT1R nel sistema renale e vascolare.

In effetti, è stato osservato un aumento dei livelli circolatori di AngII nei pazienti COVID-19 con l’associazione del suo livello plasmatico e del danno polmonare [16]. Tuttavia, si ipotizza che la proteina Ang1-7 scissa da ACE-2 possieda effetti benefici sulla regolazione immunitaria e la sua bassa espressione durante l’infezione da SARS-CoV-2 può essere associata alla gravità del COVID-19.

Gli effetti antagonisti della via derivata da AngII sono associati al legame di Ang1-7 al recettore dell’assemblaggio mitocondriale (Mas) e alla conseguente diminuzione della produzione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-6) [78]. Pertanto, il legame di SARS-CoV-2 con ACE-2 riduce la sua produzione antinfiammatoria di Ang1-7 e promuove l’accumulo di AngII proinfiammatorio [16].

Nel 1982, Agarwal ha dimostrato gli effetti antinfiammatori di un flavonoide nepitrina che potrebbe essere mediato attraverso la sua azione anti-angiotensina [101]. Più recentemente, in modelli di ratti ipertesi, alti livelli di AngII sono stati attenuati dall’esperidina [102] e l’attivazione di RAS è stata inibita dalla tangeretina [103]. Allo stesso modo, il kaempferol ha esercitato effetti inibitori dell’infiammazione mediati da una diminuzione dell’accumulo di collagene indotto da AngII nei fibroblasti cardiaci [104]. Un’analisi precisa degli effetti di ACE-2 sul corso generale della patogenesi di SARS-CoV-2 può contribuire all’identificazione di agenti chiave, potenzialmente anche tra i flavonoidi, che prendono di mira il discusso ACE-2 e i relativi meccanismi di segnalazione.

Altri potenziali meccanismi dei flavonoidi che prendono di mira l’infiammazione come strategia contro il COVID-19

Altri meccanismi che potrebbero essere potenzialmente modulati dai flavonoidi nel COVID-19 includono l’inibizione di DPP4, la neutralizzazione di 3CLpro o gli effetti sul microbiota intestinale.

Dipeptidil peptidasi 4

Oltre all’ACE-2, l’interazione recentemente suggerita tra SARS-CoV-2 e dipeptidil peptidasi 4 (DPP4) come co-recettore potrebbe portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche COVID-19. La DPP4 è un’aminopeptidasi legata alla membrana onnipresente con molteplici ruoli nel metabolismo, nella nutrizione e nel sistema endocrino e immunitario [105]. È stata osservata un’ampia interfaccia tra la glicoproteina spike SARS-CoV-2 e DPP4 utilizzando un modello complesso agganciato.

La capacità di DPP4 di scindere numerosi substrati, come chemochine o fattori di crescita, è associata alla sua capacità di regolare numerosi processi fisiologici [18] e malattie del sistema immunitario. DPP4 è espresso su epiteli ed endoteli del sistema vascolare, polmone, intestino tenue, rene e cuore.

Di conseguenza, la distribuzione di DPP4 può contribuire all’ingresso del virus attraverso il tratto respiratorio e può anche facilitare lo sviluppo di tempeste di citochine e patologie immunitarie associate alle conseguenze fatali del COVID-19 [19]. Pertanto, alcuni ricercatori suggeriscono l’inibizione della DPP4 come strategia terapeutica per rallentare la progressione di COVID-19 o per ostacolare la tempesta di citochine e l’infiammazione [18], [19].

Gli inibitori della DPP-4, generalmente noti come farmaci antidiabetici, possono possedere funzioni immunomodulanti e potrebbero essere utili nelle malattie infiammatorie [106], [107] e potrebbero agire beneficamente anche nei pazienti COVID-19 attraverso la riduzione dell’infiammazione [108]. I composti naturali, inclusi i flavonoidi come l’EGCG, prendono di mira anche DPP4 [109], [110], [111], [112]. Infatti, è stato dimostrato che i flavonoidi degli agrumi [113], l’epicatechina [114] e la crisina [115] sono potenti inibitori della DPP4. Nel complesso, i flavonoidi possono rappresentare una fonte di inibitori della DPP4 con potenziale efficacia contro il COVID-19.

Proteasi simile alla 3-chimotripsina

La proteasi simile alla 3-chimotripsina (3CLpro) è una proteina non strutturale dei coronavirus. Il 3CLpro di SARS-CoV-2 condivide il 96,1% della sua sequenza con altri membri della famiglia SARS-CoV come SARS-CoV o MERS-CoV. 3CLpro scinde le poliproteine ​​in proteine ​​correlate alla replicazione virale, un processo essenziale per la replicazione e la maturazione virale. Un’altra funzione cruciale di 3CLpro è quella di scindere le proteine ​​dell’ospite correlate alla risposta immunitaria innata come il trasduttore di segnale e l’attivatore della trascrizione 2 (STAT-2) e il fattore di trascrizione NF-kB.

Pertanto, la neutralizzazione di 3CLpro può prevenire la maturazione virale e ripristinare la risposta immunitaria naturale [18]. Come nel caso di SARS-CoV [116], [117] e MERS-CoV [118], il ruolo promettente dei flavonoidi è stato recentemente suggerito anche nella patologia SARS-CoV-2. È interessante notare che la quercetina è stata dimostrata come un potente inibitore di SARS-CoV-2 3CLpro in vitro e può essere considerata un candidato adeguato per un’ulteriore ottimizzazione e sviluppo [119].

Allo stesso modo, lo studio di docking ha rivelato quercetina, scutellarina e miricetina come potenti candidati per colpire 3CLpro [120]. Nonostante la promettente efficienza della quercetina nel COVID-19 che prende di mira 3CLpro, le sue proprietà antivirali possono essere messe in discussione dalla sua scarsa biodisponibilità orale. Pertanto Di Pierro et al. hanno recentemente dimostrato un’aumentata biodisponibilità del complesso fosfolipidico della quercetina (Quercetin Phytosome®) nell’uomo [121].

Inoltre, è stata dimostrata un’attività inibitoria di 3CLpro della quercetina-3-O-rutinoside (rutina), del kaempferol-3-O-rutinoside (nicotiflorina) e dei loro metaboliti umani utilizzando l’approccio di docking molecolare [122]. Pertanto, la neutralizzazione di 3CLpro da parte dei flavonoidi per ripristinare la risposta immunitaria rappresenta un’altra potenziale strategia contro il COVID-19.

Buon microbiota

Nonostante SARS-CoV-2 sia associato alla sindrome respiratoria acuta, esistono anche manifestazioni gastrointestinali che possono precedere gli eventi respiratori. Pertanto, a causa della capacità del normale ripristino del microbiota intestinale di mantenere la risposta immunitaria alle malattie virali e migliorare i sintomi respiratori, le proprietà prebiotiche dei composti polifenolici possono rappresentare una strategia terapeutica per COVID-19, principalmente a causa della possibilità di influenzare il microbiota intestinale di pazienti [18].

I flavonoidi possono modulare la funzione immunitaria intestinale attraverso la modulazione della differenziazione delle cellule T, l’alterazione del microbiota intestinale e la regolazione delle citochine [123], [124]. Inoltre, Estruel-Amades [125] ha dimostrato l’attività immunomodulatoria dell’esperidina sul tessuto linfoide associato all’intestino e ha rafforzato il suo ruolo prebiotico [125]. Quindi, il ripristino delle risposte immunitarie attraverso il microbiota intestinale potrebbe potenzialmente supportare l’organismo per superare COVID-19.

Soprattutto, i flavonoidi modulano la sintesi o l’attività di una pletora di mediatori infiammatori e segnali immunomodulatori [51], [74], [113], [114], [118], [121], [123], [126], [127]. Tuttavia, le prove precliniche potrebbero essere limitate dall’utilizzo di concentrazioni non fisiologiche in modelli in vitro mentre i flavonoidi sono ampiamente metabolizzati in vivo [126]. La bassa biodisponibilità dei flavonoidi può limitare o ostacolare la loro attività.

In generale, la biodisponibilità dei flavonoidi è influenzata da diversi fattori tra cui il peso molecolare, la glicosilazione o la conversione metabolica [128]. Il metabolismo dei flavonoidi avviene nell’intestino tenue e crasso e nel fegato. Inoltre, l’assorbimento, la distribuzione e il metabolismo dei flavonoidi e le loro concentrazioni circolanti, l’eliminazione e l’esposizione dei tessuti sono influenzati anche da età, sesso, genotipo, dieta abituale, farmaci prescritti e microbioma intestinale [7].

Il microbiota intestinale svolge un ruolo essenziale nel metabolismo dei flavonoidi [129]. Tuttavia, è stato osservato che alcuni metaboliti esercitano paradossalmente funzioni fisiologiche più robuste rispetto ai loro precursori [7]. Tuttavia, l’aumento della biodisponibilità dei flavonoidi e la valutazione della sicurezza della loro applicazione sono gli obiettivi della ricerca in corso [7], [9], [130], [131], [132]. Inoltre, sono necessari studi sull’uomo per chiarire le proprietà antinfiammatorie dei flavonoidi [126].

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7906511/

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