Il composto fitochimico erianina estratto dalle orchidee può curare il cancro alla prostata

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Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Sydney-Australia ha dimostrato che l’Erianina fitochimica estratta da un’orchidea comunemente coltivata potrebbe essere una potenziale nuova opzione di trattamento per il cancro alla prostata.

La fitochimica erianina, è un composto bibenzilico naturale di origine vegetale, presente nel Dendrobium chrysotoxum, una specie di orchidea originaria del sud-est asiatico.
 
È stato scoperto che nelle prime fasi, lo sviluppo del cancro alla prostata dipende dagli androgeni. Nel tempo, con la terapia di deprivazione androgenica, il 20% dei tumori alla prostata progredisce in una forma resistente alla castrazione.
 
Il team di studio riporta qui che l’erianina mostra effetti antitumorali nelle cellule di cancro alla prostata sensibili agli androgeni e resistenti alla castrazione attraverso diversi meccanismi.
 
Lo studio ha scoperto che l’erianina induce l’apoptosi associata allo stress del reticolo endoplasmatico nelle cellule di cancro alla prostata sensibili agli androgeni. Innesca anche risposte autofagiche pro-sopravvivenza, poiché l’inibizione dell’autofagia predispone all’apoptosi.
 
Tuttavia, al contrario, l’erianina non riesce a indurre l’apoptosi nelle cellule di cancro alla prostata resistenti alla castrazione. Invece, provoca l’arresto del ciclo cellulare nella fase M. Meccanicisticamente, la ceramide C16 determina le risposte differenziali all’erianina delle cellule di cancro alla prostata sensibili agli androgeni e resistenti alla castrazione.

Erianin eleva il livello di ceramide C16 nelle cellule di cancro alla prostata sensibili agli androgeni ma non resistenti alla castrazione. La sovraespressione della ceramide sintasi 5 che produce specificamente la ceramide C16 consente all’erianina di indurre l’apoptosi nelle cellule di cancro alla prostata resistenti alla castrazione.
 
I risultati dello studio forniscono sia prove sperimentali che dati meccanicistici che mostrano che l’erianina è una potenziale opzione di trattamento per i tumori della prostata.
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer reviewed: Frontiers in Oncology. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.738078/full
 
Il cancro alla prostata è la seconda diagnosi di cancro più comune e la terza causa di morte per cancro negli uomini americani 

Secondo l’American Cancer Society, nel 2020 circa 191.930 uomini hanno ricevuto una nuova diagnosi di cancro alla prostata. Si stima inoltre che solo quest’anno ci saranno 33.330 decessi correlati al cancro alla prostata.
 
È stato anche riferito che 1 uomo americano su 9 riceverà una diagnosi di cancro alla prostata nel corso della sua vita!

Sebbene il cancro alla prostata sia molto comune, è a crescita lenta, il che significa che la maggior parte degli uomini con diagnosi di cancro alla prostata non morirà a causa di esso.
 
Secondo le ultime  notizie sul cancro, il cancro alla prostata è anche la sesta causa di mortalità legata al cancro in tutto il mondo.
 
Il team di studio ha scoperto che l’erianina ha effetti antitumorali sia sulle cellule del cancro alla prostata androgeno-dipendenti (in fase iniziale) che resistenti alla castrazione (in fase avanzata).  
 
Il dottor Yanfei (Jacob) Qi, capo del Lipid Cell Biology Laboratory presso il Centenary Institute dell’Università di Sydney e ricercatore capo dello studio, ha dichiarato: “All’inizio del loro sviluppo, i tumori alla prostata hanno bisogno di androgeni (ormoni sessuali maschili), compreso il testosterone, crescere.

La terapia di deprivazione androgenica, nota anche come terapia ormonale, mira a ridurre i livelli di androgeni e può aiutare a rallentare o limitare la crescita del cancro.

Quando il cancro alla prostata smette di rispondere a questo trattamento e continua a crescere, il cancro alla prostata è in uno stadio avanzato noto come resistente alla castrazione”.
 
I risultati dello studio hanno mostrato che l’erianina ha aumentato i livelli di un acido grasso chiamato ceramide C16 all’interno delle cellule del cancro alla prostata androgeno-dipendenti. Ciò ha causato la morte delle cellule attraverso un processo chiamato morte cellulare associata allo stress del reticolo endoplasmatico.
 
Tuttavia, al contrario, la sola erianina non è riuscita ad elevare i livelli di ceramide C16 nelle cellule di cancro alla prostata resistenti alla castrazione. Tuttavia, l’aumento artificiale della ceramide C16 in queste cellule, in combinazione con l’uso di erianina, ha portato a una morte cellulare di successo.
 
Il dottor Qi ha aggiunto: “Sono urgentemente necessari nuovi trattamenti per il cancro alla prostata. Fino al venti percento dei pazienti che ricevono una terapia di deprivazione androgenica progredisce verso il carcinoma prostatico avanzato entro cinque anni.

Abbiamo dimostrato che l’erianina potrebbe svolgere un ruolo importante nello sviluppo di nuovi farmaci che sono in grado di colpire i tumori della prostata sia in fase precoce che in fase avanzata, potenzialmente avvantaggiando molti pazienti e aiutando a salvare vite umane”.
 
Un altro studio ha dimostrato che l’erianina è in grado di inibire la crescita e la migrazione delle cellule del cancro del polmone attraverso la ferroptosi dipendente dal calcio/calmodulina.

 https://www.nature.com/articles/s41392-020-0149-3
 
Ha anche dimostrato di essere in grado di inibire le cellule del cancro cervicale. 

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9267
 
In effetti la sua applicazione nel campo delle cure oncologiche è gradualmente riconosciuta.

Ci sono numerosi studi che mostrano le sue proprietà antitumorali.

https://www.dovepress.com/progressive-study-of-effects-of-erianin-on-anticancer-activity-peer-reviewed-fulltext-article-OTT
 
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.727605/full
 
https://portlandpress.com/bioscirep/article/41/6/BSR20210093/228754/Erianin-induces-triple-negative-breast-cancer
 
https://www.worldscientific.com/doi/10.1142/S0192415X2050010X


Il cancro alla prostata (PCa) è il secondo tumore più comune e la sesta causa di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo (1). Negli Stati Uniti, il PCa rappresenta rispettivamente il 26% e l’11% di tutta l’incidenza del cancro e dei decessi negli uomini (2). Nelle prime fasi dello sviluppo, il PCa fa affidamento sugli androgeni per stimolare la sua crescita, ed è quindi sensibile alla terapia di deprivazione androgenica (3, 4).

Tuttavia, il 20% dei pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica progredisce a PCa resistente alla castrazione (CRPC) entro 2-3 anni. La CRPC è associata a un grado significativamente più elevato di resistenza ai farmaci (5). Nel frattempo, la terapia di deprivazione androgenica ha mostrato effetti avversi, tra cui morbilità cardiovascolari, metaboliche e cognitive (4).

I taxani, come docetaxel e cabazitaxel, vengono applicati come chemioterapia primaria nei pazienti con CRPC (3, 4, 6). Queste sostanze chimiche possono interrompere la dinamica dei microtubuli sia durante la mitosi che durante l’interfase, portando all’arresto del ciclo cellulare e persino alla morte nel PCa (6, 7). Tuttavia, circa la metà dei pazienti trattati con taxani sviluppa resistenza ai farmaci (8).

La prognosi e il tasso di sopravvivenza globale del PCa rimangono insoddisfacenti e la ricerca di nuove opzioni di trattamento è ancora la questione chiave della ricerca sul PCa (6).

I prodotti naturali sono preziose fonti sia di nuovi farmaci antitumorali che di composti di piombo (9). I bibenzili sono una classe di composti fenolici generati come derivati ​​dell’etano dalla via biosintetica dei flavonoidi nelle piante (10, 11). Tra gli 89 bibenzili identificati dal genere Dendrobium, 23 composti mostrano proprietà antitumorali inducendo l’apoptosi, inibendo la proliferazione cellulare e sopprimendo la migrazione e l’invasione cellulare in più linee cellulari tumorali [riassunte in (11)].

L’Erianina è un importante composto bibenzilico estratto dal Dendrobium. Questo fitochimico ha poca tossicità negli epatociti umani normali immortalizzati e nelle cellule primarie normali nasofaringee (12, 13), mentre ha mostrato potenti effetti antitumorali a concentrazioni nanomolari.

L’erianina induce stress ossidativo, portando all’apoptosi attraverso la via intrinseca dell’apoptosi (14-18), blocca il ciclo cellulare nella fase G2/M (12, 14, 17) ed è stato recentemente scoperto che innesca la ferroptosi, un meccanismo ferro-dipendente morte cellulare programmata (19).

Inoltre, il trattamento di topi nudi con erianina inibisce significativamente la crescita di cancro ai polmoni, osteosarcoma, cancro del colon-retto e xenotrapianti di cancro alla vescica (14, 16, 17, 19-21). Tuttavia, gli effetti antitumorali dell’erianina nel PCa non sono stati esaminati.

L’apoptosi associata allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è uno degli obiettivi primari della scoperta di farmaci antitumorali (22) e un gran numero di prodotti naturali bioattivi stimolano attività antitumorali in questo modo (23, 24). L’ER è una rete di membrane intracellulari, che mantiene la proteostasi all’interno della cellula.

La perturbazione dell’omeostasi ER attiverà le risposte proteiche dispiegate (UPR) attraverso tre assi di segnalazione canonici, tra cui il fattore di iniziazione eucariotico 2α (eIF2α) simile a PKR ER chinasi (eIF2α), l’enzima 1α che richiede inositolo (IRE1α) e il fattore di trascrizione 6 di attivazione (ATF6), portando all’adattamento allo stress (22, 25).

In risposta a stress severo e prolungato, tutti e tre i bracci di segnalazione attivano gli UPR pro-apoptotici, convergendo all’induzione della proteina omologa C/EBP (CHOP) (25). CHOP sovraregola trascrizionalmente Bim, un membro pro-apoptotico della famiglia Bcl-2, che si ritiene sia il collegamento meccanicistico tra lo stress dell’ER e la via intrinseca dell’apoptosi (26).

L’erianina induce la fosforilazione delle chinasi N-terminali c-Jun (JNK), un nodo di segnalazione associato sia allo stress ER che allo stress ossidativo (14, 16, 18). Tuttavia, una risposta definitiva al fatto che l’erianina provochi l’apoptosi associata allo stress ER rimane ancora sfuggente.

L’autofagia è un’altra risposta adattativa delle cellule per far fronte allo stress (27). Dopo l’attivazione dell’autofagia, la catena pro-leggera 3 (LC3) viene scissa nel citosol per formare LC3-I, seguita dalla lipidazione di LC3-I per produrre LC3-II (28). LC3-II è localizzato negli autofagosomi e ne guida la maturazione (28).

Dopo la fusione di autofagosomi e lisosomi, i carichi contenuti negli autofagosomi, come p62, vengono degradati insieme a LC3-II nei lisosomi (29). Altamente dipendente dal contesto, l’autofagia può essere pro-sopravvivenza o pro-morte, come un’arma a doppio taglio. Inoltre, le chemioterapie spesso inducono l’autofagia in parallelo con l’apoptosi (30, 31).

Pertanto, sebbene l’autofagia sia un obiettivo popolare negli studi clinici antitumorali, è necessario prestare attenzione per comprendere il ruolo dell’autofagia nel contesto dello stato di malattia specifico (32). È stato dimostrato che l’erianina induce l’autofagia pro-sopravvivenza nelle cellule umane di osteosarcoma (14), rendendo interessante esaminare il ruolo dell’autofagia indotta dall’erinina nel PCa.

Gli sfingolipidi sono una classe di lipidi essenziali, che funzionano sia come costituenti della membrana che come molecole di segnalazione all’interno della cellula (33). Dal punto di vista metabolico, gli sfingolipidi sono interconnessi in una rete con la ceramide come hub centrale (33). La ceramide può essere biosintetizzata dalla condensazione di amminoacidi e acidi grassi, seguita da riduzione, acilazione e desaturazione (33). La ceramide può essere degradata attraverso la via catabolica degli sfingolipidi in prodotti non lipidici (33).

Nella biosintesi delle ceramide, le ceramide sintasi (CerS) mediano la fase limitante della velocità che aggiunge la catena acilica grassa alla base sfingoide (34). Ci sono sei isoforme di mammiferi di CerS, designate come CerS1-6 (34). Di questi, CerS5 e CerS6 producono prevalentemente ceramide C16 (35). Nella prostata, CerS5 è più diffuso di CerS6 (36).

La ceramide orchestra l’apoptosi, lo stress ER e la segnalazione dell’autofagia (37, 38). Tuttavia, diverse specie di ceramide possono esibire ruoli biologici distinti. Ad esempio, la ceramide C16 è un segnale pro-apoptotico ben consolidato, mentre la ceramide C24 è spesso anti-apoptotica (39-41).

Inoltre, la ceramide C16 ha diversi effetti biologici in compartimenti subcellulari spazialmente distinti. Ad esempio, l’ablazione di CerS6 ma non di CerS5 conferisce protezione metabolica nel fegato, poiché CerS6 produce principalmente ceramide C16 nei mitocondri (42). Finora, la ricerca sul ruolo della ceramide nel cancro alla prostata non ha raggiunto il livello del pool lipidico subcellulare o del sottotipo lipidico.

Invece, è stato scoperto che i livelli totali di ceramide determinano la resistenza alla terapia nelle cellule PCa. Il farmaco antitumorale camptotecina eleva la massa totale di ceramide e quindi induce l’apoptosi nelle cellule LNCaP PCa sensibili agli androgeni, ma non riesce a farlo nelle cellule PCa PC3 resistenti alla castrazione (43). L’accumulo di ceramide bloccando il suo catabolismo potenzia l’apoptosi delle cellule PC3 (44, 45). Tuttavia, non è stato testato se l’erianina regoli la ceramide.

In questo studio, abbiamo valutato le proprietà antitumorali dell’erianina, compresi i suoi effetti sulla clonogenicità, la migrazione cellulare e la vitalità cellulare nelle cellule LNCaP e PC3. Per chiarire le vie antitumorali indotte dall’erianina, abbiamo esaminato l’apoptosi associata allo stress ER e l’arresto del ciclo cellulare. Qui abbiamo identificato che l’erianina provoca meccanismi antitumorali discrepanti nelle cellule LNCaP e PC3.

Abbiamo anche esaminato se erianina regolasse i livelli di ceramide nelle cellule PCa e chiarito se la ceramide C16 determina la suscettibilità delle cellule PCa all’apoptosi indotta da erianina. Collettivamente, il nostro studio mira a dimostrare i potenziali benefici terapeutici dell’erianina contro PCa e chiarisce il meccanismo antitumorale sottostante.

LINK DI RIFERIMENTO: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.738078/full

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