L’ADE da SARS-CoV-2 è mediata dai recettori IgG FcγRIIA e FcγRIIIA

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I virus infettano le cellule principalmente attraverso recettori specifici sulla superficie cellulare.

Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) dell’infezione è un meccanismo alternativo di infezione per i virus che infettano le cellule immunitarie che è mediato da anticorpi e recettori IgG (FcγR).

Poiché l’ADE dell’infezione contribuisce alla patogenesi di alcuni virus, come il virus dengue e il coronavirus felino, è importante valutare il meccanismo preciso dell’ADE e il suo contributo alla patogenesi di SARS-CoV-2. 

Qui, utilizzando plasma in fase di convalescenza da pazienti COVID-19 , abbiamo scoperto che due tipi di FcγR, FcγRIIA e FcγRIIIA, mediano l’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2.

Sebbene l’ADE dell’infezione sia stata osservata per SARS-CoV-2 e le sue recenti varianti , la produzione di citochine proinfiammatorie nei macrofagi derivati ​​dai monociti non è stata sovraregolata. 

Queste osservazioni suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 produce anticorpi che provocano l’ADE dell’infezione , ma questi anticorpi potrebbero non essere coinvolti nel rilascio aberrante di citochine da parte dei macrofagi durante l’infezione da SARS-CoV-2.

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) , l’agente eziologico della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), si è diffusa rapidamente in tutto il mondo e ha causato una pandemia devastante (1); a maggio 2021, ci sono stati più di 166.220.000 casi e 3.445.000 decessi in tutto il mondo (2).

Il SARS-CoV-2 e le sue varianti continuano a devastare la salute umana e l’economia globale.

Durante una pandemia, una campagna di vaccinazione globale è essenziale per mitigare il rischio di infezione e diffusione (3). Ad oggi sono stati sviluppati e approvati diversi vaccini (4). Tuttavia, uno dei maggiori problemi di sicurezza con i vaccini è un fenomeno noto come potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) dell’infezione da virus (5).

L’ADE dell’infezione dovrebbe essere presa in considerazione anche quando i pazienti sono trattati con plasma in fase di convalescenza o anticorpi monoclonali (5). Inoltre, con l’emergere delle varianti SARS-CoV-2, il rischio di reinfezione aumenta anche la possibilità di ADE di infezione.

L’ADE è un meccanismo alternativo di infezione virale delle cellule (5-7). Un complesso immunitario di virus e anticorpi (per lo più anticorpi non neutralizzanti o anticorpi cross-reattivi) possono legarsi a molecole recettoriali, chiamate recettori Fcγ (FcγR), sulle cellule immunitarie ed essere interiorizzato, il che porta a un aumento dell’ingresso del virus (5, 7).

Poiché i macrofagi/monociti esprimono FcγR (FcγRIA, FcγRIIA e FcγRIIIA) sulle loro superfici (7-9), i macrofagi sono considerati i principali induttori di infezione da ADE. 

Inoltre, l’iperinfiammazione è spesso causata da cellule immunitarie, inclusi i macrofagi, su ADE di varie infezioni virali (10).

L’ADE dell’infezione si verifica con una varietà di virus, tra cui il virus della dengue, il virus respiratorio sinciziale e il virus dell’influenza, nonché i coronavirus SARS-CoV-1 e il coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV) (5, 6).

Sono stati condotti diversi studi per indagare se l’infezione da SARS-CoV-2 induce l’ADE dell’infezione (11, 12) e l’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2 è stata osservata in uno studio sulla terapia con plasma in fase di convalescenza (12).

Sebbene in quello studio sia stato segnalato che FcγRIIA media l’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2 , il meccanismo preciso non è stato completamente chiarito. Inoltre, non è chiaro se FcγRIA e FcγRIIIA siano coinvolti nell’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2, sebbene siano stati segnalati per mediare l’ADE dell’infezione con virus riproduttivo suino e virus della sindrome respiratoria (13) e con virus dengue (14) e virus dell’encefalite giapponese (15), rispettivamente.

Inoltre, non è noto se l’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2 susciti produzioni anomale di citochine nei macrofagi o se l’ADE dell’infezione sia indotta con varianti di SARS-CoV-2.

Per affrontare queste incognite, abbiamo studiato il meccanismo dell’ADE dell’infezione da SARS-CoV-2 utilizzando plasma in fase di convalescenza da pazienti COVID-19 e abbiamo scoperto che l’ADE dell’infezione è principalmente mediata da due tipi di FcγR: FcγRIIA e FcγRIIIA.

LINK DI RIFERIMENTO: https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.01987-21


Meccanismi di ADE

È stato documentato che l’ADE si verifica attraverso due meccanismi distinti nelle infezioni virali: tramite un aumento dell’assorbimento del virus mediato da anticorpi nelle cellule fagocitarie che esprimono il recettore gamma Fc IIa (FcγRIIa) che porta ad un aumento dell’infezione e della replicazione virale, o da un’eccessiva funzione effettrice dell’anticorpo mediata da Fc o formazione di immunocomplessi che causano una maggiore infiammazione e immunopatologia (Fig. 1, Box 1).

Entrambi i percorsi dell’ADE possono verificarsi quando anticorpi non neutralizzanti o anticorpi a livelli sub-neutralizzanti si legano agli antigeni virali senza bloccare o eliminare l’infezione. L’ADE può essere misurato in diversi modi, compresi i saggi in vitro (che sono i più comuni per il primo meccanismo che coinvolge il potenziamento dell’infezione nei fagociti mediato da FcγRIIa), l’immunopatologia o la patologia polmonare.

L’ADE tramite endocitosi mediata da FcγRIIa nelle cellule fagocitiche può essere osservata in vitro ed è stata ampiamente studiata per i virus macrofagitropici, incluso il virus della dengue nell’uomo16 e la FIPV nei gatti15. In questo meccanismo, gli anticorpi non neutralizzanti si legano alla superficie virale e trasferiscono i virioni direttamente ai macrofagi, che poi interiorizzano i virioni e vengono infettati in modo produttivo.

Poiché molti anticorpi contro diversi sierotipi di dengue sono cross-reattivi ma non neutralizzanti, le infezioni secondarie con ceppi eterologhi possono provocare un aumento della replicazione virale e una malattia più grave, portando a importanti rischi per la sicurezza, come riportato in un recente studio sul vaccino contro la dengue13,14.

In altri studi sui vaccini, i gatti immunizzati contro la proteina FIPV S o infusi passivamente con anticorpi anti-FIPV avevano tassi di sopravvivenza inferiori quando sfidati con FIPV rispetto ai gruppi di controllo17.

Anticorpi non neutralizzanti, o anticorpi a livelli sub-neutralizzanti, hanno aumentato l’ingresso nei macrofagi alveolari e peritoneali18, che si pensava diffondessero l’infezione e peggiorassero l’esito della malattia19.

Figura 1
a, Per i virus macrofagitropici come il virus della dengue e la FIPV, gli anticorpi non neutralizzanti o sub-neutralizzanti causano un aumento dell’infezione virale di monociti o macrofagi tramite endocitosi mediata da FcγRIIa, con conseguente malattia più grave. b, Per virus respiratori non macrofagici come RSV e morbillo, gli anticorpi non neutralizzanti possono formare complessi immuni con antigeni virali all’interno dei tessuti delle vie aeree, con conseguente secrezione di citochine proinfiammatorie, reclutamento di cellule immunitarie e attivazione della cascata del complemento all’interno del tessuto polmonare. La conseguente infiammazione può portare all’ostruzione delle vie aeree e nei casi più gravi può causare la sindrome da distress respiratorio acuto. Gli studi di immunopatologia COVID-19 sono ancora in corso e gli ultimi dati disponibili suggeriscono che l’infezione da macrofagi umani da SARS-CoV-2 è improduttiva. Le prove esistenti suggeriscono che la formazione di immunocomplessi, la deposizione del complemento e l’attivazione immunitaria locale presentano i meccanismi ADE più probabili nell’immunopatologia COVID-19. Figura creata utilizzando BioRender.com.

Nel secondo meccanismo ADE descritto che è meglio esemplificato dai patogeni respiratori, le funzioni effettrici anticorpali mediate da Fc possono migliorare la malattia respiratoria avviando una potente cascata immunitaria che si traduce in una patologia polmonare osservabile20,21.

L’attivazione mediata da Fc di cellule immunitarie innate locali e circolanti come monociti, macrofagi, neutrofili, cellule dendritiche e cellule natural killer può portare a un’attivazione immunitaria disregolata nonostante la loro potenziale efficacia nell’eliminare cellule e detriti infettati da virus.

Per i virus respiratori tropici non macrofagici come RSV e morbillo, è stato dimostrato che gli anticorpi non neutralizzanti inducono ADE ed ERD formando complessi immunitari che si depositano nei tessuti delle vie aeree e attivano le vie delle citochine e del complemento, con conseguente infiammazione, ostruzione delle vie aeree e, in casi gravi, che portano alla sindrome da distress respiratorio acuto10,11,22,23.

Queste osservazioni precedenti di ADE con RSV e morbillo hanno molte somiglianze con le presentazioni cliniche note di COVID-19. Ad esempio, è stato dimostrato che l’eccessiva attivazione della cascata del complemento contribuisce al danno polmonare infiammatorio in COVID-19 e SARS24,25.

Due studi recenti hanno scoperto che gli anticorpi immunoglobulina G (IgG) specifici per S e RBD in pazienti con COVID-19 hanno livelli più bassi di fucosilazione all’interno dei loro domini Fc26,27, un fenotipo legato a una maggiore affinità per FcγRIIIa, un recettore attivante Fc (FcR). ) che media la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.

Mentre questa maggiore affinità può essere utile in alcuni casi tramite funzioni effettrici mediate da FcγRIIIa più vigorose28,29, gli anticorpi IgG non neutralizzanti contro il virus della dengue che sono stati afucosilati sono stati associati a esiti di malattia più gravi30.

Larsen et al. mostrano inoltre che le IgG S-specifiche nei pazienti sia con COVID-19 che con sindrome da distress respiratorio acuto avevano livelli più bassi di fucosilazione rispetto ai pazienti che avevano infezioni asintomatiche o lievi26. Resta da determinare se i livelli più bassi di fucosilazione degli anticorpi specifici per SARS-CoV-2 abbiano contribuito direttamente all’immunopatologia COVID-19.

È importante sottolineare che non è stato dimostrato che SARS-CoV-2 infetti in modo produttivo i macrofagi31,32. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che il meccanismo ADE più probabile rilevante per la patologia COVID-19 è la formazione di complessi immuni antigene-anticorpo che porta a un’eccessiva attivazione della cascata immunitaria nel tessuto polmonare (Fig. 1).

link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5

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