L’uso della terapia ormonale della menopausa (MHT, nota anche come terapia ormonale sostitutiva, HRT) non è associato a un aumento del rischio di sviluppare demenza, indipendentemente dal tipo, dalla dose o dalla durata dell’ormone, conclude un ampio studio britannico pubblicato oggi dal BMJ.
All’interno del sottogruppo di donne con diagnosi specifica di malattia di Alzheimer, è stata riscontrata una lieve associazione di rischio in aumento con l’uso di trattamenti estro-progestinici, ma misurabile solo per uso a lungo termine (5 anni o più).
I trattamenti includono compresse contenenti solo estrogeni o una combinazione di estrogeni e progestinici, nonché cerotti, gel e creme.
Alcuni sintomi della menopausa sono simili ai primi segni di demenza. Studi di laboratorio e piccoli studi hanno suggerito un legame benefico tra gli estrogeni e il declino cerebrale correlato all’età. Tuttavia, il più grande studio sull’MHT, il Women’s Health Initiative Memory Study, ha riscontrato un aumento del rischio di sviluppare demenza tra gli utilizzatori di trattamenti estro-progestinici.
Un recente ampio studio osservazionale in Finlandia ha segnalato un aumento del rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer tra gli utilizzatori di trattamenti sia a base di soli estrogeni che estro-progestinici, ma lo studio presentava alcune debolezze metodologiche.
Per affrontare questa incertezza, i ricercatori delle Università di Nottingham, Oxford e Southampton hanno deciso di indagare sui rischi di sviluppare demenza per le donne che utilizzano uno qualsiasi dei trattamenti di terapia ormonale della menopausa comunemente prescritti dal Servizio sanitario nazionale del Regno Unito.
Hanno utilizzato due database di cure primarie del Regno Unito (QResearch e CPRD) per analizzare le prescrizioni di MHT per le 118.501 donne di età pari o superiore a 55 anni con diagnosi di demenza tra il 1998 e il 2020 (casi) e 497.416 donne abbinate per età e medicina generale, ma senza registrazioni per demenza (controllo).
Nell’analisi sono stati presi in considerazione altri fattori rilevanti, come la storia familiare, il fumo, il consumo di alcol, le condizioni preesistenti (comorbilità) e altri farmaci prescritti.
Complessivamente, 16.291 casi (14%) e 68.726 controlli (14%) erano stati esposti alla terapia ormonale della menopausa nel periodo fino a tre anni prima della diagnosi.
Dopo essersi aggiustati per l’intera gamma di fattori potenzialmente confondenti, i ricercatori non hanno trovato associazioni complessive tra l’uso della terapia ormonale e il rischio di demenza, indipendentemente dal tipo di ormone, dall’applicazione, dalla dose o dalla durata del trattamento.
All’interno del sottogruppo di età inferiore agli 80 anni che assumeva una terapia a base di soli estrogeni da 10 anni o più, hanno riscontrato un rischio leggermente ridotto di demenza.
Tuttavia, un’analisi dei casi con una diagnosi specifica di malattia di Alzheimer ha mostrato un leggero aumento del rischio associato alla terapia estro-progestinica. Questo è aumentato gradualmente con ogni anno di esposizione, raggiungendo una media dell’11% di aumento del rischio per l’uso tra 5 e 9 anni e una media del 19% per l’uso di 10 anni o più – equivalente a, rispettivamente, cinque e sette casi in più per 10.000 donna anni.
Questo è uno studio osservazionale, quindi non è possibile stabilire la causa e i ricercatori riconoscono alcune limitazioni, come la registrazione incompleta dei sintomi della menopausa, in particolare per le donne registrate dopo la menopausa, che potrebbero aver influenzato i loro risultati.
Tuttavia, lo studio ha utilizzato un ampio campione di dati dai registri delle cure primarie ed è stato progettato non solo per valutare il rischio complessivo per le donne esposte a diversi tipi di terapia ormonale a lungo termine, ma anche per esplorare le differenze tra gli ormoni componenti, offrendo nuove stime più affidabili per medici e i loro pazienti.
I ricercatori affermano che questo studio fornisce le stime più dettagliate del rischio per i singoli trattamenti e i loro risultati sono in linea con le preoccupazioni esistenti nelle linee guida sull’esposizione a lungo termine ai trattamenti di terapia ormonale combinata.
“I risultati saranno utili ai responsabili politici, ai medici e ai pazienti quando faranno scelte sulla terapia ormonale”, concludono.
Nel complesso, queste osservazioni non cambiano la raccomandazione che la terapia ormonale della menopausa non dovrebbe essere utilizzata per prevenire la demenza, affermano i ricercatori statunitensi in un articolo di opinione collegato. Allo stesso tempo, è utile per gli operatori inserire i risultati della demenza nel contesto dei pazienti, aggiungono.
“L’indicazione primaria per la terapia ormonale continua ad essere il trattamento dei sintomi vasomotori e l’attuale studio dovrebbe fornire rassicurazione alle donne e ai loro fornitori quando il trattamento viene prescritto per questo motivo”, concludono.
Formulazioni e percorso della menopausa HT
Sono disponibili varie formulazioni e percorsi per consentire un approccio individualizzato alla cura della menopausa, inclusi estrogeni, progestinici e complesso estrogenico selettivo tissutale (TSEC). La tabella 1 riassume indicazioni e controindicazioni per diverse formulazioni di HT.
Terapia con estrogeni
La sola terapia con estrogeni viene utilizzata per le donne in post-menopausa che hanno subito un’isterectomia (16). Le formulazioni di estrogeni includono estrogeni umani (17B-estradiolo (E2), estrone (E1) ed estriolo (E3)), estrogeni di origine animale (oCEE) ed estrogeni sintetici (etinilestradiolo (EE)). L’unica formulazione di estrogeni umani approvata dalla FDA è l’E2, che è l’estrogeno primario prodotto dalle ovaie e il più biologicamente attivo (16). L’oCEE è composto da una miscela di estrogeni derivati da fonti naturali, come l’urina di cavalle gravide (16).
Itinerari
Gli estrogeni sono ben assorbiti attraverso il tratto gastrointestinale (GI), la pelle e le mucose. Le formulazioni sono disponibili come preparazioni orali, cerotti transdermici, spray, gel, preparazioni di emulsioni topiche, preparazioni vaginali, in combinazione con progesterone e in un TSEC (16, 18). La tabella 2 include un elenco completo della menopausa HT disponibile negli Stati Uniti.
Terapia orale con estrogeni
Negli Stati Uniti, terapia estrogenica orale nella formulazione più utilizzata. L’estradiolo viene convertito in estrone durante il metabolismo di primo passaggio in modo tale che l’estrone sia il principale ormone presente nella circolazione (16). I rischi degli estrogeni orali derivano in gran parte dal metabolismo di primo passaggio attraverso il fegato e comprendono un aumento della produzione di fattori della coagulazione e vari marcatori infiammatori, ipertrigliceridemia ed elevato rischio di tromboembolia venosa (TEV) e calcoli biliari (16).
Estrogeni transdermici e topici
Gli estrogeni transdermici e topici bypassano il metabolismo di primo passaggio, quindi possono essere dosati a un dosaggio inferiore rispetto agli estrogeni orali. A causa dell’evitamento del metabolismo di primo passaggio, hanno un impatto minore sui trigliceridi, sui fattori della coagulazione e sulla malattia della colecisti (16, 18). L’assorbimento varia in base a come vengono applicati i cerotti e i gel. La terapia transdermica potrebbe non aumentare significativamente il rischio di TEV, in contrasto con la terapia orale, come visto nello studio sul rischio di estrogeni e tromboembolia (19).
Un singolo studio caso-controllo annidato ha mostrato che il rischio di ictus non era aumentato con la HT transdermica, mentre lo era con la HT orale. KEEPS, l’unico studio randomizzato di controllo (RCT) che confronta gli estrogeni orali e transdermici, era troppo piccolo per consentire un’analisi comparativa dei rischi di ictus, TEV o altri eventi clinici (16, 20).
I cerotti transdermici agli estrogeni hanno una maggiore probabilità di causare irritazione cutanea rispetto ad altre formulazioni topiche o orali. Le formulazioni topiche che includono gel, spray ed emulsioni possono portare a una piccola quantità di estradiolo trasferita se il contatto pelle a pelle avviene entro due ore dalla somministrazione (16).
Terapia con estrogeni vaginali
L’uso della terapia estrogenica vaginale a basso dosaggio è approvato dalla FDA per il trattamento della secchezza vaginale da moderata a grave e della dispareunia causate da GSM (13). È disponibile in più forme che vengono utilizzate per via vaginale, tra cui una crema, un anello, una compressa o una capsula. Il suo meccanismo principale è quello di trattare localmente i cambiamenti vulvovaginali postmenopausali. Non provoca un aumento dei livelli di estrogeni a livello sistemico superiore a quanto previsto per una donna in postmenopausa.
Gli anelli vaginali in acetato di estrogeni (Femring) sono gli unici estrogeni vaginali utilizzati per trattare i sintomi vasomotori ad assorbimento sistemico (16). A parte gli anelli vaginali in acetato di estrogeno, il progesterone non è necessario per l’uso con formulazioni di estrogeni vaginali dato l’assorbimento minimo e il basso rischio di cancro dell’endometrio (16).
Terapia progestinica
La terapia progestinica viene utilizzata principalmente per evitare un aumento del rischio di cancro dell’endometrio per una donna in trattamento con estrogeni sistemici, poiché l’estrogeno non contrastato ispessisce il rivestimento uterino e aumenta il rischio di cancro dell’endometrio. I progestinici proteggono da questo ispessimento endometriale diminuendo i recettori degli estrogeni nei tessuti bersaglio e inibendo l’aumento dell’ormone luteinizzante che provoca un aumento della produzione di estrogeni dalle ovaie (16, 21).
I progestinici aiutano nella conversione dell’estradiolo in estrone nell’endometrio aumentando l’attività della 17B-idrossisteroide deidrogenasi. L’attività estrogenica più debole di Estrone si traduce in una minore stimolazione endometriale (16).
Le opzioni progestiniche includono progesterone micronizzato e progestinici sintetici, come MPA o norentindrone. Il progesterone micronizzato è bioidentico all’ormone prodotto in modo endogeno e ha un efficiente assorbimento orale. Può anche essere somministrato per via vaginale, come è stato fatto in ELITE (10). Rispetto al progesterone naturale, i progestinici sintetici hanno un’attività 10-100 volte maggiore (16).
I progestinici sono disponibili in forma orale e transdermica. La formulazione di progestinici più comunemente usata e ampiamente studiata negli Stati Uniti (USA) è il progestinico orale MPA. Il progesterone orale ha lievi effetti sedativi, il progesterone micronizzato riduce significativamente la VMS e aiuta con il sonno (22).
I progesteroni transdermici non forniscono un’adeguata protezione endometriale quindi non devono essere usati nella terapia di associazione. Gli effetti collaterali della terapia con progestinico includono gonfiore e dolore al seno (più comuni con MPA), acne e irsutismo (più comuni con noretindrone), vertigini o affaticamento o effetti negativi sull’umore (23, 24).
Formulazioni combinate
Le formulazioni estro-progestiniche combinate approvate dalla FDA forniscono un dosaggio adeguato di progestinico per la protezione dell’endometrio e includono estro-progestinico ciclico continuo, terapia estro-progestinica combinata continua e terapia estro-progestinica combinata intermittente (16). La terapia estro-progestinica ciclica continua comprende la somministrazione giornaliera di estrogeni con aggiunta di progestinico ciclicamente per 12-14 giorni al mese o in formulazioni a ciclo lungo, ogni 2-6 mesi per 14 giorni.
Fino all’80% delle donne in regimi che dosano progestinici mensilmente hanno sanguinamento uterino con astinenza dal progestinico. Quelli sul ciclo lungo hanno emorragie da sospensione meno frequenti, sebbene il sanguinamento uterino tenda ad essere più lungo e più pesante (16). La terapia estro-progestinica combinata continua, la formulazione più comunemente utilizzata in Nord America, fornisce alle donne estrogeni e progestinici ogni giorno.
Queste formulazioni prevengono l’emorragia da sospensione che si verifica con le formulazioni cicliche (16). Infine, estro-progestinico combinato intermittente include estrogeni giornalieri con cicli di progestinico per 3 giorni e fuori progestinico per 3 giorni. Gli studi hanno mostrato risultati di dosaggio intermittente di progestinico in tassi di amenorrea dell’80% dopo 1 anno (16, 25).
Sebbene siano disponibili varie opzioni di terapia estro-progestinica combinata (EPT), nessuna prova supporta un regime rispetto all’altro. Lo studio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) ha mostrato che, tra le donne con un utero in sola terapia con estrogeni, è stato osservato un aumento del rischio di iperplasia endometriale del 34%, mentre quelle in terapia combinata avevano un rischio dell’1% (23). L’EPT combinato continuo non ha mostrato un aumento del rischio e una possibile protezione contro il cancro dell’endometrio rispetto alla popolazione generale (26).
Il sanguinamento uterino con l’uso di EPT spesso deriva da sanguinamento da sospensione dopo la cessazione del progestinico o sanguinamento da rottura. Il 40% delle donne in EPT continuativo combinato avrà un’emorragia da rottura nei primi 3-6 mesi (27). L’emorragia da rottura si verifica più frequentemente nelle donne che iniziano la terapia ormonale entro 1 anno dalla menopausa.
In definitiva, la maggior parte delle donne in EPT continua ottiene amenorrea (16). Se le donne continuano a sanguinare oltre i 6 mesi dall’inizio della HT, dovranno sottoporsi a valutazione con ecografia e/o biopsia endometriale (28).
Complesso estrogenico selettivo tissutale (TSEC)
I TSEC accoppiano un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni con l’estrogeno. Il farmaco approvato dalla FDA commercializzato come DuaVee combina 20 mg di bazedoxifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, con 0,45 mg di oCEE per l’uso nelle donne in postmenopausa con un utero. È usato per la VMS da moderata a grave e per la prevenzione dell’osteoporosi.
Rispetto al placebo, TSEC aveva un profilo simile in quanto non aumentava la tensione mammaria, la densità mammaria o lo spessore endometriale; evitare queste condizioni può essere un’indicazione per utilizzare questa terapia rispetto ad altre formulazioni. L’amenorrea si verifica in oltre l’83% delle utilizzatrici (29-32). Non è stato studiato per quanto riguarda la sua capacità di fornire una riduzione del rischio di cancro al seno.
link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.564781/full
Ricerca originale: accesso aperto.
“Uso della terapia ormonale in menopausa e rischio di demenza: studi caso-controllo nidificati che utilizzano database QResearch e CPRD” di Yana Vinogradova et al. BMJ
