Un nuovo studio condotto da ricercatori di Weill Cornell Medicine-New York, USA, ha dimostrato che il COVID-19 non solo è in grado di innescare l’iperglicemia, ma distrugge anche le cellule adipose e provoca una diminuzione della produzione dell’ormone adiponectina, specialmente nelle fasi di gravità della malattia.
L’adiponectina (nota anche come GBP-28, apM1, AdipoQ e Acrp30) è un ormone proteico e adipochina, che è coinvolto nella regolazione dei livelli di glucosio e nella degradazione degli acidi grassi. Nell’uomo è codificato dal gene ADIPOQ ed è prodotto principalmente nel tessuto adiposo, ma anche nei muscoli e persino nel cervello.
Ad oggi è stato osservato che gli individui infetti da coronavirus SARS-CoV-2 che mostrano anche iperglicemia, soffrono di degenze ospedaliere più lunghe, hanno un rischio maggiore di sviluppare la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e hanno un aumento della mortalità.
Il team di studio ha dimostrato che l’iperglicemia è similmente prevalente tra i pazienti con ARDS indipendentemente dallo stato di COVID-19.
Tuttavia, tra i pazienti con ARDS e COVID-19, l’ insulino-resistenza è la causa prevalente di iperglicemia, indipendentemente dal trattamento con glucocorticoidi, a differenza dei pazienti con ARDS ma senza COVID-19, dove predomina l’insufficienza delle cellule beta pancreatiche.
Il team di ricerca ha anche dimostrato che SARS-CoV-2 può infettare gli adipociti.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Cell Metabolism.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121004289
entrando nello specifico della ricerca….
L’iperglicemia con o senza una storia di DM è un forte predittore di esiti avversi in ospedale, facendo presagire una mortalità 7 volte più alta rispetto ai pazienti con livelli di glucosio nel sangue ben controllati (Zhu et al., 2020). Pertanto, l’iperglicemia può essere vista come un biomarcatore che predice una prognosi sfavorevole.
Uno studio retrospettivo che ha confrontato i pazienti con iperglicemia trattati con insulina rispetto a quelli che non lo erano ha mostrato un aumento della mortalità in coloro che hanno ricevuto insulina (Yu et al., 2021). Tuttavia, non è chiaro se il trattamento con insulina sia un surrogato della gravità dell’iperglicemia e della morbilità complessiva o se sia un vero fattore causale della morte. C’è, quindi, incertezza riguardo a trattamenti specifici per l’iperglicemia nel COVID-19 acuto (Lim et al., 2021).
Nonostante il nostro precoce riconoscimento dell’associazione tra iperglicemia ed esiti pericolosi, i meccanismi fisiopatologici che sono alla base dell’iperglicemia nel COVID-19 rimangono indefiniti (Accili, 2021; Lockhart e O’Rahilly, 2020). Le ipotesi hanno incluso una vasta gamma di patologie, come l’infezione diretta delle isole che porta all’insufficienza delle cellule beta (BCF) e l’infiammazione sistemica che porta alla resistenza all’insulina (IR).
Il desametasone riduce sostanzialmente la mortalità nei pazienti con grave infezione da COVID-19 che richiedono ossigeno o ventilazione meccanica invasiva (Horby et al., 2021). I glucocorticoidi possono anche provocare iperglicemia inducendo IR e disfunzione delle cellule beta.
Sebbene COVID-19 sia principalmente caratterizzato da un’infezione del tratto respiratorio, è noto che la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infetta altri tipi di cellule e spesso porta a conseguenze extrapolmonari (Gupta et al., 2020; Puelles et al. ., 2020).
Ad esempio, ACE2 e altri recettori di ingresso per SARS-CoV-2 possono essere espressi sulle cellule delle isole pancreatiche e le cellule endocrine differenziate dalle cellule staminali pluripotenti umane sono permissive all’infezione (Tang et al., 2021; Wu et al., 2021; Yang et al., 2020).
Le prime segnalazioni di chetoacidosi diabetica inaspettata (DKA) in pazienti COVID-19 hanno alimentato le preoccupazioni per una nuova forma di BCF ad esordio acuto. Ad esempio, un caso ha descritto un paziente con DKA di nuova insorgenza che è risultato negativo per gli autoanticorpi per il DM di tipo 1 (T1DM) ma ha mostrato evidenza di una precedente infezione da SARS-CoV-2 sulla base dei risultati sierologici, suggerendo la possibilità di cellule beta pancreatiche disfunzionanti o distrutte a seguito di COVID-19 (Hollstein et al., 2020).
Studi recenti non sono d’accordo sul fatto che ACE2 sia espresso sulle cellule beta pancreatiche o se il virus SARS-CoV-2 si trovi nelle cellule beta pancreatiche di individui deceduti con COVID-19 (Coate et al., 2020; Kusmartseva et al., 2020; Müller et al., 2021; Tang et al., 2021; Wu et al., 2021).
Al contrario, la ben nota connessione tra obesità e IR potrebbe portare a un’immunità ridotta e a un’infezione da SARS-CoV-2 più grave (Goyal et al., 2020a). Infatti, studi a livello di popolazione hanno riportato un rischio più elevato di complicanze nei pazienti con obesità e COVID-19 (Barron et al., 2020; Docherty et al., 2020; Williamson et al., 2020). L’infezione virale può portare a IR sistemica e peggioramento dell’iperglicemia. Insomma, nonostante molta attenzione, la fisiopatologia dell’iperglicemia osservata nel COVID-19 acuto rimane sconosciuta.
In questo studio, abbiamo valutato il meccanismo fisiopatologico dell’iperglicemia nel COVID-19 acuto e grave e analizzato gli ormoni proteici che regolano l’omeostasi del glucosio.
Discussione
Qui, abbiamo scoperto che l’iperglicemia è un chiaro e forte fattore prognostico scarso nel COVID-19 che è associato alla progressione verso l’ARDS, alla necessità di ventilazione meccanica e alla morte. Nel nostro centro, la stragrande maggioranza (86%) dei pazienti critici con COVID-19 e con ARDS ha manifestato iperglicemia.
Sebbene questo numero sia sorprendentemente alto, abbiamo osservato una proporzione uguale di pazienti con ARDS senza COVID-19 che hanno anche mostrato iperglicemia, dimostrando l’importanza di un gruppo di confronto. Questi risultati sono stati confermati anche in altri studi, sebbene i gruppi di controllo spesso non fossero inclusi, rendendo così difficile accertare l’effetto specifico di COVID-19 (Carrasco-Sánchez et al., 2021; Smith et al., 2021; Wang et al., 2020).
Le basi molecolari dell’iperglicemia nell’infezione acuta da SARS-CoV-2 rimangono poco chiare. Per colmare questa lacuna, abbiamo studiato i pazienti con iperglicemia e affetti da grave infezione da SARS-CoV-2 poiché si prevede che questo gruppo mostri gli effetti metabolici più drammatici dell’infezione virale acuta.
L’IR è il meccanismo predominante dell’iperglicemia nel COVID-19 grave, anche dopo aver tenuto conto dell’uso di glucocorticoidi.
In particolare, il meccanismo dell’iperglicemia è diverso nel COVID-19 rispetto ai nostri due gruppi di controllo in terapia intensiva senza COVID-19, dove il BCF era più comune. Sebbene abbiamo osservato BCF in una minoranza di pazienti, molti di loro avevano un diabete avanzato preesistente caratterizzato dall’uso di due o più farmaci anti-iperglicemizzanti o insulina, o un’elevata percentuale di emoglobina A1c (% HbA1c), che indica una precedente scarsa presenza di sangue controllo del glucosio.
Notiamo inoltre che l’iperglicemia è associata ad un aumentato rischio di mortalità in entrambi i gruppi di pazienti di controllo senza COVID. Al contrario, la presenza di iperglicemia nei pazienti con COVID-19 e ARDS non ha fatto presagire un rischio più elevato di morte, supportando ulteriormente una differenza fondamentale nel meccanismo dell’iperglicemia in COVID-19. Forse classificare il meccanismo dell’iperglicemia come IR o BCF in un individuo infetto da SARS-CoV-2 mediante misurazioni di insulina, peptide C e glucosio può guidare la terapia ipoglicemizzante.
L’insulina è il trattamento accettato per l’iperglicemia nei pazienti ospedalizzati. Il nostro studio solleva la questione per i pazienti con iperglicemia e grave COVID-19 che mostrano un fenotipo IR, se l’aggiunta di un insu
i farmaci sensibilizzanti al lino, come un tiazolidinedione o la metformina, possono aumentare il metabolismo del glucosio e risparmiare l’uso di insulina. Questo dovrebbe essere testato per sicurezza ed efficacia prima che vengano fatte raccomandazioni cliniche. Al contrario, i pazienti con COVID-19 e iperglicemia con BCF sarebbero trattati con insulina come cardine, evitando agenti sensibilizzanti all’insulina a causa del potenziale di effetti avversi.
I nostri dati suggeriscono che la disfunzione adiposa è una caratteristica di COVID-19 che può guidare l’iperglicemia. I rapporti adiponectina e adiponectina/leptina sono notevolmente ridotti nei pazienti con COVID-19 grave. Potrebbero esserci altri ormoni che influenzano l’IR e la secrezione di insulina disregolata in COVID-19 che non sono stati analizzati in questo studio. I criceti infettati da SARS-CoV-2 mostrano la presenza di RNA virale SARS-CoV-2 nell’AT insieme a sostanziali diminuzioni nell’espressione di Adipoq.
La diminuzione della proteina adiponectina ma non dell’mRNA nel grasso viscerale dei criceti infetti da SARS-CoV-2 suggerisce che potrebbero essere in gioco meccanismi post-trascrizionali. Mentre l’adiponectina circolante è diminuita sia nei pazienti con COVID-19 che nei criceti infetti da SARS-CoV-2, i livelli di leptina circolante sono più alti nei pazienti con COVID-19 mentre la Lep è diminuita nei criceti.
Il modello del criceto può catturare alcune ma non tutte le caratteristiche della malattia umana. Da notare che il modello di criceto utilizzato in questo studio è relativamente mite poiché i criceti non hanno bisogno di sottoporsi a ventilazione meccanica a differenza dei pazienti con COVID-19 e ARDS. In futuro, il criceto è un modello promettente che può essere utilizzato per sezionare i meccanismi fisiopatologici del COVID acuto e lungo relativi all’omeostasi del glucosio e al diabete.
Sorprendentemente, sia gli adipociti umani che quelli murini hanno un’espressione relativamente più alta di TFRC, NRP1 e FURIN rispetto a ACE2 e TMPRSS2, gli ultimi due sono i fattori di ingresso virale meglio studiati. Saranno necessari studi futuri per determinare quale(i) recettore(i) SARS-CoV-2 utilizza per infettare gli adipociti.
Troviamo anche che Adipoq è diminuito negli adipociti di topo a seguito dell’infezione in vitro con SARS-CoV-2, ma ADIPOQ negli adipociti del seno umano non lo è. Ciò può essere dovuto all’origine del deposito di grasso delle cellule, a donatori specifici o alla partecipazione di altri fattori in vivo.
Collettivamente i nostri risultati implicano l’infezione virale diretta di AT come un potenziale meccanismo per la disfunzione di AT e IR. Mentre mostriamo che gli adipociti sono in grado di essere infettati direttamente da SARS-CoV-2, è possibile che altri tipi di cellule all’interno dell’adipe, come le cellule endoteliali e i preadipociti, possano essere sensibili.
L’infiammazione sistemica nel COVID-19 acuto può anche contribuire alla disfunzione adiposa e all’IR. La diagnosi della disfunzione adiposa in COVID-19 valutando i livelli di adipochina circolante ha il potenziale per essere clinicamente perseguibile in futuro poiché farmaci come i tiazolidinedioni riducono l’infiammazione dell’AT e migliorano la funzione adiposa e la sensibilità all’insulina in parte attraverso l’adiponectina. Se i tiazolidinedioni riducono la replicazione virale e influiscono sulle future complicanze metaboliche nei sopravvissuti con COVID-19 rimane un’area di ricerca futura.
Questo studio non è potenziato per rilevare eventi rari, né esclude la potenziale infezione da SARS-CoV-2 delle cellule delle isole pancreatiche, ma suggerisce che non è una delle principali eziologia dell’iperglicemia nella maggior parte dei pazienti con COVID-19. Recenti studi che utilizzano tessuti pancreatici di individui deceduti con COVID-19 hanno dimostrato che in alcuni individui una piccola minoranza di cellule beta mostra segni di infezione virale attiva (Müller et al., 2021; Tang et al., 2021; Wu et al. , 2021).
Anche quando le cellule delle isole umane sono state infettate in vitro con SARS-CoV-2 ed è stato osservato un tasso di infezione più elevato, nel glucosio è stato osservato solo un lieve (Wu et al., 2021) o nessun effetto (Tang et al., 2021). secrezione di insulina stimolata. Pertanto, l’infezione virale delle cellule beta nei pazienti può essere rara o spesso subclinica.
Tuttavia, sono necessari studi di follow-up sui sopravvissuti a COVID e su quelli con “COVID lungo” per monitorare futuri IR e BCF. I primi dati suggeriscono che potrebbe esserci un IR persistente post-COVID-19 (Montefusco et al., 2021). Resta da determinare se i pazienti che si sono ripresi dall’iperglicemia prima della dimissione avranno un aumentato rischio futuro di sviluppare il diabete.
