SARS-CoV-2: gli individui infetti asintomatici mostrano livelli elevati a lungo termine di proteine ​​infiammatorie

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Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Tartu-Estonia ha rivelato in modo allarmante che la maggior parte degli individui infetti da SARS-CoV-2 che erano asintomatici mostrava livelli elevati di proteine ​​infiammatorie a lungo termine.


I risultati dello studio hanno mostrato che i quattro biomarcatori infiammatori S100A12, TGF-alfa, IL18 e OSM rimangono elevati fino a 7-8 mesi e in alcuni casi anche più a lungo e ancora in corso negli individui asintomatici. Questi biomarcatori sono tutti associati a cellule macrofagiche attivate.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.709759/full

In modo che i lettori comprendano le implicazioni allarmanti dei risultati dello studio, quando si vive con un’infiammazione a lungo termine, la risposta infiammatoria del corpo può eventualmente iniziare a danneggiare cellule, tessuti e organi sani. Nel tempo, questo può portare a danni al DNA, morte dei tessuti e cicatrici interne.

Se non trattata, l’infiammazione cronica prolungata può aumentare il rischio di malattie come diabete, malattie cardiache, cancro, artrite reumatoide e varie malattie autoimmuni.

La comprensione della persistenza delle risposte immunitarie negli individui asintomatici merita un’attenzione particolare a causa della loro importanza nel controllo della diffusione delle infezioni e anche nella comprensione delle possibili condizioni di salute a lungo termine.

Il team di ricerca ha studiato le risposte anticorpali e delle cellule T e un’ampia gamma di marcatori di infiammazione, in 56 individui positivi agli anticorpi SARS-CoV-2, identificati da uno schermo di popolazione dopo la prima ondata di infezione da SARS-CoV-2.

Questi, per lo più individui asintomatici, sono stati rianalizzati 7-8 mesi dopo la loro infezione insieme a 115 controlli sieronegativi di pari età.

Il team di studio ha scoperto che 7-8 mesi dopo l’infezione i loro anticorpi contro la proteina SARS-CoV-2 Nucleocapside (N) sono diminuiti mentre il team non ha riscontrato alcuna diminuzione degli anticorpi contro il dominio legante il recettore di Spike (S-RBD) rispetto al risultati all’identificazione di sieropositività.

A differenza degli anticorpi contro la proteina N, gli anticorpi contro l’S-RBD erano correlati con la capacità di neutralizzazione virale e con le risposte delle cellule T CD4+ misurate dalla sovraregolazione antigene-specifica dei marcatori CD137 e CD69.

Inaspettatamente lo studio ha rilevato che gli individui asintomatici positivi agli anticorpi avevano livelli sierici aumentati di S100A12, TGF-alfa, IL18 e OSM, i marcatori dei macrofagi-monociti attivati, suggerendo un effetto infiammatorio persistente a lungo termine associato all’infezione virale in individui asintomatici .

S100A12 è noto come allarmina attivante i linfociti, espressa da monociti-macrofagi e neutrofili attivati.

I livelli sierici sovraregolati di S100A12 e OSM sono caratteristici dei pazienti con COVID-19 grave, ma poiché sono sovraespressi nei siti di infiammazione, i loro livelli sierici sono correlati all’attività della malattia di molte malattie infiammatorie, tra cui la sepsi e altre infezioni polmonari.

Quindi i risultati dello studio suggeriscono fortemente un processo di infiammazione polmonare persistente anche in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 asintomatica o lieve.

Il processo infiammatorio può essere associato a reperti radiologici prevalenti di opacità polmonari e anomalie delle vie aeree in un terzo dei casi asintomatici, ma la sua persistenza a lungo termine mesi dopo l’infezione è inaspettata.

I risultati dello studio supportano l’evidenza della persistenza a lungo termine del processo infiammatorio e la necessità di un monitoraggio clinico post-infezione di individui asintomatici infetti da SARS-CoV-2.


Discussione

Abbiamo studiato le risposte anticorpali e delle cellule T al virus SARS-CoV-2 e analizzato i marcatori di infiammazione in individui asintomatici 7-8 mesi dopo l’infezione. Abbiamo trovato una diminuzione degli anticorpi contro la proteina N ma livelli relativamente stabili di anticorpi S-RBD. Gli individui asintomatici hanno sviluppato risposte delle cellule T della memoria, che erano correlate con gli anticorpi S-RBD, e un piccolo sottoinsieme di loro aveva livelli persistentemente elevati di proteine ​​infiammatorie associate ai monociti-macrofagi nel sangue.

Abbiamo trovato nel tempo anticorpi diminuiti contro la proteina SARS-CoV-2 N, che abbiamo rilevato mediante CLIA commerciale e test LIPS interni, tuttavia, i livelli di anticorpi S-RBD non sono stati modificati.

È importante sottolineare che gli anticorpi S-RBD sono correlati con la neutralizzazione del virus e con le risposte delle cellule T alle proteine ​​SARS-CoV-2 N, S e M. Studi precedenti su individui asintomatici infetti da SARS-CoV-2 e su pazienti con malattia lieve hanno per lo più riportato che gli anticorpi specifici del virus diminuiscono nel tempo o si stabilizzano in alcuni studi.

In uno studio con più di 200 individui, i titoli S-RBD IgG sono stati trovati relativamente stabili, sebbene il moderato calo degli anticorpi sia stato osservato in oltre 8 mesi (7). In un altro studio longitudinale su 1965 operatori sanitari con sintomi lievi o assenti, Havervall e colleghi hanno riportato anticorpi stabili alla proteina SARS-CoV-2 S nel 96% e alla proteina N nell’80% degli individui a quattro mesi dall’infezione (24).

Altri studi hanno riportato un evidente declino degli anticorpi contro la proteina S. Lungo et al. ha riscontrato che il 93% degli individui asintomatici ha una riduzione dei livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 durante la prima fase di convalescenza (5). Chen et al. hanno riscontrato un calo significativo degli anticorpi anti-S-RBD 7 mesi dopo l’infezione nei casi ospedalizzati (25).

Il calo dei livelli di anticorpi verso N e S-RBD dopo 5 mesi è stato riportato anche da Gaebler et al. (26). Notiamo che nel gruppo asintomatico del nostro studio, i livelli di anticorpi S-RBD hanno mostrato un modello più individuale mentre aumentavano in alcuni e diminuivano in altri. 

I nostri risultati suggeriscono anche che si dovrebbe prendere in considerazione il test per gli anticorpi della proteina S-RBD e N per valutare le risposte anticorpali a lungo termine negli individui infetti.

Riportiamo qui una scoperta inaspettata di livelli più elevati di marcatori di infiammazione associati al lignaggio dei monociti-macrofagi. S100A12, TGF-alfa, IL18 e OSM erano più alti negli individui positivi agli anticorpi dopo 7-8 mesi, suggerendo il loro coinvolgimento nella patogenesi di SARS-CoV-2. S100A12 è noto come allarmina attivante i linfociti, espressa da monociti-macrofagi e neutrofili attivati ​​(27).

I livelli sierici sovraregolati di S100A12 e OSM sono caratteristici per i pazienti con grave COVID-19 (23, 28), ma poiché sono sovraespressi nei siti di infiammazione, i loro livelli sierici sono correlati all’attività della malattia di molte malattie infiammatorie, tra cui la sepsi e altre infezioni polmonari (29, 30).

Pertanto, i nostri risultati suggeriscono fortemente un processo di infiammazione polmonare persistente anche in pazienti con infezione da SARS-CoV-2 asintomatica o lieve. Il processo infiammatorio può essere associato a reperti radiologici prevalenti di opacità polmonari e anomalie delle vie aeree in un terzo dei casi asintomatici (3), ma la sua persistenza a lungo termine mesi dopo l’infezione è inaspettata.

Il nostro studio ha dei limiti. In primo luogo, sebbene la nostra coorte comprendesse individui di sesso ed età delle stesse regioni geografiche, non possiamo escludere la possibilità che altre comorbidità o infezioni possano influenzare i livelli di proteine ​​infiammatorie negli individui studiati. In secondo luogo, non abbiamo studiato il ruolo dei coronavirus stagionali, che possono influenzare i nostri risultati sulle risposte delle cellule T o sui livelli di anticorpi.

In terzo luogo, non abbiamo studiato le cellule B di memoria specifiche dell’antigene per confermare la persistenza delle risposte delle cellule B a SARS-CoV-2. Sono necessari ulteriori studi per identificare se i livelli elevati di marker di infiammazione sono correlati all’effetto a lungo termine dell’infiammazione polmonare virale o rappresentano un fattore di rischio per l’aumento dell’infettività per il virus SARS-CoV-2.

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