Il farmaco ha mostrato risultati promettenti nei test di laboratorio degli scienziati e nei modelli animali, e i ricercatori hanno rafforzato i loro risultati esaminando due enormi database assicurativi che comprendono più di 100 milioni di americani. Tale analisi ha concluso che i pazienti che assumevano fluoxetina avevano meno probabilità di sviluppare la degenerazione maculare atrofica (AMD).
Sulla base delle loro scoperte, i ricercatori stanno sollecitando studi clinici per testare il farmaco in pazienti con AMD. In caso di successo, ritengono che il farmaco possa essere somministrato per via orale o tramite un impianto di lunga durata nell’occhio.
“Questi risultati sono un esempio entusiasmante della promessa di riproporre i farmaci, utilizzando i farmaci esistenti in modi nuovi e inaspettati”, ha affermato Gelfand, del Center for Advanced Vision Science dell’UVA. “In definitiva, il modo migliore per testare se la fluoxetina benefici della degenerazione maculare è eseguire uno studio clinico prospettico”.
I ricercatori ritengono che la fluoxetina agisca contro l’AMD legandosi a un particolare agente del sistema immunitario noto come inflammasoma. Questo inflammasoma, NLRP3-ASC, innesca la rottura dello strato pigmentato della retina dell’occhio.
Dopo aver condotto un’ampia ricerca di laboratorio, Gelfand e il suo team hanno testato la fluoxetina e altri otto farmaci per la depressione in topi di laboratorio per vedere quale effetto, se del caso, avrebbero avuto i farmaci in un modello di AMD. La fluoxetina ha rallentato la progressione della malattia, ma gli altri no, hanno scoperto gli scienziati.
Incoraggiati dalle loro scoperte, i ricercatori hanno esaminato l’uso di fluoxetina tra i pazienti di età superiore ai 50 anni in due enormi database assicurativi. Le persone che assumevano il farmaco avevano un tasso “significativamente” più lento di sviluppare AMD secca, i ricercatori riferiscono in un nuovo articolo scientifico che delinea le loro scoperte.
Notano che il loro approccio, che combina la ricerca sperimentale con l’analisi dei big data, potrebbe potenzialmente facilitare il riutilizzo dei farmaci esistenti per molte condizioni, accelerando i nuovi trattamenti per i pazienti.
“Gli approcci tradizionali allo sviluppo di farmaci possono essere costosi e richiedere molto tempo: in media, un nuovo farmaco approvato dalla FDA richiede 10-12 anni e costa $ 2,8 miliardi (dollari attuali) per lo sviluppo”, hanno scritto i ricercatori.
“La nostra identificazione dell’attività terapeutica non riconosciuta di un farmaco esistente approvato dalla FDA utilizzando il big data mining, insieme alla dimostrazione della sua efficacia in un modello rilevante per la malattia, potrebbe accelerare e ridurre notevolmente i costi di sviluppo del farmaco”.
Gelfand è stato coinvolto all’inizio di quest’anno nell’utilizzo di un approccio simile per determinare che i farmaci per l’HIV noti come inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, o NRTI, possono essere utili anche contro la degenerazione maculare secca.
“Anche se abbiamo avuto un grande successo con l’approccio all’utilizzo dei dati dei pazienti del mondo reale, potremmo aver appena iniziato a grattare la superficie della ricerca di nuovi usi per i vecchi farmaci”, ha affermato Gelfand, dei dipartimenti di oftalmologia e ingegneria biomedica dell’UVA. . “Si è tentati di pensare a tutto il potenziale terapeutico non sfruttato dei farmaci che si trovano sugli scaffali delle farmacie”.
Risultati pubblicati
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista scientifica PNAS. Il primo autore del documento è Meenakshi Ambati, un anziano della Albemarle High School che ha vinto diversi premi nazionali e internazionali di concorsi scientifici per il lavoro. Come volontaria nel laboratorio di Gelfand, ha inizialmente impiegato tecniche di laboratorio da banco.
Quando la pandemia ha quasi interrotto le normali operazioni di laboratorio, è stata in grado di continuare a lavorare su analisi computazionali, che alla fine hanno dato allo studio complessivo il suo approccio su più fronti.
La degenerazione maculare legata all’età (AMD) è la principale causa di cecità irreversibile tra le persone di età superiore ai 50 anni in tutto il mondo (Ambati et al. 2003). La forma secca di AMD è caratterizzata dalla degenerazione dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), un monostrato specializzato di cellule che si trovano all’esterno dei fotorecettori retinici (Ambati & Fowler, 2012).
La degenerazione progressiva dell’RPE nella porzione centrale della retina nota come macula porta alla morte delle cellule dei fotorecettori e alla conseguente perdita della vista per diversi anni (Shen et al., 2020). L’AMD secca, che rappresenta circa il 90% dei 200 milioni di casi globali di AMD (Wong et al., 2014), non ha una terapia approvata dalla FDA (Mitchell et al., 2018).
Nell’AMD secca, le aree di degenerazione dell’RPE mostrano un accumulo anomalo di RNA Alu (Kaneko et al., 2011), che sono RNA non codificanti trascritti dalla famiglia molto abbondante di elementi ripetitivi Alu nel genoma umano (Kazazian & Moran, 2017). Questi Alu RNA e i relativi retrotrasposoni di topo B2 RNA sono citotossici (Kaneko et al., 2011; Dridi et al., 2012), poiché attivano l’inflammasoma NLRP3-ASC (Tarallo et al., 2012), un complesso multiproteico che agisce come un sensore di pericolo cellulare che risponde a una serie diversificata di stimoli infiammatori (Latz, 2010; Ambati et al. 2013).
In risposta a vari segnali di pericolo, le proteine NLRP3 (dominio di legame del nucleotide, recettore di ripetizione ricco di leucina e proteina contenente il dominio pirinico 3), ASC (proteina simile allo speck associata all’apoptosi contenente un dominio di reclutamento della caspasi) e pro-caspasi -1 si assembla in una piattaforma macromolecolare nota come speck ASC (Masumoto et al., 1999).
L’evento molecolare che definisce l’attivazione dell’inflammasoma è l’autoclivaggio della pro-caspasi-1 in caspasi-1 attiva. La caspasi-1 attiva, a sua volta, scinde enzimaticamente due interleuchine (IL), IL-1β e IL-18, dalla loro pro-forma inattiva alle loro forme mature e attive. IL-1β attivo e IL-18, che sono elevati rispettivamente nei macrofagi AMD secchi e nelle cellule RPE, sono citochine proinfiammatorie. Nell’AMD secca, l’attivazione di questo inflammasoma avviene sia nelle cellule RPE (Tarallo et al., 2012) che nei macrofagi (Eandi et al., 2016) e porta alla morte delle cellule retiniche.
Nonostante dozzine di studi clinici nell’arco di due decenni, nessun trattamento si è ancora dimostrato efficace per l’AMD secca (Mitchell et al., 2018). Abbiamo cercato di identificare una nuova terapia per l’AMD secca utilizzando il concetto di riutilizzo di farmaci (Boguski et al., 2009). In particolare, abbiamo ipotizzato che un farmaco esistente approvato dalla FDA per un’altra malattia e che condivide la somiglianza strutturale con un noto inibitore dell’inflammasoma potrebbe essere efficace contro l’AMD secca.
Qui dimostriamo che la fluoxetina, che è approvata dalla FDA per il disturbo depressivo maggiore, contiene una frazione strutturale presente in un noto inibitore di NLRP3 e che interagisce direttamente con NLRP3 e ne inibisce l’assemblaggio e l’attivazione. Inoltre, la fluoxetina inibisce la degenerazione RPE indotta da Alu RNA nei topi. Presentiamo anche prove da due database di assicurazioni sanitarie che l’uso di fluoxetina è associato a una ridotta AMD secca incidente, suggerendo che potrebbe essere potenzialmente riutilizzato.
link di riferimento: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.11.425135v1.full
Maggiori informazioni: Meenakshi Ambati et al, Identificazione della fluoxetina come inibitore diretto di NLRP3 per il trattamento della degenerazione maculare atrofica, Atti della National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2102975118
