COVID-19 sta riattivando la tubercolosi dormiente negli individui, compresi i bambini

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I ricercatori dell’Università Necmettin Erbakan-Turchia e dell’Ospedale della Facoltà di Medicina Meram-Turchia avvertono che, sulla base di studi di casi clinici reali e segnalazioni di pazienti pediatrici nel loro ospedale, stanno assistendo alla riattivazione di casi di tubercolosi dormiente in individui compresi i bambini a causa di un’infezione da COVID-19.

La malattia COVID-19 è una malattia virale causata da un nuovo coronavirus SARS-CoV-2 che può portare a grave insufficienza respiratoria acuta.
 
Recenti studi hanno dimostrato che i fattori aggravanti nell’eziologia della malattia COVID-19 includono difetti genetici e autoanticorpi contro l’interferone di tipo 1.
 
Il Mycobacterium tuberculosis è un bacillo aerobico immobile che causa la tubercolosi. L’infezione da SARS-CoV-2 e i farmaci immunosoppressori possono inibire temporaneamente il sistema immunitario, quindi possono portare alla tubercolosi attiva mediante riattivazione o infezione di M. tuberculosis.
 
Il team di studio COVID-19-Tubercolosi mirava a dimostrare che esiste una relazione tra l’infezione da COVID-19 e un aumento del numero di malati di tubercolosi.
 
In questo studio sono stati arruolati un totale di otto pazienti pediatrici con diagnosi di tubercolosi nelle cliniche pediatriche di pneumologia e malattie infettive pediatriche dell’Università Necmettin Erbakan, Facoltà di medicina di Meram tra marzo 2020 e maggio 2021.
 
La presenza dell’infezione da COVID-19 è stata confermata dal test degli anticorpi COVID-19 e dall’anamnesi dettagliata del paziente.

Il paziente con test anticorpale negativo è stato incluso nello studio anche se altri membri della famiglia hanno confermato l’infezione da COVID-19 mediante RT-PCR.
 
Il team dello studio ha valutato i dati demografici, i risultati di laboratorio, i test di imaging e i risultati della patologia di tutti i pazienti.
 
Il notevole ma allarmante aumento del numero di attivazione della tubercolosi nell’ultimo anno suggerisce il ruolo dell’infezione da COVID-19.
 
Il team di studio osserva che la struttura patologica del virus potrebbe essere responsabile dell’aumento, sebbene il meccanismo non sia completamente compreso. Insistono sul fatto che si dovrebbero fare ulteriori ricerche dettagliate su questo argomento.
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati in una piattaforma di prestampa per i ricercatori. https://www.authorea.com/doi/full/10.22541/au.163800231.17635204/v1

Il Mycobacterium tuberculosis è un bacillo aerobico immobile che causa la tubercolosi (TB). È trasmesso da goccioline infette. Se l’infezione si sviluppa dopo la trasmissione dipende dalla frequenza e dalla durata del contatto, dalla distanza dal contatto, dalla quantità e dalla virulenza dell’agente patogeno trasmesso e dalla suscettibilità della persona esposta.

Dopo l’inalazione del bacillo, di solito si deposita nelle regioni superiori meglio ventilate dei polmoni. In individui sani, le cellule T inibiscono la proliferazione intracellulare del bacillo 3-4 settimane dopo l’infezione. In questo modo, la malattia è sotto controllo. La tubercolosi clinicamente significativa può svilupparsi poco dopo la malattia, in particolare nei bambini e negli individui immunodepressi [7].

La tubercolosi rimane una delle principali cause di mortalità e morbilità nei paesi in via di sviluppo.

Più del 95% dei decessi correlati alla tubercolosi si verificano nei paesi a basso e medio reddito. Circa un terzo della popolazione mondiale ha un’infezione da tubercolosi latente [8,9].

L’infezione da SARS-CoV-2 e i farmaci immunosoppressori possono inibire temporaneamente il sistema immunitario, quindi possono portare alla tubercolosi attiva mediante riattivazione o infezione di M. tuberculosis [10]. 

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È noto che i coronavirus causano pandemie occasionali. Gli studi in letteratura che hanno esaminato le correlazioni tra SARS, MERS, H1N1 e riattivazione della tubercolosi durante questi periodi hanno mostrato che l’immunità cellulare associata a questa infezione è stata temporaneamente soppressa e si è verificata la riattivazione della tubercolosi latente o una nuova infezione da TB [11-15].

Non ci sono ancora tali informazioni su SARS-Cov-2. Abbiamo condotto uno studio retrospettivo nella nostra clinica e abbiamo scoperto che il numero di pazienti con diagnosi di tubercolosi è aumentato. L’esame del numero di bambini con diagnosi di tubercolosi nelle cliniche pediatriche di pneumologia e malattie infettive pediatriche del nostro ospedale per anno tra il 2017 e il 2021 mostra che a tre pazienti pediatrici è stata diagnosticata la tubercolosi e hanno ricevuto cure nel 2017, quattro nel 2018, otto nel 2019, e 23 nel 2020-aprile 2021.

Quando abbiamo scansionato il numero di pazienti pediatrici con diagnosi di tubercolosi a Konya per anni, abbiamo scoperto che a 21 bambini è stata diagnosticata la tubercolosi nel 2017, 21 bambini nel 2018, 27 bambini nel 2019, 33 bambini nel 2020 e 13 bambini fino ad aprile 2021. Nonostante la diminuzione della popolazione infantile a Konya, c’è stato un notevole aumento del numero di casi di tubercolosi pediatrica (Tabella 3) [18,19]. Abbiamo controllato tutti i nostri pazienti con TB con anticorpi Covid-19 (IgG+IgM) o PCR. Solo otto dei pazienti sono risultati positivi.

Degli otto pazienti con PCR o anticorpi positivi, due (%25) presentavano lesioni cavitarie, tre (%37,5) presentavano versamento pleurico e uno (%12,5) presentava versamento pleurico e pericardico. I restanti 15 pazienti con PCR o anticorpi negativi hanno un fenotipo lieve di cui due (%13,3) hanno avuto versamento pleurico e tre (%20) hanno avuto lesioni cavitarie. Non è stato possibile testare la presenza di autoanticorpi contro l’interferone di tipo 1 in nessuno di essi.

Sia l’immunità innata che quella acquisita svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria contro il Mycobacterium tuberculosis. I linfociti T, le cellule dendritiche, i recettori Toll-like, l’IFN-gamma, il TNF-alfa e l’IL-12 svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria ai micobatteri [20].

C’è un’aumentata suscettibilità alla tubercolosi nelle immunodeficienze primarie con difetti in queste cellule e nei percorsi.

I risultati clinici inaspettatamente gravi della tubercolosi nei nostri pazienti hanno suggerito un’immunodeficienza primaria, mentre la valutazione immunologica ha rivelato una diagnosi di CVID in un paziente (paziente n. 1) e lievi difetti immunologici negli altri pazienti che non soddisfacevano i criteri ESID per un’immunodeficienza primaria.

La linfopenia era presente solo in uno dei nostri pazienti e il miglioramento al follow-up ha suggerito una situazione temporanea secondaria all’infezione. L’attività fisica può influenzare le cellule NK; il loro numero può cambiare anche durante la giornata. Non conosciamo ancora l’importanza della bassa conta di cellule NK rilevata in quattro dei nostri pazienti durante la malattia. ma tornare a livelli normali al follow-up (tranne nel paziente n. 1).

Di conseguenza, l’attivazione della TB sembra essere dovuta alla struttura del virus COVID-19 e alle sue caratteristiche patologiche. Ci sono pochi studi su COVID-19 e tubercolosi. Jain et al. hanno mostrato che il rischio di infezione da SARS-CoV-2 è aumentato nei pazienti con tubercolosi latente e c’è una suscettibilità alla grave polmonite da COVID-19.

Inoltre, è indicato che la pandemia di COVID-19 porta a una diminuzione dei ricoveri nelle strutture sanitarie e a un ritardo nella diagnosi della tubercolosi [21]. Can Sarinoğlu et al.’ contemporaneamente richiesto test COVID-19 e tubercolosi in 30 pazienti da marzo 2020 e ha scoperto che il 26,6% di 30 pazienti era immunosoppresso (malignità, trapianto di cellule staminali ematopoietiche, test HIV positivo).

Due pazienti su 30 avevano sia la PCR COVID-19 che il test della tubercolosi positivi. Uno di questi due pazienti aveva diabete, ipertensione, malattia polmonare cronica ostruttiva e insufficienza renale cronica. L’altro paziente non aveva una malattia di base [22]. Il nostro studio supporta anche che un’infezione da COVID-19 modifica il sistema immunitario dell’individuo e provoca l’infezione da tubercolosi. In studi precedenti e case report, è stato dimostrato che il covid-19 provoca la riattivazione della TB e la TB di nuova diagnosi, ma tutti i pazienti in questo studio erano adulti tranne un paziente con diagnosi di tubercolosi congenita.

Non ci sono stati studi sui bambini dall’inizio del periodo di pandemia. I nostri pazienti avevano comorbilità come l’immunodeficienza, tuttavia, nessuno dei nostri pazienti è morto [23-27]. Il notevole aumento del numero di attivazione della tubercolosi nell’ultimo anno suggerisce il ruolo dell’infezione da COVID-19.

I reperti clinici delle malattie respiratorie secondarie alle infezioni progrediscono in modo simile alla tubercolosi. Pertanto, la diagnosi di tubercolosi può facilmente essere persa. Poiché la tubercolosi è un’infezione a lenta progressione, potrebbero esserci ritardi nella diagnosi. È stato osservato che l’infezione latente di tubercolosi può essere attivata anche se l’infezione da covid-19 è lieve nei bambini. Anche per i bambini l’infezione da Covid-19 non è così innocente come sembra.

Le esperienze della nostra clinica e del nostro Paese supportano l’impressione che l’aumento nell’ultimo anno sia dovuto all’aumento dei casi di tubercolosi associati alla pandemia. Questo dovrebbe essere tenuto presente in caso di lesioni della cavità e pleurite. Inoltre, nel caso di infezioni respiratorie complicate dovrebbe essere indagata la presenza di una possibile immunodeficienza sottostante.

La struttura patologica del virus può essere responsabile dell’aumento, sebbene il meccanismo non sia completamente compreso. Ulteriori ricerche dovrebbero essere fatte su questo argomento. Tabella 1. Risultati demografici e clinici

Paziente nEtà (anno)SessoPPDquantiferoneTomografiaPatologiaDiagnosiFarmaco
p116MaleNegativoPositivoLinfoadenopatia paratrecheale, versamento pleurico, consolidamento polmonareInfiammazione granulomatosa necrotizzantePatologiaH,R,Z,E
p216Femmina30mmPositivoVersamento pleurico, atelettasiaClinicamenteH,R,Z,E
p317FemminaNegativoPositivoVersamento pleuricofluido ricco di linfocitiClinicamenteH, R, Z
p413,5Femmina1 mmNegativoVersamento pleurico, pericardicoinfiammazione cronica attivaPatologiaH,R,Z,E
p516Femmina6mmsottovalutareCavità, linfoadenopatia mediastinica, consolidamento polmonareClinicamenteH, R, Z
p613,5Femmina17mmPositivoTC del torace: normale TC del collo: linfoadenopatia conglomerato necrotico centralelinfoadenite granulomatosa necrotizzantePathology TB DNA(+)H, R, Z
p716Femmina7mmCavità, aspetto dell’albero in erba, lembo mediastinico calcificato e non calcificatoARB(+) Cultura(+)H,R,Z,E
813 anni 8 mesiFemminaNegativoPosizione invertita totaleDNA della tubercolosi (+)H,R,Z,E

H: isoniazide, R: rifampicina, Z: pirazinamide, E: etambutolo Tabella 2. Risultati di laboratorio

8/13, 77/136/13,55/164/13,53/172/161/16N. paziente/Età (anno)
7870134001047014900166708270664014620WBC
471010890629010690123405420487010450ANNI
24801560348021602730177011303120COME
541159873849326Ma
0,2781145308177253130CRP
887 (851-1323)1230 (913-1884)1350 (605-1430)1630 (913-1884)823 (605-1430)1040 (913-1884)1660 (913-1884)421 (913-1884)IgG mg/dl
669 (519-1226)996 (643-1071)1120 (518-1226)1000 (643-1071)571 (518-1226)591 (643-1071)1340 (643-1071)257 (643-1071)IgG 1  mg/dl
255 (145-413)291 (179-435)431 (145-413)493 (179-435)281 (145-413)236 (179-435)439 (179-435)183 (179-435)IgG 2  mg/dl
27,3 (24-136)37/ (17-83)33 (24-136)36 (17-83)62 (24-136)25 (17-83)68 (17-83)20 (17-83)IgG 3  mg/dl
21,9 (6-96)230 (15-80)212 (6-96)286 (15-80)111 (6-96)49 (15-80)21 (15-80)11 (15-80)IgG 4  mg/dl
51 (47-484)820 (88-322)97 (83-282)206 (88-322)93 (83-282)64 (88-322)200 (88-322)184 (88-322)IgM mg/dl
88,3 (67-433)377 (139-378)212 (96-465)272 (139-378)227 (96-465)287 (139-378)248 (139-378)158 (139-378)IgA mg/dl
25,34431325102341717987IgE mg/dl
44,845,357599503725CD 31
76,3 (58-82)68 (58-82)74 (58-82)71 (58-82)76,4 (58-82)83 (58-82)83,4 (58-82)76 (58-82)CD 3
43,9 (27-57)36 (27-57)47 (27-57)40 (27-57)32,5 (27-57)60 (27-57)50 (27-57)33 (27-57)CD 4
36,9 (19-38)31 (19-38)21 (19-38)22 (19-38)34,2 (19-38)20 (19-38)32,7 (19-38)28 (19-38)CD 8
14,1 (10-30)18 (10-30)19 (10-30)21 (10-30)10,8 (10-30)10 (10-30)8,2 (10-30)18 (10-30)CD 19
8,8 (8-30)10 (8-30)6 (8-30)5 (8-30)10,1 (8-30)4,8 (8-30)7,8 (8-30)3 (8-30)CD 16-56
11,86,44,64,8186,86,9CD 27

Tabella 3. Dati demografici

AnnoPopolazione di Konya (totale)popolazione infantile (0-19 anni)numero totale di casi di tubercolosi (a Konya)Numero di casi pediatrici di tubercolosi (a Konya)Numero di casi di tubercolosi pediatrica (nella nostra clinica)
20172.180.149724.720236213
20182.205.609722.186226214
20192.232.374719.363235278
20202.250.020711.2281583319
aprile/2021134

Figüe 1 radiografia e torace tomografia

A: Finestra mediastinica su TC toracica con mdc assiale: consolidamento polmonare con broncogrammi aerei e cavitazione nel lobo inferiore sinistro e LAP nella regione infrailare sinistra. Radiografia del polmone: Cavitazione e LAP ilare sinistro in consolidamento localizzato nel lobo inferiore sinistro B: TC del torace senza contrasto, finestra del parenchima assiale, cavitazione e bronchiectasie, lesioni fibroproduttive insieme, calcificazione, cavitazione, consolidamento e viste ad albero in erba. C: TC assiale con mezzo di contrasto, pleurite massiva sinistra e drenaggio. Figura 2. Risultati patologici

R: Si osserva la formazione di granulomi costituiti da cellule giganti multinucleari (stelle), istiociti epitelioidi e linfociti con un piccolo focolaio di necrosi (freccia) nella parte centrale (Emotossilina/Eosina, 100x). B: Il CD68 immunoistochimico mostra una reazione positiva negli istiociti e nelle cellule giganti che formano granulomi (CD68, 40x).

. . . . . .


Studi pubblicati in passato hanno dimostrato che la correlazione tra le infezioni virali da virus come SARS, MERS, H1N1 e la riattivazione della tubercolosi durante determinati periodi di pandemia.
 
Questi studi hanno dimostrato che l’immunità cellulare associata a queste infezioni è temporaneamente soppressa e si verifica la manifestazione di riattivazione della tubercolosi latente o una nuova infezione da TB. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294680/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15227635/

 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30662443/
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3557969/
 
Tuttavia, ad oggi, non esistono studi sulla SARS- CoV-2 e la correlazione con la Tubercolosi.

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