COVID-19: Omicron potrebbe essere un virus ricombinato contenente frammenti di materiale genetico del virus del raffreddore comune

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Un nuovo studio di prestampa condotto da ricercatori dei laboratori nference di Bengaluru-India, Massachusetts-USA e Toronto-Canada suggerisce che la variante Omicron potrebbe essere un virus ricombinato contenente frammenti di materiale genetico del virus del raffreddore.

Il team di studio ipotizza che la mutazione di inserzione ins214EPE che non è stata precedentemente osservata in nessun altro lignaggio SARS-CoV-2 diverso da Omicron potrebbe aver avuto origine a seguito di un evento di ricombinazione che coinvolge il coronavirus SARS-CoV-2 e un altro coronavirus umano comune che provoca il comune raffreddore.

Gli eventi ricombinati che coinvolgono il virus SARS-CoV-2 e altri virus sono facilmente ottenibili e potrebbero indicare altri possibili ceppi ricombinati che emergono soprattutto negli ospiti umani inflitti con altri virus.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di ristampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://osf.io/f7txy/


Il confronto delle mutazioni in Omicron con i precedenti lignaggi SARS-CoV-2 mostra la presenza di una mutazione di inserzione unica nel dominio N-terminale (NTD) di Omicron

La variante Omicron ospita 37 mutazioni nella proteina Spike, che includono sei mutazioni di delezione, una mutazione di inserzione e 30 mutazioni di sostituzione. 18 16 delle 37 mutazioni sono mutazioni associate all’aumento 19 ( Tabella 1 ), ovvero la loro prevalenza mutazionale è aumentata durante qualsiasi finestra di tre mesi quando i casi di COVID-19 sono aumentati.

Il confronto di queste mutazioni della proteina Spike in Omicron con varianti preesistenti di interesse (Alpha, Beta, Gamma e Delta) mostra che 26 mutazioni sono distinte in Omicron e 7 mutazioni si sovrappongono tra Omicron e Alpha ( Figura 1 ).

Figura 1. Diagramma di Venn che mostra la sovrapposizione di mutazioni spike specifiche del lignaggio nelle varianti SARS-CoV-2 di interesse. Le mutazioni chiave uniche osservate nella proteina spike per ciascuna delle varianti sono evidenziate (sfere) sulla proteina Spike omo-trimerica di SARS-CoV-2. La variante B.1.1.529 (Omicron) ha il numero più alto (26) di mutazioni uniche nella proteina spike da questa prospettiva, rendendo la sua comparsa una “funzione graduale” nell’evoluzione dei ceppi SARS-CoV-2.

Abbiamo analizzato se una qualsiasi delle 26 mutazioni di Omicron è apparsa nelle precedenti varianti di interesse (Lambda, Mu, Eta, Iota e Kappa) o precedenti lignaggi SARS-CoV-2 confrontando con mutazioni da 5.382.852 genomi corrispondenti a 1523 lignaggi dal database GISAID ( Tabella 1; Figura SI ).

È interessante notare che la mutazione di inserzione ins214EPE ( Figura S2 ) non è stata precedentemente osservata in nessun lignaggio SARS-CoV-2 diverso da Omicron, mentre le mutazioni di sostituzione e delezione sono apparse in precedenti lignaggi SARS-CoV-2 ( Tabella S1 ).


Figura 2. a. Potenziale meccanismo di commutazione del modello che porta alla generazione dell’ins214EPE in Omicron. Le rappresentazioni schematiche mostrano il corpo umano e le cellule umane infettate dalla variante precedente di Omicron (blu) e da un coronavirus umano HCoV-229E (arancione). La casella mostra i potenziali passaggi nella commutazione del modello che coinvolgono l’RNA genomico (+) della variante precedente di Omicron e l’RNA anti-genomico (-) di HCoV-229E. I passaggi che coinvolgono l’RNA anti-genomico sono mostrati all’interno di un riquadro grigio. B. Confronto di nucleotidi corrispondenti all’inserto Omicron con una corrispondenza omologa da HCoV 229E. Viene mostrato l’allineamento della sequenza delle regioni genomiche corrispondenti a Omicron Spike e HCoV-229E Spike.

L’inserimento dell’EPE su Omicron mappa al dominio N-terminale (NTD) distale dal supersito di legame dell’anticorpo. 9 Tuttavia, il ciclo in cui è presente l’inserimento è mappato su un epitopo di cellule T umane noto su SARS-CoV-2. 20 Ulteriori studi saranno necessari per capire se questo inserimento può aiutare SARS-CoV-2 a sfuggire all’immunità delle cellule T. 10

Data l’importanza dell’inserimento PRRA che dà origine a un sito di scissione FURIN polibasico nel ceppo SARS-CoV-2 originale, è importante comprendere il significato funzionale e le origini evolutive dell’inserimento ins214EPE nella variante Omicron. 11-14

Origine di insEPE in Omicron potenzialmente dovuto alla commutazione del modello utilizzando il genoma di virus o host coinfettanti

Il carico mutazionale di Omicron è maggiore nella proteina Spike rispetto al resto del proteoma ( Figura S3 ). Questa variante di Spike altamente mutata ospita una nuova mutazione di inserzione ins214EPE. Sebbene la posizione 214 sembri essere un punto caldo di inserimento 10, l’inserimento di EPE in Omicron sembra essere nuovo.

Precedenti analisi delle sequenze depositate in GISAID hanno suggerito che gli inserimenti nel genoma SARS-CoV-2 probabilmente derivano dallo slittamento della polimerasi o dal cambio di modello. 10,21 La commutazione del modello è un evento normale durante la sintesi dell’RNA per i coronavirus, poiché questo processo viene utilizzato per generare RNA subgenomici (sgRNA). 22,23

In questo processo, noto anche come ricombinazione copy-choice, la RNA polimerasi diretta dall’RNA (RdRp) e il filamento nascente si dissociano dal filamento di RNA modello e si riassociano con un nuovo modello (o lo stesso modello in una posizione diversa), quindi La sintesi dell’RNA continua. Tipicamente, tale ricombinazione coinvolge modelli con elevata somiglianza di sequenza (“ricombinazione omologa”), sebbene possa verificarsi anche ricombinazione non omologa (o “illegittima”) tra sequenze dissimili. 24

È stata osservata la ricombinazione tra i lignaggi SARS-CoV-2 nel contesto della coinfezione simultanea, con tassi di ricombinazione particolarmente elevati osservati nella sequenza proteica Spike. 22,25 L’ins214EPE potrebbe essere stato acquisito mediante il cambio di modello che coinvolge i genomi di SARS-CoV-2, altri virus che infettano le stesse cellule ospiti di SARS-CoV-2 o il trascrittoma umano di cellule ospiti infettate da SARS-CoV- 2.

In effetti, ci sono state segnalazioni cliniche di pazienti COVID-19 infettati anche da coronavirus stagionali come HCoV-229E 26 . La ricerca nel genoma di HCoV-229E per l’omologia con una sequenza nucleotidica che codifica ins214EPE mostra la presenza di una sequenza identica nella proteina Spike di HCoV-229E, che potrebbe essere stata sfruttata per la commutazione di stampo ( Figura 2 ).

Inoltre, sulla base dell’analisi dei dati di RNA seq a singola cellula ( Tabella S2 ), vediamo che i recettori di SARS-CoV-2 (ACE2) e HCoV-229E (ANPEP) sono co-espressi nei tessuti gastrointestinali (es. enterociti) e respiratori (ad es. cellule ciliate respiratorie).

Ciò dà luogo alla plausibilità di tali cellule in individui coinfettati che vengono sfruttate come siti di interazione genomica tra diversi virus. Oltre alla coinfezione con diversi coronavirus, ci sono state segnalazioni di coinfezione con SARS-CoV-2 e altri patogeni respiratori, inclusi Coronaviridae non SARS-CoV-2. 27,28

In precedenza è stato suggerito che le mutazioni di inserzione nei genomi SARS-CoV-2 potrebbero aver avuto origine dal genoma dell’ospite umano 29 . Infatti, numerosi frammenti del genoma umano e del trascrittoma ospitano sequenze nucleotidiche identiche alla sequenza codificante di ins214EPE. Ci sono oltre 750 frammenti del genoma umano con sequenze nucleotidiche identiche alla sequenza codificante di ins214EPE, che includono mRNA di SLCA7 e TMEM245 come risultati migliori ( Figura S4 ).

Di questi, i trascritti espressi specificamente nelle cellule ospiti umane (ad es. cellule alveolari, enterociti) 30 infettate da SARS-CoV-2 potrebbero essere candidati per l’origine della sequenza ins214EPE. Pertanto, l’evoluzione dell’inserimento unico in Omicron potrebbe essere stata basata sulla commutazione del modello durante le co-infezioni virali o da modelli prevalenti nel genoma umano.

Anche se la produzione di vaccini COVID-19 viene aumentata, l’iniquità e l’esitazione nei vaccini sono state ipotizzate come fattori che hanno contribuito all’emergere di Omicron 31,32 .

Poiché il raggiungimento della vaccinazione globale potrebbe richiedere anni, è importante monitorare con attenzione il mutevole panorama mutazionale che potrebbe portare all’emergere di nuove varianti di SARS-CoV-2. Infatti, anche tra le varianti di Omicron vi sono differenze nella prevalenza delle mutazioni costituenti ( Figura S1 ).

Infine, è necessario sequenziare i genomi SARS-CoV-2 da individui con co-infezioni virali e, in generale, sviluppare un “sistema di allarme delle varianti” per la diagnosi precoce di varianti preoccupanti in base al loro profilo mutazionale.


 
L’improvvisa comparsa di una variante SARS-CoV-2 fortemente mutata (B.1.1.529, Omicron) e che si è diffusa in 6 continenti entro una settimana dalla scoperta iniziale ha fatto scattare un allarme per la salute pubblica globale. La caratterizzazione del profilo mutazionale di Omicron è necessaria per interpretare i suoi fenotipi clinici condivisi o distintivi con altre varianti di SARS-CoV-2.
 
Il team di studio ha confrontato le mutazioni di Omicron con precedenti varianti di interesse (Alpha, Beta, Gamma, Delta), varianti di interesse (Lambda, Mu, Eta, Iota e Kappa) e tutti i 1523 lignaggi SARS-CoV-2 che costituiscono 5,4 milioni Genomi SARS-CoV-2. La proteina Spike di Omicron ha 26 mutazioni di amminoacidi (23 sostituzioni, due delezioni e un inserimento) che sono distinte rispetto ad altre varianti di interesse.
 
È importante sottolineare che mentre la maggior parte delle mutazioni di sostituzione e delezione sono apparse in precedenti linee di SARS-CoV-2, la mutazione di inserzione (ins214EPE) non è stata precedentemente osservata in nessuna linea di SARS-CoV-2 diversa da Omicron.
 
La sequenza nucleotidica che codifica per ins214EPE potrebbe essere stata acquisita mediante la commutazione del modello che coinvolge i genomi di altri virus che infettano le stesse cellule ospiti di SARS-CoV-2 o il trascrittoma umano di cellule ospiti infettate con SARS-CoV-2.
 
Ci sono state recenti segnalazioni cliniche di co-infezioni in pazienti COVID-19 con coronavirus stagionali (es. HCoV-229E). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293646/

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