COVID-19: la variante Omicron è altamente resistente alla neutralizzazione mediata da anticorpi

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I ricercatori del German Primate Center, Göttingen-Germany, Georg-August-University Göttingen-Germany, Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nürnberg-Germany, Hannover Medical School-Germany e il German Center for Infection Research-Brunswick, Germania hanno in studio hanno scoperto che le attuali terapie monoclonali o policlonali basate su anticorpi non sono efficaci contro la Variante Omicron.

Lo studio ha anche scoperto che lo spike di Omicron utilizza ampiamente gli ortologhi ACE2 per la penetrazione delle cellule ospiti, il che implica un significativo potenziale zoonotico.
 
La diffusione estremamente rapida della variante SARS-CoV-2 Omicron suggerisce che il virus potrebbe diventare dominante a livello globale.
 
L’elevato numero di mutazioni nella proteina spike virale ha sollevato preoccupazioni sul fatto che il virus potesse eludere gli anticorpi indotti dall’infezione o dalla vaccinazione.
 
Il team di studio tedesco riferisce che lo spike di Omicron era resistente alla maggior parte degli anticorpi terapeutici, ma rimaneva suscettibile all’inibizione del Sotrovimab.
 
Lo spike di Omicron ha anche eluso la neutralizzazione da parte degli anticorpi di individui convalescenti o vaccinati con BNT162b2 con un’efficienza da 10 a 44 volte maggiore rispetto allo spike della variante Delta. La neutralizzazione del picco di Omicron da parte degli anticorpi indotti sulla vaccinazione eterologa ChAdOx1/BNT162b2 o sulla vaccinazione con tre dosi di BNT162b2 era più efficiente, ma il picco di Omicron eludeva ancora la neutralizzazione in modo più efficiente rispetto al picco delta.
 

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.12.472286v1

La vaccinazione è considerata la chiave per porre fine alla devastante pandemia di COVID-19. Tuttavia, le disuguaglianze nella distribuzione dei vaccini e l’emergere di nuove varianti di SARS-CoV-2 minacciano questo approccio. Negli ultimi anni sono emerse diverse varianti di SARS-CoV-2 preoccupanti (VOC) e la variante Delta (B.1.617.2) sta attualmente dominando la pandemia (Harvey et al., 2021b; Tao et al., 2021).

Questi VOC mostrano una maggiore trasmissibilità e/o evasione immunitaria, tratti che sono stati collegati a mutazioni nella proteina spike virale (S) (Harvey et al., 2021b; Tao et al., 2021).

La proteina del coronavirus S facilita l’ingresso virale nelle cellule ospiti e costituisce il bersaglio centrale per gli anticorpi che neutralizzano il virus. Mutazioni nel dominio N-terminale (NTD), che contiene un supersito antigenico (McCallum et al., 2021), e nel dominio di legame al recettore (RBD), che si lega al recettore ACE2 (Hoffmann et al., 2020b; Zhou et al. al., 2020), possono conferire resistenza alla neutralizzazione alterando gli epitopi degli anticorpi neutralizzanti.

Al contrario, è meno chiaro quali mutazioni nello spike aumentino la trasmissibilità e quali meccanismi siano responsabili, sebbene sia ben stabilito che la mutazione D614G aumenti la trasmissione virale e promuova il coinvolgimento di ACE2 (Hou et al., 2020; Korber et al., 2020; Mansbach et al., 2021; Plante et al., 2021; Zhou et al., 2021).

Un nuovo VOC, la variante Omicron (lignaggio Pango B.1.1.529 e sottolineaggi BA.1 e BA.2), è stato recentemente identificato in Sud Africa e la sua comparsa è stata associata a un forte aumento dei casi e dei ricoveri (Abdullah, 2021). . La variante Omicron è stata importata in diversi paesi europei, africani e asiatici, nonché negli Stati Uniti tramite viaggiatori aerei infetti (Abbasi, 2021; Graham, 2021; Gu et al., 2021; Petersen et al., 2021).

Nel Regno Unito sono stati segnalati eventi di trasmissione locale (Company, 2021) con numeri di casi raddoppiati ogni due o tre giorni (Torjesen, 2021). La proteina S della variante Omicron ospita un numero insolitamente elevato di mutazioni, che potrebbero aumentare l’evasione immunitaria e/o la trasmissibilità.

In effetti, uno studio recente ha suggerito che la variante Omicron è più abile nell’infettare individui convalescenti rispetto alle varianti precedentemente circolanti (Abdullah, 2021; Pulliam et al., 2021). Pertanto, la variante Omicron costituisce una minaccia emergente rapidamente per la salute pubblica e potrebbe minare gli sforzi globali per controllare la pandemia di COVID-19.

Tuttavia, resta da analizzare la suscettibilità della variante Omicron alla neutralizzazione mediata da anticorpi.

Qui, segnaliamo che la proteina Omicron S elude gli anticorpi con un’efficienza fino a 44 volte superiore rispetto al picco della variante Delta, rendendo gli anticorpi terapeutici inefficaci e probabilmente compromettendo la protezione dagli anticorpi indotti dall’infezione o dalla vaccinazione con due dosi di BNT162b2 (BNT) .

DISCUSSIONE


L’emergere, la rapida diffusione e la diffusione internazionale della variante altamente mutata di Omicron ha sollevato preoccupazioni sul fatto che questa variante potrebbe presto diventare dominante a livello globale e che diversi interventi terapeutici o preventivi potrebbero essere inefficaci contro questa variante. Il presente studio indica che molte di queste preoccupazioni sono giustificate.

La proteina S della variante Omicron ha eluso la neutralizzazione mediata da anticorpi con maggiore efficienza rispetto a qualsiasi proteina S precedentemente analizzata di varianti di interesse e VOC. Non è stato inibito in modo apprezzabile da due cocktail di anticorpi utilizzati per la terapia COVID-19 e l’inibizione da parte degli anticorpi indotta da due immunizzazioni con BNT è stata fortemente ridotta rispetto al picco della variante Delta.

Le vaccinazioni eterologhe e una vaccinazione di richiamo BNT hanno indotto livelli apprezzabili di anticorpi neutralizzanti contro lo spike di Omicron e potrebbero offrire una certa protezione contro questa variante. Tuttavia, i nostri strumenti disponibili per contenere SARS-CoV-2 potrebbero richiedere espansione e adattamento per combattere efficacemente la variante Omicron.

I risultati secondo cui il picco di Omicron ha facilitato l’ingresso efficiente in diverse linee cellulari umane e l’ACE2 umano fortemente legato suggeriscono che la variante di Omicron infetta facilmente le cellule umane. Tuttavia, sono state notate alcune peculiarità dell’ingresso della cellula ospite guidato dal picco di Omicron rispetto al picco B.1.

Lo spike di Omicron ha mediato l’ingresso leggermente ma significativamente aumentato nelle linee cellulari che consentono solo l’ingresso della catepsina L- (293T, Huh-7, A549-ACE2) ma non l’ingresso dipendente da TMPRSS2, a causa della bassa o assente espressione di TMPRSS2 (Hoffmann et al., 2020b). Abbiamo precedentemente osservato un fenotipo simile per la proteina S di un altro lignaggio africano SARS-CoV-2, A.30 (Arora et al., 2021a), e le mutazioni nello spike responsabili di questo fenotipo rimangono da determinare.

Inoltre, lo spike di Omicron ha utilizzato proteine ​​ACE2 di diverse specie animali con un’elevata efficienza per l’ingresso. L’uso efficiente dell’ACE2 murino è in linea con la presenza delle mutazioni K417N e N501Y, che possono anche emergere in seguito all’adattamento SARS-CoV-2 a topi infettati sperimentalmente (Huang et al., 2021; Sun et al., 2021; Zhang et al., al., 2021b).

Inoltre, lo spike di Omicron ospita mutazioni Q493R e Q498R correlate agli scambi Q493K e Q498H, che sono state rilevate anche nel SARS-CoV-2 adattato al topo (Huang et al., 2021; Sun et al., 2021; Zhang et al. al., 2021b).

Tuttavia, alcune di queste mutazioni sono presenti in altri VOC e non possono essere prese come prova che la variante Omicron possa essersi evoluta in topi infetti in natura. Inoltre, lo spike di Omicron è stato in grado di utilizzare ACE2 dal pipistrello a ferro di cavallo di Pearson (Rhinolophus pearsonii) con un’elevata efficienza.

Ancora una volta, questa scoperta non indica che la variante di Omicron infetti questi animali (che si trovano in Asia) in natura, ma riflette piuttosto la capacità del picco di Omicron di utilizzare diversi ortologhi ACE2 per l’ingresso. Collettivamente, i nostri risultati suggeriscono che le mutazioni nel picco di Omicron sono compatibili con un uso robusto di diversi ortologhi ACE2 per l’ingresso e potrebbero quindi aver ampliato la capacità della variante di Omicron di infettare specie animali.

I cocktail degli anticorpi Casirivimab e Imdevimab (REGN-COV2), nonché Etesevimab e Bamlanivimab (Eli Lilly) vengono utilizzati per la terapia COVID-19. L’ingresso guidato dallo spike di Omicron era completamente o ampiamente resistente contro ciascuno di questi anticorpi e contro i cocktail di anticorpi, molto probabilmente a causa delle mutazioni K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y e Y505H, che si trovano all’interno o vicino agli epitopi legati da questi anticorpi (Figura 2B).

Pertanto, due opzioni di trattamento COVID-19 utilizzate di frequente non saranno disponibili per combattere la variante Omicron. Al contrario, Sotrovimab, un anticorpo neutralizzante pan-sarbecovirus (Gupta et al., 2021), è rimasto attivo contro il picco di Omicron, in linea con Sotrovimab che riconosce un epitopo non sostanzialmente alterato dalle mutazioni trovate nel picco di Omicron (Figura 2B). Infine, l’ACE2 solubile ha bloccato saldamente l’ingresso guidato dallo spike di Omicron e potrebbe essere un’opzione per il trattamento dei pazienti infetti dalla variante di Omicron.

Gli studi condotti prima dell’emergere della variante Omicron hanno indicato che i pazienti convalescenti COVID-19 sono protetti efficacemente contro la reinfezione e le risposte anticorpali probabilmente svolgono un ruolo importante nella protezione (Addetia et al., 2020; Hall et al., 2021; Hansen et al. , 2021; Harvey et al., 2021a; Krammer, 2021; Lumley et al., 2021).

I nostri risultati con campioni di siero/plasma raccolti in Germania durante la prima ondata della pandemia indicano che questo alto livello di protezione potrebbe non applicarsi alla reinfezione con la variante Omicron. Pertanto, la neutralizzazione dello spike di Omicron era 80 volte meno efficiente rispetto ai controlli e diversi sieri non esercitavano attività neutralizzante.

Sebbene resti da esaminare la neutralizzazione da parte dei sieri di pazienti infetti con la variante Delta, è probabile che i pazienti convalescenti non siano adeguatamente protetti contro la reinfezione sintomatica con la variante Omicron, in linea con i dati recenti (Pulliam et al., 2021).

Si ritiene inoltre che le risposte anticorpali neutralizzanti siano fondamentali per la protezione contro il COVID-19 mediante la vaccinazione BNT (Corbett et al., 2021; Feng et al., 2021; Gilbert et al., 2021). Abbiamo scoperto che gli anticorpi indotti dall’immunizzazione BNT/BNT neutralizzavano lo spike di Omicron con un’efficienza ridotta di 34 volte rispetto a B.1.

Pertanto, due dosi di BNT potrebbero non fornire una protezione robusta contro la malattia grave indotta dalla variante di Omicron e sembra necessario l’adattamento del vaccino alla nuova variante. Nel frattempo, la vaccinazione eterologa AZ/BNT o un richiamo BNT (BNT/BNT/BNT) potrebbe offrire una certa protezione contro la variante Omicron, poiché i sieri di individui che avevano ricevuto le rispettive vaccinazioni neutralizzavano lo spike di Omicron con apprezzabile efficienza. Tuttavia, resta da determinare se questa protezione sia transitoria o di lunga durata.

Il nostro studio ha diverse limitazioni, incluso l’uso di virus pseudotipizzati e la mancanza di analisi delle risposte delle cellule T. Tuttavia, dato l’importante ruolo che gli anticorpi svolgono nella protezione immunitaria contro SARS-CoV-2, i nostri risultati suggeriscono che gli approcci preventivi e terapeutici devono essere adattati per una protezione efficiente contro la variante Omicron. Mentre tali adattamenti sono in corso, le vaccinazioni eterologhe o di richiamo e le misure di controllo convenzionali come le maschere per il viso e il distanziamento sociale contribuiranno a limitare l’impatto della variante Omicron sulla salute pubblica.

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