Uso terapeutico del Rosmarino Diterpene acido carnosico per il lungo-COVID

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Il rosmarino ( Rosmarinus officinalis  [famiglia Lamiaceae]), erba di fama economica e gustativa, è impiegato nelle medicine tradizionali in molti paesi.

Il rosmarino contiene acido carnosico (CA) e carnosolo (CS), diterpeni fenolici di tipo abietano, che rappresentano la maggior parte delle sue azioni biologiche e farmacologiche, sebbene siano state avanzate affermazioni anche per i contributi di un altro costituente, l’acido rosmarinico.

Questa recensione si concentra sulle potenziali applicazioni di CA e CS per il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e il morbo di coronavirus 2019 (COVID-19), in parte tramite l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3.

CA esercita effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi tramite l’induzione enzimatica di fase 2 iniziata dall’attivazione della via trascrizionale KEAP1/NRF2, che a sua volta attenua l’attivazione di NLRP3. Inoltre, proponiamo che i composti correlati a CA possano servire come terapeutici contro i postumi correlati al cervello dell’infezione da SARS-CoV-2, definita “COVID lungo”.

Un fattore che contribuisce a COVID-19 è la tempesta di citochine che emana dai macrofagi a causa di un’infiammazione non regolata all’interno e intorno alle cellule epiteliali ed endovascolari polmonari. Inoltre, gli effetti collaterali neurologici come l’ansia e la “nebbia cerebrale” stanno diventando un problema importante sia per la pandemia che per il periodo post-pandemia.

Molti rapporti sostengono che l’attivazione non regolamentata dell’inflammasoma NLRP3 può potenzialmente contribuire alla gravità del COVID-19 e alle sue conseguenze. È quindi possibile che la soppressione dell’attività dell’inflammasoma NLRP3 possa rivelarsi efficace sia contro la malattia polmonare acuta che contro gli effetti neurologici cronici.

Poiché è stato dimostrato che CA non agisce solo in modo sistemico, ma anche per penetrare nella barriera ematoencefalica e raggiungere il parenchima cerebrale per esercitare effetti neuroprotettivi, discutiamo l’evidenza che CA o estratti di rosmarino contenenti CA possono rappresentare un’efficace contromisura sia contro la malattia acuta che cronica. eventi patologici iniziati dall’infezione da SARS-CoV-2 e da altre malattie neurodegenerative croniche tra cui AD e PD.

Azioni Antinfiammatorie del Rosmarino e dell’Acido Carnosico

In questo studio, presentiamo sia una panoramica che nuovi dati primari che descrivono gli effetti terapeutici dell’erba rosmarino, concentrandosi sul suo costituente medicinale primario, l’acido carnosico (CA). Ci siamo concentrati sugli effetti della CA sui disturbi neurologici tra cui il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e l’infezione da SARS-CoV-2 che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), nonché le conseguenze a lungo termine di l’infezione, definita a lungo-COVID.

L’azione antinfiammatoria del CA attraverso l’inibizione dell’inflammasoma del recettore simile al dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi contenente l’inflammasoma del dominio 3 della pirina (NLRP3) è evidenziata come una via centrale nella promozione della salute da parte del rosmarino/CA. Le parole chiave utilizzate come termini di ricerca per la nostra revisione della letteratura sono state “Rosmarinus officinalis”, “rosmarino”, “acido carnosico”, “carnosolo”, “NLRP3”, “morbo di Alzheimer”, “morbo di Parkinson”, “COVID” e “NRF2 ′. Tutti i tipi di articoli, abstract e libri sono stati inclusi nella ricerca. Non è stato considerato alcun limite di tempo alla data di pubblicazione.

Usi del rosmarino e dell’estratto di rosmarino

Il rosmarino è una specie vegetale economicamente importante ampiamente distribuita grazie ai suoi usi culinari, medicinali e cosmetici [1,2,3]. Sia le foglie fresche che quelle essiccate di rosmarino sono state utilizzate per il loro caratteristico aroma e sapore in molti piatti alimentari. Inoltre, gli estratti di rosmarino sono stati impiegati come antiossidanti lipofili per preservare gli alimenti dall’ossidazione da stress ambientale [1,2,3].

A causa di queste caratteristiche, l’Unione Europea, gli Stati Uniti e il Giappone hanno tutti approvato estratti di rosmarino come additivi alimentari per la conservazione degli alimenti [4,5,6]. Il rosmarino contiene due gruppi di composti potenzialmente attivi. Un gruppo è costituito da composti aromatici di piccolo peso molecolare, detti “oli essenziali”, che evaporano rapidamente per produrre il caratteristico odore e sapore del rosmarino.

L’altro gruppo è rappresentato dai composti polifenolici tra cui l’acido carnosico (CA) e il carnosolo (CS), che hanno dimostrato di manifestare azioni antiossidanti dirette e indirette [7,8,9]. Mentre il nostro gruppo si è concentrato sugli effetti di CA, riportiamo anche qui il lavoro di altri su CS.

Effetti antinfiammatori di CA sui macrofagi tissutali

Sebbene la CA possa agire su una varietà di tipi cellulari, qui ci siamo concentrati sulle cellule monocitoidi del sistema immunitario innato. La modulazione mediata da CA della risposta infiammatoria dei macrofagi e della microglia in AD e PD tramite l’inibizione di NLRP3 potrebbe potenzialmente avere un valore terapeutico significativo (Figura 1) [10,11].

In questo senso, gli studi hanno rivelato che l’estratto di rosmarino o CA può inibire l’espressione di citochine infiammatorie (cioè, il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α)), nelle cellule dei macrofagi Raw 264.7 [10,11]. CA attenua anche la produzione di ossido nitrico (NO)/specie di azoto reattivo (RNS) indotta da LPS in queste cellule macrofagiche [11].

Inoltre, CA può sopprimere la via di segnalazione del TNF-α inibendo l’inibitore del fattore nucleare κ-B (NF-κB) e tramite la sovraregolazione dell’espressione di HO-1 [12,13]. Come discusso più dettagliatamente di seguito, sovraregolando l’attività trascrizionale del fattore 2 correlato all’eritroide (NRF2), CA porta alla downregulation della risposta infiammatoria del TNF-α e dell’NO [14,15,16,17].

Inoltre, in vivo, è stato anche dimostrato che CA inibisce l’aumento indotto da LPS dei livelli sierici di citochine proinfiammatorie tra cui TNF-α e interleuchina (IL)-6; molti di questi effetti di CA sono dovuti all’attivazione di NRF2 [14]. Per questi studi in vivo, CA è stato sospeso in una soluzione allo 0,5% e somministrato (100 mg/kg) mediante sonda gastrica una volta al giorno per tre giorni. L’attivazione di NRF2 è stata confermata dalla traslocazione nucleare NRF2 e dall’aumentata espressione di geni antiossidanti noti per essere regolati trascrizionalmente dalla via NRF2 [14].

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Figura 1. Infiammazione mediata dalla microglia nei disturbi neurodegenerativi. Durante i disturbi neurodegenerativi come AD e PD, varie proteine ​​​​mal ripiegate da neuroni o altri tipi di cellule innescano l’infiammazione della microglia [18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]. In risposta a questi stimoli, la microglia attivata rilascia NO e citochine infiammatorie. CA può bloccare il circuito infiammatorio tra neuroni e microglia attraverso l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3 [28,29,30].

Effetti antinfiammatori di CA sulla microglia cerebrale

Le cellule microgliali sono le principali cellule infiammatorie immunitarie innate residenti nel cervello e, dopo l’attivazione, possono produrre citochine proinfiammatorie (p. es., IL-1β, IL-6 e TNF-α). In un modello in vitro di infezione cerebrale, è stato scoperto che CA inibisce l’attivazione indotta da LPS della microglia di topo, diminuendo così il rilascio di citochine infiammatorie come IL-1β e IL-6 [15,16,17].

Si dice anche che CA diminuisca la produzione di NO associata all’NO sintasi inducibile [15,16,17]. Diversi studi hanno osservato che proteine ​​​​mal ripiegate come l’α-sinucleina (α-Syn), in particolare in combinazione con l’amiloide-β (Aβ) o forse Tau e il rilascio di citochine infiammatorie dalla microglia sono fondamentali per la segnalazione microglia-astrocita-neurone nei disturbi neurodegenerativi (Figura 2) [18,19,20]. Inoltre, secondo quanto riferito, l’infiammazione mediata dalla microglia è sovraregolata nel cervello umano con AD e PD [18,19,20]. Sulla base di vari modelli infiammatori, il potenziale terapeutico della CA è stato suggerito per un certo numero di malattie neurodegenerative tra cui AD e PD [18,19,20].

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Figura 2. L’acido carnosico (CA) previene l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nella microglia umana derivata da iPSC (hiMG). hiMG è stato esposto a CA (2 µM) per 16 ore e poi ad Aβ mal ripiegato (oligomeri 500 nM) più una bassa concentrazione di αSyn (oligomeri 150 nM) per 6 ore. (A) In queste condizioni, CA (2 µM) ha completamente annullato l’attivazione dell’inflammasoma, evidenziata dal ridotto rilascio di IL-1β misurato mediante ELISA, come descritto in precedenza [28]. (B) CA ha attenuato la produzione di ROS mitocondriale hiMG, che fornisce il segnale 2 (nella figura 3) per l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3. Il ROS mitocondriale è stato monitorato con la sonda fluorescente mitoSOX, come descritto in precedenza [28]. (C) CA (2 µM) ha notevolmente migliorato il rilascio di IL-1β da hiMG esposto ad oligomerico Aβ più basse concentrazioni di oligomerico α-Syn in presenza dei rispettivi anticorpi umani (anti-αSyn o anti-Aβ).
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Figura 3. Attivazione dell’inflammasoma NLRP3. AD, PD e molti altri disturbi neurodegenerativi possono essere innescati dall’accumulo di proteine ​​mal ripiegate come Aβ, Tau, Parkin e α-Syn [18,19,20]. Due segnali sono coinvolti nell’attivazione di NLRP3 durante l’infiammazione che accompagna e contribuisce alla patogenesi di AD e PD [28,29,30,31]: Priming e attivazione. Per il segnale 1, l’adescamento, un segnale extracellulare come TNF-α, LPS o α-Syn attiva NF-κB, generalmente tramite recettori Toll-like, culminando nella formazione di un complesso inflammasoma con NLRP3, caspase-1 e ASC. È interessante notare che in PD e LBD, α-Syn ripiegato in modo errato può innescare l’inflammasoma NLRP3 fornendo sia il priming che l’attivazione (rispettivamente Segnale 1 e Segnale 2) [32,33].


Manifestazioni complicate delle manifestazioni COVID-19

COVID-19, causato dal virus SARS-CoV-2, è diventato rapidamente il problema più urgente nella salute pubblica globale [73,74]. OVID-19 è composto da molti sintomi complicati oltre alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e da alterazioni fisiologiche e biochimiche (Figura 5) [73,74].

Questi includono la traslocazione delle cellule T nel polmone, alterazioni della coagulazione e aumento dei livelli di ferritina, un mediatore della disregolazione immunitaria [75,76]. Contribuire a queste manifestazioni è un ciclo di feedback positivo a livello cellulare composto da tempesta di citochine, stress ossidativo e stress ER (Figura 5) [75,76]. Poiché sono disponibili poche terapie specifiche (diverse dalla vaccinazione), i pazienti sono stati trattati sintomaticamente con ossigeno e farmaci antivirali ad ampio spettro come l’interferone-α e i glucocorticoidi [75,76].

Remdesivir, un medicinale usato per il trattamento della sindrome respiratoria mediorientale (MERS), è almeno in parte efficace contro l’infezione da COVID-19 [75,76]. Farmaci terapeutici più specifici, come il Paxlovid di Pfizer e il molnupiravir di Merck, sono in fase di sviluppo e sono appena stati rilasciati al momento della stesura di questo articolo per integrare gli sforzi di vaccinazione diffusi [75,76].

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Figura 5. Schema degli eventi immuno-correlati in COVID-19. (A) Ciclo di feedback positivo degli eventi in COVID-19. SARS-CoV-2 induce manifestazioni complicate dovute a tre tipi di stress: tempesta di citochine, stress ossidativo e stress ER, ognuno dei quali stimola gli altri [75,76]. (B) Attivatori NRF2 per interrompere il circuito di feedback positivo [37,38]. Gli attivatori di NRF2 possono stimolare la via KEAP1/NRF2 e indurre p62 e la forma ridotta di glutatione (GSH), importanti regolatori di ER e stress ossidativo [37,38]. Gli attivatori NRF2 sopprimono anche l’inflammasoma NLRP3, un potenziale contributo alla tempesta di citochine in COVID-19 [77,78].

Tempesta di citochine
Inizialmente, SARS-CoV-2 infetta le cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore. Se l’infezione è limitata a queste cellule, la malattia può manifestare sintomi lievi (Figura 6) [77,78]. Una grave infiammazione si sviluppa quando il virus entra nei polmoni [77,78]. La traslocazione dei linfociti T negli alveoli può contribuire all’infiammazione, portando allo sviluppo di ARDS [77,78]. Nei casi più gravi, il virus può entrare nella circolazione sanguigna e diffondere l’infezione ad altre parti del corpo (Figura 6) [77,78]. I “modelli molecolari associati al danno (DAMP)” rilasciati dalle cellule morte attivano le cellule immunitarie e possono indurre una tempesta di citochine [77,78]. Pertanto, nelle forme gravi di COVID-19, l’iperattivazione del sistema immunitario può contribuire a insufficienza multiorgano [77,78]. In generale, l’attivazione strettamente controllata del sistema immunitario innato è essenziale per il riconoscimento virale e l’eliminazione dei virus [77,78]. Tuttavia, l’infiammazione disregolata provoca una tempesta di citochine dovuta, in parte, all’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 [79,80]. La tempesta di citochine può anche contribuire all’ipercoagulazione nei microvasi, un altro componente dell’insufficienza multiorgano [79,80]. I pazienti in condizioni critiche spesso manifestano marcatori infiammatori sistemici come alti livelli di citochine, tra cui IL-6, TNF-α e IL-8 [79,80]. Pertanto, come parte del regime di trattamento sono state proposte misure per contrastare la tempesta di citochine [77,78,79,80].

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Figura 6. Schema dei processi patologici potenzialmente coinvolti dopo l’infezione da SARS-CoV-2 che contribuiscono ai sintomi delle vie aeree e del SNC. Inizialmente, il virus entra nel corpo attraverso il naso e la bocca ed è intrappolato sulla superficie delle vie aeree superiori [73,74,75,76]. Sebbene l’infiammazione possa essere indotta intorno alle cellule epiteliali, i sintomi in questa fase sono lievi con manifestazioni simili al freddo se le reazioni sono limitate alle vie aeree superiori [73,74,75,76]. Tuttavia, quando il virus invade gli epiteli polmonari, la situazione peggiora, portando all’ARDS con tempesta di citochine [73,74,75,76]. Inoltre, il virus può influenzare il sistema nervoso con perdita del gusto e dell’olfatto [73,74,75,76]. Se il virus prolifera nei neuroni sensoriali e può essere retrotrasmesso al SNC rimane controverso e non dimostrato nonostante alcune affermazioni [73,74,75,76]. Nonostante il meccanismo, Sono stati frequentemente riportati sintomi a lungo termine di “nebbia cerebrale” [73,74,75,76]. Questi effetti collaterali prolungati sono stati definiti “COVID a lungo” e possono persistere anche nel periodo post-infettivo [73,74,75,76]. È stata discussa la possibilità che una disfunzione delle citochine mediata dalla microglia contribuisca a questi sintomi, ad esempio influenzando l’attività nella corteccia cingolata [73,74,75,76].

 Stress ossidativo in COVID-19

Le citochine infiammatorie e i ROS agiscono insieme per attivare le cellule epiteliali polmonari [79,80]. Ciò porta a un contatto cellulare disregolato, una maggiore permeabilità cellulare e un afflusso di liquidi, contribuendo collettivamente a una minore tensione di ossigeno [77,78]. Lo stress ossidativo e la tempesta di citochine portano anche a disfunzioni e apoptosi delle cellule endoteliali e all’attivazione del sistema di coagulazione [81,82]. L’accumulo di ferritina sierica e Fe 3+  è stato riportato nel COVID-19 grave [81,82]. La ferritina può convertire Fe 3+  in Fe 2+, che può quindi partecipare alla reazione di Fenton [81,82], contribuendo ulteriormente alla produzione di radicali liberi dell’ossigeno. L’aumento dei ROS può causare un rilascio aggiuntivo di ferro dai depositi di ferritina, nonché danni al DNA, ai lipidi e alle proteine ​​[81,82,83,84]. È stato proposto che l’idrogeno gassoso o alte concentrazioni di vitamina C possano almeno in parte prevenire questi eventi [83,84].

Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) in COVID-19

Le proteine ​​virali SARS-CoV-2 espresse nelle cellule infette sono ripiegate nel reticolo endoplasmatico della cellula ospite (ER) [85,86]. Le proteine ​​virali sono soggette a modificazioni nella membrana intracellulare del RE e contribuiscono allo stress del RE [85,86]. La replica di SARS-CoV-2 richiede un gran numero di proteine ​​e, dopo più cicli di replicazione, il germogliamento porta al rilascio virale dalla cellula ospite [87,88].

Inibizione del ciclo di feedback positivo di COVID-19

SARS-CoV-2 induce un ciclo di feedback positivo costituito da tempesta di citochine, stress ossidativo e stress ER negli epiteli polmonari durante la fase di esacerbazione di COVID-19 (Figura 5A) [89,90]. A causa di queste complesse caratteristiche del COVID-19, i farmaci antinfiammatori e gli antiossidanti classici non possono ripristinare completamente la funzione polmonare [89,90]. Una contromisura sarebbe interrompere il ciclo di feedback positivo (Figura 5B) [89,90]. Per combattere efficacemente il ciclo di feedback positivo che contribuisce alla patogenesi di COVID-19, gli attivatori NRF2 sono stati proposti come potenziali terapeutici [90,91]. Finora, tuttavia, la maggior parte degli interventi terapeutici proposti si è concentrata sul superamento di ogni stress individualmente piuttosto che sul complesso ciclo di feedback positivo [81,82,83,84,85,86,87,88]. Ad esempio, il desametasone è un farmaco antinfiammatorio steroideo, mentre l’idrogeno gassoso o alte concentrazioni di vitamina C sono potenziali spazzini di radicali liberi [83,84]. Tuttavia, nessuno di questi approcci sopprime completamente l’ARDS. Un approccio più completo per interrompere il ciclo di feedback positivo è probabilmente necessario per una terapia efficace (Figura 5B) [89,90]. Il lavoro precedente ha dimostrato che gli attivatori NRF2 possono proteggere il polmone e il cervello da gravi infiammazioni [89,90]. NRF2 può migliorare l’infiammazione riducendo IL-6  e IL-1β, in parte inibendo l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 (Figura 5B) [89,90]. NRF2 induce l’espressione di geni che codificano per enzimi antiossidanti e antinfiammatori di fase 2, portando ad un aumento del GSH e alla conservazione dell’omeostasi redox per proteggere dallo stress ossidativo [36,37,38,39,40]. Inoltre, NRF2 può indurre la proteina di ancoraggio, p62, che attiva l’autofagia per alleviare lo stress ER [91,92]. Pertanto, gli attivatori NRF2 riducono in modo coordinato lo stress ER, lo stress ossidativo e la tempesta di citochine inducendo p62, inducendo gli enzimi sintetici GSH e inibendo l’inflammasoma NLRP3, portando alla soppressione del ciclo di feedback positivo [89,90].

Potenziale relazione di sequele neurologiche in COVID-19 e attivazione microgliale

I sintomi neurologici indotti da SARS-CoV-2 possono produrre sintomi cognitivi chiamati nebbia cerebrale, la cui origine non è ancora chiara. Questo sintomo è comune in quello che è stato definito “COVID lungo” [93,94]. È noto che la microglia, le cellule immunitarie innate del SNC, svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell’omeostasi cerebrale e delle risposte infiammatorie [93,94]. Normalmente, la microglia può mantenere l’omeostasi e contenere l’infiammazione, con conseguente miglioramento dei sintomi [93,94]. Tuttavia, durante i disturbi neurodegenerativi e possibilmente durante il COVID-19, lo stato proinfiammatorio della microglia potrebbe essere deleterio. i pazienti con COVID lungo soffrono persistentemente di sintomi neurologici inaccettabili come nebbia cerebrale, affaticamento, depressione e ansia [93,94]. Rimane la domanda se nei pazienti con COVID lungo, le microglia sono iperattivate e diventano proinfiammatorie e se questo processo è accelerato dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 [95]. In tal caso, un inibitore dell’inflammasoma NLRP3 potrebbe diventare un efficace terapeutico per il COVID lungo.

CA come potenziale terapeutico COVID-19 tramite l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3, di altre vie infiammatorie e dell’infezione da SARS-CoV-2

ARDS Mediato da NLRP3 Inflammasoma

Come evidenziato schematicamente nella Figura 7, l’ARDS viene avviato dall’infezione da SARS-CoV-2. La replicazione virale può portare alla segnalazione TLR e all’attivazione di NF-κB (Segnale 1 nella Figura 2) [96,97]. Tuttavia, questo segnale in sé non è la causa diretta dell’ARDS [96,97]. È la risposta iperinfiammatoria disregolata all’infezione virale, mediata almeno in parte dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, che contribuisce all’ARDS [96,97]. Come esaminato sopra, l’estrema risposta infiammatoria è innescata dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 e da altre vie infiammatorie che inducono il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-1β, IL-18, IL-6 e TNF-α [32,33,34 ,35]. Pertanto, una potenziale contromisura contro lo sviluppo di COVID-19 grave sarebbe prevenire l’attivazione di NLRP3 e altre vie infiammatorie [32,33,34,35].

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Figura 7. La tempesta di citochine contribuisce all’ARDS nei polmoni e forse nel cervello dei pazienti con COVID-19. SARS-CoV-2 si lega ad ACE2 ed entra nelle cellule epiteliali per indurre stress ER dovuto alla sovrapproduzione di proteine ​​virali [73,74,75,76]. Le cellule danneggiate rilasciano pattern molecolari associati al danno (DAMP), pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e ROS [24,25,26]. ROS, DAMP e PAMP attivano l’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi circostanti nel polmone e potenzialmente nella microglia nel cervello [77,78]. Questa attivazione è fondamentale per il rilascio di citochine infiammatorie come IL-1β da macrofagi e microglia [77,78]. Queste citochine aumentano il danno degli epiteli e di altri tipi cellulari e possono contribuire alla tempesta di citochine e alla grave malattia polmonare dell’ARDS [96,97]. L’inflammasoma NLRP3 è quindi un bersaglio farmacologico plausibile per il trattamento dell’ARDS [77,78].

CA come potenziale trattamento per COVID-19 sopprimendo l’infezione e la produzione di citochine

Recentemente, McCord et al., hanno riferito che PB125, un agente terapeutico a base di CA, era potenzialmente utile nel trattamento di malattie virali respiratorie, incluso COVID-19, in parte inibendo la tempesta di citochine [98,99,100].
Hanno osservato una marcata downregulation dei geni che codificano per citochine infiammatorie tra cui IL-1β, IL-6, TNF-α, molecole di adesione cellulare (ICAM-1, VCAM-1 ed E-selectina) e un gruppo di interferone-γ-indotto geni, suggerendo che la tempesta di citochine potrebbe essere soppressa da CA [98,99,100].
McCord e colleghi hanno inoltre riferito che PB125 sottoregola l’espressione dell’mRNA di ACE2 e TMPRSS2 nelle cellule HepG2 derivate dal fegato umano, coerentemente con l’idea che CA potrebbe inibire l’ingresso virale, mediato dalle proteine ​​​​ACE2 e TMPRSS2 [98,99,100].
Questi risultati suggeriscono che l’uso dell’estratto di rosmarino o CA potrebbe rappresentare una possibile terapia contro l’ARDS acuta nel polmone e la produzione di citochine più prolungata [98,99,100].
Pertanto, potrebbero essere presi in considerazione i test clinici dell’estratto di rosmarino o dell’AC per la malattia polmonare acuta da COVID-19 o per il COVID-19 cronico (cosiddetto lungo).
La motivazione di tale trattamento è discussa più avanti. Un avvertimento con questi risultati, tuttavia, è il fatto che è stato segnalato che gli inibitori di IL-1 o IL-6 sopprimono gli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 nei pazienti con COVID-19 [101].
Pertanto, i tempi di qualsiasi terapia mirata alla soppressione di queste citochine dovranno essere attentamente monitorati per non interferire con le terapie anticorpali anti-SARS-CoV-2 [98].

CA come potenziale agente anti-infettivo contro SARS-CoV-2 inibendo il legame con ACE2
Recentemente, due di noi (C-k.O. e S.A.L.) hanno scoperto che CA può inibire l’infezione da SARS-CoV-2, avvicinandosi al 90% di efficacia, come valutato in un test di ingresso di pseudovirus (Figura 8A). Meccanicamente, è probabile che CA, dopo la conversione nella forma chinone, permetta di alchilare i residui di tiolo critici su ACE2, il recettore della superficie cellulare per SARS-CoV-2 (Figura 8B).
Questa reazione bloccherebbe quindi l’interazione di ACE2 con la proteina Spike di SARS-CoV-2 e quindi abrogherebbe l’ingresso virale. Sono in arrivo ulteriori lavori sulle reazioni di questi gruppi tiolici critici nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2.

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Figure 8.CA inhibits SARS-CoV-2 infection. (A) Inhibition of SARS-CoV-2 infection by CA in pseudovirus entry assay. HeLa cells stably-expressing ACE2 (HeLa-ACE2) were incubated with SARS-CoV-2 Spike (D614) pseudovirus particles in the presence and absence of the indicated concentration of CA, as described previously [102]. After 48 h, viral transduction efficiency was monitored by luciferase activity. Data are mean ± S.E.M., * p < 0.05, *** p < 0.001 by ANOVA with Tukey’s multiple comparisons post hoc test; n = 3 biological replicates. (B) Postulated mechanism of action of CA in preventing Spike protein of SARS-CoV-2 from binding to ACE2. The reaction mechanism involves nucleophilic attack of cysteine thiol of ACE2 on the electron deficient carbon of the quinone formed by oxidation of CA.

reference link : https://www.mdpi.com/2076-3921/11/1/124/htm

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