Lesioni e riparazioni polmonari nella malattia da Covid-19

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I ricercatori che studiano le cellule polmonari hanno scoperto che il normale processo di riparazione che si verifica dopo una malattia o una lesione polmonare sembra essere incompleto ma è ancora in corso nei pazienti deceduti per COVID-19 e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non COVID-19.

Nei pazienti che sopravvivono ma sviluppano cicatrici nei polmoni, sembra che il processo di riparazione sia permanentemente interrotto, portando alla malattia polmonare fibrotica cronica. Questi risultati possono portare a nuove terapie per promuovere una sana rigenerazione per aumentare la sopravvivenza e prevenire la fibrosi, riportano  nell’American Journal of Pathology .

“Volevamo capire se la riparazione incompleta o compromessa del polmone danneggiato potesse contribuire agli alti tassi di mortalità da COVID-19 e ARDS non COVID”, ha spiegato la ricercatrice principale Rachel L. Zemans, MD, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine and Program in Cellular and Molecular Biology, School of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA “Volevamo anche capire perché alcuni sopravvissuti all’ARDS da COVID-19 hanno polmoni normali ma altri hanno cicatrici che portano ai sintomi per tutta la vita”.

L’epitelio alveolare nei polmoni è costituito da due tipi di cellule. Le cellule epiteliali alveolari di tipo 1 (AEC1) sono piatte e larghe e coprono la maggior parte della superficie alveolare. Svolgono un ruolo fondamentale nell’integrità della barriera e facilitano l’assorbimento efficiente dell’ossigeno. Le cellule endoteliali alveolari di tipo 2 (AEC2) sono piccole cellule cubiche che coprono il resto della superficie.

Producono un tensioattivo polmonare per gonfiare i polmoni e rimuovere il liquido. AEC1 e AEC2 sono danneggiati in ARDS a causa di COVID-19 o altre cause. È noto che durante la lesione polmonare nei topi, l’AEC2 prolifera, esce dal ciclo cellulare ed entra in uno stato di transizione prima di passare all’AEC1 per riparare l’epitelio alveolare.

Negli esseri umani con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), AEC2 non lascia mai lo stato di transizione e si trasforma in AEC1, portando allo sviluppo di tessuto cicatriziale noto come fibrosi. Lo stato di lesione epiteliale e rigenerazione in ARDS COVID-19 e non COVID-19 senza fibrosi non era stato ben caratterizzato.

I ricercatori hanno recuperato il tessuto polmonare dalle autopsie dei pazienti morti per COVID-19 o ARDS non COVID-19 entro due settimane dal ricovero. Sono stati confrontati con pazienti con IPF.

Il tessuto è stato esaminato per l’evidenza di proliferazione di AEC2, cellule di transizione, differenziazione di AEC1, indicazioni della perdita della capacità di dividersi (senescenza) e fibrosi.

I ricercatori hanno anche confrontato i profili di espressione genica delle cellule di transizione in due modelli murini di rigenerazione fisiologica senza fibrosi, COVID-19 umano precoce e ARDS non COVID-19 e IPF umana.

I primi polmoni ARDS presentavano un ampio danno epiteliale e una risposta rigenerativa in cui ACE2 proliferava ed entrava nello stato di transizione. Le cellule di transizione assumevano occasionalmente una morfologia AEC1 piatta ma raramente esprimevano marcatori AEC1. Contrariamente ai pazienti con IPF, questi polmoni non avevano ancora sviluppato fibrosi.

“Sembra che le cellule staminali che riparano i polmoni siano in grado di iniziare il processo di riparazione e assumere uno stato ‘transitorio’ o intermedio”, ha affermato il dottor Zemans. “Tuttavia, non hanno rigenerato completamente le cellule danneggiate durante la lesione, portando a insufficienza respiratoria acuta”.

I ricercatori propongono che nei sopravvissuti a COVID-19 che recuperano polmoni normali, le cellule transitorie alla fine rigenerano le cellule danneggiate.

Tuttavia, nei sopravvissuti che sviluppano cicatrici polmonari, l’AEC1 non viene mai rigenerato; le cellule sono bloccate nello stato transitorio che può portare a cicatrici e insufficienza respiratoria per tutta la vita.

In un commento di accompagnamento, Thomas R. Martin, MD, Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA, USA, ha osservato: “La pandemia di COVID-19 ha focalizzato l’attenzione sulla lesione polmonare grave e questo nuovo lavoro utilizza i casi di COVID-19 per generare una nuova prospettiva sulla lesione polmonare e la riparazione nell’ARDS.

I risultati potrebbero fornire indizi su nuovi approcci terapeutici per promuovere la normale riparazione e/o prevenire la fibrosi. I risultati potrebbero anche essere utili per valutare se le terapie attualmente disponibili per la fibrosi cronica potrebbero essere utili subito dopo l’inizio del danno polmonare acuto”.

Il primo autore dello studio, Christopher Ting, MD, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, University of Michigan, ha aggiunto: “In qualità di compagno di formazione polmonare e di terapia intensiva durante COVID-19, ho visto la pandemia evidenziare una malattia processo su cui abbiamo fatto progressi frustranti e lenti. Spero che perseguire le domande poste dal nostro lavoro continuerà a far luce su come il polmone può guarire o meno dopo un infortunio”.


Fibrosi polmonare post-ARDS

Radiologicamente, la maggior parte dei pazienti infettati da SARS-COV-2 presenta opacità bilaterali a vetro smerigliato con o senza consolidamento e con preferenza dei lobi inferiori (2). Tuttavia, va considerato che in seguito alla clearance del virus, e in particolare della malattia polmonare interstiziale fibrotica, può svilupparsi una compromissione polmonare a lungo termine.

La fibrosi polmonare può essere idiopatica e considerata una malattia fibroproliferativa correlata all’età geneticamente predisposta, ma l’infiammazione cronica può anche essere coinvolta nella patogenesi della fibrosi polmonare. È importante sottolineare che la fibrosi polmonare è una sequela riconosciuta dell’ARDS e diversi studi hanno dimostrato che la ventilazione polmonare protettiva tende a diminuire le anomalie radiografiche successive all’ARDS (3).

Il correlato patologico dell’ARDS è il danno alveolare diffuso (DAD) che è caratterizzato da una fase essudativa iniziale (infiammatoria acuta) con edema, membrane ialine e infiammazione acuta interstiziale, seguita da una fase organizzativa con fibrosi a organizzazione lassa per lo più all’interno dei setti alveolari e iperplasia pneumocitaria di tipo II (4).

Un potente terzo e ultimo stadio dell’ARDS può essere la fase fibrotica. Thille e colleghi hanno descritto in una coorte di 159 autopsie di pazienti con ARDS, affermando che questi reperti patologici possono risolversi in parenchima polmonare normale o progredire in fibrosi (5). In questo studio, il 4% dei pazienti con una durata della malattia inferiore a 1 settimana, il 24% dei pazienti con una durata della malattia compresa tra le settimane 1 e 3 e il 61% dei pazienti con una durata della malattia superiore a 3 settimane, ha sviluppato fibrosi (5). Questa descrizione, insieme ad altri dati, conferma che la fibrosi polmonare inizia presto nel corso dell’ARDS (3).

Meccanismi immunitari anormali avviano e promuovono la fibrosi polmonare, probabilmente come conseguenza di una tempesta di citochine. Il rilascio disregolato delle metalloproteinasi della matrice durante la fase infiammatoria dell’ARDS provoca lesioni epiteliali ed endoteliali.

Anche VEGF e citochine come IL-6 e TNFa sono implicati nel processo fibrotico. Non è chiaro il motivo per cui alcuni individui sono in grado di riprendersi da un tale insulto, mentre altri sviluppano un accumulo di fibroblasti e miofibroblasti e un’eccessiva deposizione di collagene con conseguente fibrosi polmonare progressiva (6).

È anche ben consolidato il ruolo cruciale dei macrofagi/monociti, che possono esercitare un effetto proinfiammatorio o antinfiammatorio in base al microambiente in diversi stadi (7).

I dati disponibili indicano che circa il 40% dei pazienti con COVID-19 sviluppa ARDS e il 20% dei casi di ARDS sono gravi (8). La prevalenza della fibrosi post-COVID-19 diventerà evidente nel tempo, ma le prime analisi dei pazienti con COVID-19 in dimissione dall’ospedale suggeriscono che più di un terzo dei pazienti guariti sviluppa anomalie fibrotiche.

Inoltre, il 47% dei pazienti aveva una ridotta capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) e il 25% aveva una ridotta capacità polmonare totale (TLC). Questo sembrava anche peggio nei pazienti con malattia grave (9). È assolutamente necessario un follow-up a lungo termine per determinare se la reticolazione rappresenti una fibrosi irreversibile (10), anche se sembra che i pazienti più anziani con malattie gravi durante il trattamento siano più inclini a sviluppare fibrosi (11). Inoltre, l’impatto di COVID-19 sulla progressione dei pazienti con malattia polmonare interstiziale preesistente rimane ancora sconosciuto e deve essere studiato.

Gli altri due ceppi della famiglia dei coronavirus che sono stati considerati negli anni precedenti come altamente patogeni, SARS-CoV e MERS-CoV, sono geneticamente simili a SARS-CoV-2 e causano malattie polmonari contigue. I dati secondo studi precedenti affermano che ci sono cambiamenti reticolari circa due settimane dopo l’insorgenza dei sintomi nella SARS-CoV che persistono nella metà dei pazienti dopo un mese (12).

Dati di follow-up più lunghi, 15 anni dopo, hanno mostrato che c’erano anomalie interstiziali nel 4,6% dei pazienti che erano stati infettati da SARS-CoV (13). Sebbene i pazienti guariti dalla MERS siano descritti meno bene in letteratura, vi sono evidenze di anomalie fibrotiche in circa un terzo dei pazienti nelle radiografie del torace eseguite dopo la dimissione dall’ospedale (14).

È importante sottolineare che è stato dimostrato che la fibrosi polmonare progressiva può essere una causa di mortalità in una percentuale sostanziale di pazienti con ARDS (15), mentre una percentuale considerevole di sopravvissuti sperimenterà una compromissione a lungo termine della funzione polmonare e anomalie radiografiche suggestive di fibrosi polmonare (16,17). L’entità della reticolazione sulla tomografia computerizzata è correlata alla qualità della vita e alle misure di funzionalità polmonare che indicano un pattern di restrizione, come la capacità vitale forzata (FVC) e la DLCO (18).

Prendendo in considerazione questi dati, anche un grado relativamente piccolo di fibrosi residua potrebbe comportare una notevole morbilità e mortalità nei pazienti più anziani che soffrono di COVID-19, molti dei quali potrebbero già avere disturbi polmonari (19). Sono necessari studi di follow-up a lungo termine per stabilire la vera prevalenza della fibrosi post-COVID-19, ma si ipotizza che le conseguenze di COVID-19 potrebbero includere un’ampia coorte di pazienti con fibrosi e insufficienza polmonare persistente o progressiva. È importante sottolineare che, poiché migliaia di individui sono stati colpiti da COVID-19, si può ipotizzare che anche complicazioni rare avranno gravi effetti sulla salute a livello di popolazione.

link di riferimento https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2020.8980


Ulteriori informazioni:  Christopher Ting et al, Fatal COVID-19 and Non-COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome è associato a differenziazione incompleta delle cellule epiteliali alveolari di tipo 1 dallo stato di transizione senza fibrosi,  The American Journal of Pathology  (2021). DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.11.014

Thomas R. Martin, Lesione polmonare e riparazione nella malattia di Coronavirus 2019 – Lesione polmonare acuta correlata,  The American Journal of Pathology  (2022). DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.01.001

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