Sono state trovate connessioni e interazioni tra il microbioma dell’intestino e la faringe orale nel contesto di SARS-CoV-2

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I ricercatori della Capital Medical University-Cina, dell’Università di scienza e tecnologia di Hong Kong-Hong Kong SAR, dell’Università di Tsinghua-Cina e dell’Università di Pechino-Cina hanno scoperto che i microbiomi alterati nell’infezione da SARS-CoV-2 rappresentano una minaccia di resistenza agli antibiotici .

Il microbioma svolge un ruolo fondamentale nella modulazione del metabolismo e del sistema immunitario dell’ospite umano. Sono state trovate connessioni e interazioni tra il microbioma dell’intestino e la faringe orale nel contesto di SARS-CoV-2 e altre infezioni virali, quindi, per ampliare la comprensione delle risposte del virus ospite in generale e per approfondire la conoscenza del COVID -19, il gruppo di studio ha eseguito una valutazione sistematica su larga scala dell’effetto dell’infezione da SARS-CoV-2 sul microbiota umano in pazienti con gravità della malattia variabile.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://www.researchsquare.com/article/rs-1371786/v1

Abbiamo valutato sistematicamente il microbiota in diversi tipi di campioni di pazienti COVID-19. Sono presenti alterazioni direttamente associate alla gravità della malattia nell’URT, rappresentata principalmente dai campioni di tampone faringeo, e anche nel microbioma intestinale. Inoltre, l’URT e il microbiota intestinale mostrano diversi modelli di alterazioni.

C’è una ridotta diversità microbica sia nei tamponi faringei che nei campioni di espettorato, che può essere dovuta alla perdita della flora normale e all’espansione dello streptococco.

Ciò fa eco a uno studio precedente che ha scoperto che lo Streptococco è dominante nell’URT dei pazienti guariti da COVID-19 e che S. parasanguinis è correlato alla prognosi nei soggetti non gravi [28].

Nei campioni intestinali, abbiamo visto l’esaurimento dei microbi benefici, tra cui Roseburia, Bifidobacterium, Parabacteroides e Faecalibacterium nei pazienti, che sono noti gruppi che generano SCFA [52,53]. Gli SCFA sono un sottoinsieme di acidi grassi prodotti dal microbiota intestinale attraverso la fermentazione di polisaccaridi parzialmente digeribili o non digeribili e svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell’integrità della mucosa, nella modulazione del metabolismo e nella regolazione dell’omeostasi immunitaria locale e distale [20,72-74] .

Rispetto all’URT, i microbiomi intestinali hanno mostrato una maggiore dispersione ed eterogeneità tra i pazienti, nonché una maggiore distanza dai corrispondenti controlli sani, indicando una gamma più ampia di stati perturbati nella composizione del microbiota intestinale dei pazienti.

Il microbioma umano e la sua dinamica sono importanti nella modulazione del sistema immunitario dell’ospite; il recupero dell’omeostasi del microbioma è fondamentale anche per il recupero dei pazienti COVID-19 [75,76]. L’infezione da SARS-CoV-2 può interessare più organi; inoltre, sono stati segnalati sintomi a lungo termine sfaccettati per i pazienti infetti da SARS-CoV-2, con circa il 70-80% dei pazienti che mostrava almeno un sintomo 6 mesi dopo la dimissione dall’ospedale [77].

I sintomi principali erano affaticamento, debolezza muscolare, disturbi del sonno, dispnea, ansia/depressione, caduta dei capelli, perdita del gusto/olfatto, dolore toracico e diarrea [78]. Per inciso, gli studi hanno dimostrato che l’alterazione del microbiota intestinale persiste in un sottogruppo significativo di pazienti con COVID-19 anche dopo la risoluzione della malattia e l’eliminazione di SARS-CoV-2 [22,27].

Uno studio ha scoperto che la ricchezza del microbiota intestinale non è stata ripristinata a livelli normali anche fino a 6 mesi dopo la dimissione dall’ospedale [79]; un altro ha recentemente rivelato l’associazione del microbiota intestinale con la sindrome post-acuta COVID-19 [80]. Finora, si stanno accumulando prove di alterazioni del tratto respiratorio e del microbiota intestinale a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2, che portano all’esaurimento della flora normale e all’arricchimento delle specie patogene insieme a una diversità complessiva del microbioma ridotta [23,24,81].

Uno studio con una piccola dimensione del campione ha riportato la transizione sincrona sia dell’URT che del microbioma intestinale dalla disbiosi precoce verso uno stato più diversificato in ritardo nei pazienti con COVID-19 lieve durante il ricovero [81].

Nella nostra coorte di studio, sia l’URT che il microbiota intestinale sono rimasti relativamente stabili durante il periodo di studio e non è stata osservata alcuna tendenza evidente al ripristino. I modelli di interruzione del microbioma specifici dell’ospite o dell’ambiente, nonché l’immunità dell’ospite ridotta in diversi siti del corpo potrebbero porre sfide diverse al ripristino del microbioma e dell’omeostasi immunologica durante il recupero da COVID-19.

Sono necessarie ulteriori indagini per comprendere appieno il ruolo del microbioma nell’immunità dell’ospite contro l’infezione da SARS-CoV-2, nonché la sua relazione con gli effetti a lungo termine post-COVID-19.

Insieme ai cambiamenti nella composizione del microbioma, sono stati osservati diversi profili di espressione genica che suggeriscono cambiamenti funzionali anche nelle comunità microbiche dell’URT e dell’intestino. Un’abbondanza di risposta allo stress batterico e di geni della tossina è stata rilevata nei tamponi faringei e nell’espettorato dei pazienti.

I geni correlati al trasporto di diverse molecole sono stati anche arricchiti nel microbiota dei pazienti, compresi i componenti dei sistemi di efflusso multifarmaco associati alla resistenza agli antibiotici. Insieme alla scoperta della ridotta diversità microbica e all’espansione di un singolo microbo nell’URT, ciò solleva preoccupazioni per quanto riguarda le infezioni secondarie e la resistenza antimicrobica nei pazienti COVID-19.

Nel microbiota intestinale dei pazienti si è verificata una perdita di geni correlati al metabolismo degli acidi grassi e dei carboidrati, in particolare l’esaurimento dei percorsi di generazione di SFCA, che è anche coerente con i cambiamenti della composizione microbica.

Come l’URT, anche il microbiota intestinale dei pazienti ha mostrato un elevato trasporto di molecole e un’espressione genica di risposta allo stress, evidenziando ulteriormente il microambiente stressante associato all’infezione da SARS-CoV-2.

In sintesi, abbiamo rivelato diversi tipi di alterazioni del tratto respiratorio e del microbiota intestinale nei pazienti con COVID-19, in termini sia di composizione microbica che di funzione. Inoltre, non abbiamo osservato alcuna tendenza evidente al ripristino del microbioma durante il periodo di studio, per entrambi i siti del corpo campionati.

Inoltre, i risultati del profilo compositivo e funzionale sollevano ulteriormente preoccupazioni sulla resistenza agli antibiotici associata alla malattia, che può ulteriormente ostacolare il recupero del normale microbiota e lasciare effetti a lungo termine dopo il COVID-19. Pertanto, una maggiore attenzione alla potenziale resistenza agli antibiotici e all’omeostasi microbica durante l’assistenza clinica dei pazienti COVID-19 potrebbe offrire ulteriori spunti per migliorare i risultati.

Ci sono alcune limitazioni a questo studio. A causa dell’urgenza e della situazione speciale di questa malattia e delle pressioni sulle risorse cliniche, i tempi di campionamento e le registrazioni di procedure cliniche dettagliate sono stati talvolta sacrificati per dare priorità alle cure cliniche, con conseguente mancanza di campioni in determinati momenti o mancanza di campionamento al basale.

Un follow-up più lungo dopo il recupero dei pazienti sarebbe anche più utile per valutare la relazione tra i modelli di alterazione e il ripristino del microbiota in diversi siti corporei.

Ulteriori campioni fecali da pazienti sintomaticamente gravi sarebbero utili anche per chiarire ulteriormente l’associazione tra microbiota intestinale e stato della malattia; attualmente questo tipo di campione è carente a causa di difficoltà di campionamento in clinica. Poiché i campioni di espettorato possono contenere flora sia del tratto respiratorio superiore che inferiore, non sono quindi un tipo di campione URT classico.

In quanto tali, li abbiamo utilizzati principalmente per integrare i nostri risultati dai campioni di tampone faringeo. È anche estremamente difficile convalidare sperimentalmente i risultati della potenziale resistenza agli antibiotici, della risposta allo stress e delle vie microbiche correlate alle tossine poiché i campioni originali sono di quantità limitata.


Ringraziamo il Dr. Tursi e il Dr. Papa per il loro interesse e commenti positivi sul nostro studio. I loro commenti hanno rafforzato il ruolo cruciale dell’asse intestino-polmone nella patogenesi dell’infezione da SARS-CoV-2 e hanno fornito ulteriori prove a sostegno della modulazione del microbiota intestinale come terapia aggiuntiva per COVID-191.

Uno studio recente che ha analizzato i campioni di feci di oltre 100 pazienti COVID-19 ha riportato che gli individui con livelli più bassi di specie batteriche benefiche avevano livelli più elevati di citochine infiammatorie suggerendo un legame tra la composizione del microbioma intestinale di un individuo e la gravità dell’infezione da SARS-CoV-22 .

È stato anche scoperto che la composizione alterata del microbioma intestinale persiste dopo il recupero e può contribuire a sintomi persistenti, noti come “covid lungo”3. Questi dati sono un forte impulso alla considerazione della modulazione del microbiota per facilitare il recupero tempestivo e ridurre l’onere della sindrome post-acuta COVID-19.

Sebbene non sia ancora completamente compreso come il microbioma intestinale influenzi la salute del suo ospite, si ritiene che un meccanismo sia attraverso sostanze note come metaboliti che i batteri rilasciano. Questi stessi metaboliti possono raggiungere altri organi e tessuti e sembrano avere un’influenza significativa sul sistema immunitario.

Uno studio recente ha riportato che i pazienti con COVID-19 mostravano una ridotta capacità di biosintesi degli acidi grassi a catena corta (SCFA) e della L-isoleucina nel microbioma intestinale che persisteva dopo il recupero e correlava con la gravità della malattia e le risposte immunitarie dell’ospite.

Questi risultati suggeriscono che potrebbero essere sviluppate strategie per integrare SCFA o L-isoleucina per migliorare l’esito della malattia4.
Gli autori hanno evidenziato il ruolo del probiotico ad alte dosi nel migliorare i risultati nei pazienti ospedalizzati con pazienti COVID-19. I nostri dati recenti5 hanno supportato questo concetto.

In uno studio pilota in aperto, abbiamo recentemente testato l’efficacia di una formula probiotica di nuova concezione (SIM01) che è una formulazione orale incapsulata di 3 bifidobatteri lisofilizzati e 3 prebiotici come terapia adiuvante sulla risposta immunologica e sul microbiota intestinale tra i pazienti ricoverati in ospedale per COVID -19.

È interessante notare che abbiamo scoperto che i soggetti COVID-19 che avevano SIM01 avevano accelerato la formazione di anticorpi contro SARS-CoV-2, ridotto i marcatori pro-infiammatori plasmatici e mostrato una riduzione della carica virale nasofaringea, rispetto a un gruppo di controllo. Utilizzando il sequenziamento metagenomico, abbiamo dimostrato la colonizzazione delle specie batteriche in SIM01 che era associata al ripristino della disbiosi intestinale associata a SARS-CoV-25.

Prove recenti suggeriscono che il microbiota intestinale è coinvolto nella risposta immunitaria umorale e potrebbe modellare il repertorio di cellule B dopo la vaccinazione6. È stato riportato che specie batteriche differenziali al basale erano associate a una risposta vaccinale più elevata.

In particolare, la presenza di un batterio immunomodulatore, il Bifidobacterium adolescentis, è stata associata a anticorpi neutralizzanti più elevati contro CoronaVac, suggerendo che questo batterio può fungere da adiuvante per superare potenzialmente l’immunità in declino del vaccino inattivato.

Sebbene il vaccino BNT162b2 abbia indotto oltre il 90% della risposta anticorpale neutralizzante, è stato riportato un calo dei livelli di anticorpi spike in individui naïve alle infezioni per un periodo di 3-10 settimane dopo la seconda dose di vaccino 8.

Ulteriori indagini sulla valutazione longitudinale del profilo del microbiota intestinale e della risposta anticorpale a lungo termine avranno implicazioni significative nel delineare come il microbiota influenza l’immunogenicità e la durata a lungo termine della risposta al vaccino.

In sintesi, è probabile che il razionale terapeutico della modulazione del microbiota intestinale come terapia aggiuntiva per COVID-19 sia applicabile non solo al miglioramento dell’esito nei pazienti con COVID-19, ma anche per migliorare la risposta al vaccino e ridurre gli effetti collaterali correlati al vaccino.

Gli studi clinici ben progettati saranno importanti per far avanzare le nostre conoscenze sul potenziale della manipolazione del microbiota intestinale come terapia adiuvante per l’infezione da SARS-CoV-2 e/o il programma di immunizzazione.

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.02.022

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