I risultati, pubblicati sulla rivista eClinicalMedicine, emergono dal NIHR COVID-19 BioResource. I risultati dello studio suggeriscono che gli effetti sono ancora rilevabili più di sei mesi dopo la malattia acuta e che qualsiasi guarigione è nella migliore delle ipotesi graduale.
Vi sono prove crescenti che COVID-19 può causare problemi di salute cognitiva e mentale duraturi, con pazienti guariti che riferiscono sintomi tra cui affaticamento, “nebbia del cervello”, problemi nel ricordare le parole, disturbi del sonno, ansia e persino disturbo da stress post-traumatico (PTSD) mesi dopo infezione.
Mentre anche i casi lievi possono portare a sintomi cognitivi persistenti, tra un terzo e tre quarti dei pazienti ricoverati riferiscono di soffrire ancora di sintomi cognitivi da tre a sei mesi dopo.
Per esplorare questo collegamento in modo più dettagliato, i ricercatori hanno analizzato i dati di 46 persone che hanno ricevuto cure ospedaliere, nel reparto o nell’unità di terapia intensiva, per COVID-19 presso l’ospedale di Addenbrooke, parte del Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. 16 pazienti sono stati sottoposti a ventilazione meccanica durante la loro degenza in ospedale. Tutti i pazienti sono stati ammessi tra marzo e luglio 2020 e sono stati reclutati presso il NIHR COVID-19 BioResource.
Gli individui sono stati sottoposti a test cognitivi computerizzati dettagliati una media di sei mesi dopo la loro malattia acuta utilizzando la piattaforma Cognitron, che misura diversi aspetti delle facoltà mentali come memoria, attenzione e ragionamento. Sono state anche valutate scale che misurano ansia, depressione e disturbo da stress post-traumatico. I loro dati sono stati confrontati con i controlli abbinati.
Questa è la prima volta che viene effettuata una valutazione e un confronto così rigorosi in relazione agli effetti collaterali del COVID-19 grave.
Confrontando i pazienti con 66.008 membri del pubblico in generale, i ricercatori stimano che l’entità della perdita cognitiva è in media simile a quella sostenuta con un’età di 20 anni, tra i 50 e i 70 anni, e che ciò equivale a perdere 10 QI punti.
I sopravvissuti hanno ottenuto punteggi particolarmente scarsi in compiti come il ragionamento analogico verbale, una scoperta che supporta il problema comunemente segnalato della difficoltà a trovare le parole. Hanno anche mostrato velocità di elaborazione più lente, che si allineano con le precedenti osservazioni post COVID-19 del ridotto consumo di glucosio nel cervello all’interno della rete frontoparietale del cervello, responsabile dell’attenzione, della complessa risoluzione di problemi e della memoria di lavoro, tra le altre funzioni.
Il professor David Menon della Divisione di Anestesia dell’Università di Cambridge, autore senior dello studio, ha affermato: “Il deterioramento cognitivo è comune a un’ampia gamma di disturbi neurologici, tra cui la demenza e persino l’invecchiamento di routine, ma i modelli che abbiamo visto: quelli cognitivi “l’impronta digitale” di COVID-19 era distinta da tutte queste”.
Sebbene sia ormai accertato che le persone che si sono riprese da una grave malattia da COVID-19 possono presentare un ampio spettro di sintomi di cattiva salute mentale – depressione, ansia, stress post-traumatico, scarsa motivazione, affaticamento, umore basso e sonno disturbato – il team ha scoperto che la gravità della malattia acuta era migliore nel predire i deficit cognitivi.
I punteggi dei pazienti e i tempi di reazione hanno iniziato a migliorare nel tempo, ma i ricercatori affermano che qualsiasi recupero delle facoltà cognitive è stato nel migliore dei casi graduale e probabilmente influenzato da una serie di fattori tra cui la gravità della malattia e il suo impatto neurologico o psicologico.
Il professor Menon ha aggiunto: “Abbiamo seguito alcuni pazienti fino a dieci mesi dopo la loro infezione acuta, quindi siamo stati in grado di vedere un miglioramento molto lento. Anche se questo non era statisticamente significativo, sta almeno andando nella giusta direzione, ma è molto probabile che alcuni di questi individui non si riprendano mai completamente”.
Ci sono diversi fattori che potrebbero causare i deficit cognitivi, affermano i ricercatori. L’infezione virale diretta è possibile, ma è improbabile che sia una delle cause principali; invece, è più probabile che una combinazione di fattori contribuisca, tra cui ossigeno o apporto di sangue inadeguato al cervello, blocco di vasi sanguigni grandi o piccoli a causa della coagulazione e sanguinamenti microscopici.
Tuttavia, prove emergenti suggeriscono che il meccanismo più importante potrebbe essere il danno causato dalla risposta infiammatoria del corpo e dal sistema immunitario.
Mentre questo studio ha esaminato i casi ospedalizzati, il team afferma che anche quei pazienti non abbastanza malati da essere ricoverati possono anche avere segni rivelatori di lieve compromissione.
Il professor Adam Hampshire del Dipartimento di scienze cerebrali dell’Imperial College London, il primo autore dello studio, ha dichiarato: “Circa 40.000 persone sono state sottoposte a terapia intensiva con COVID-19 nella sola Inghilterra e molte altre saranno state molto malate, ma non ricoverate. Ospedale. Ciò significa che un gran numero di persone là fuori ha ancora problemi cognitivi molti mesi dopo. Dobbiamo guardare con urgenza a cosa si può fare per aiutare queste persone”.
Il professor Menon e il professor Ed Bullmore del Dipartimento di Psichiatria di Cambridge sono co-leader di gruppi di lavoro nell’ambito del COVID-19 Clinical Neuroscience Study (COVID-CNS) che mira a identificare i biomarcatori correlati ai disturbi neurologici a seguito di COVID-19, e i cambiamenti di neuroimaging che sono associati a questi.
Le nostre analisi forniscono prove convergenti a sostegno dell’ipotesi che l’infezione da COVID-19 sia associata a deficit cognitivi che persistono nella fase di recupero. I deficit osservati variavano in scala con la gravità dei sintomi respiratori, correlati alla verifica biologica positiva di aver avuto il virus anche tra i casi più lievi, non potevano essere spiegati da differenze di età, istruzione o altre variabili demografiche e socioeconomiche, sono rimasti in coloro che non avevano altri sintomi residui ed era di dimensioni maggiori rispetto alle comuni condizioni preesistenti associate alla suscettibilità ai virus e ai problemi cognitivi.
L’entità del disavanzo osservato non era inconsistente; la riduzione del punteggio composito globale di 0,47 SD per il sottogruppo ricoverato in ospedale con ventilatore è stata maggiore del calo medio di 10 anni delle prestazioni globali tra i 20 ei 70 anni all’interno di questo set di dati. Era maggiore del deficit medio di 480 persone che hanno indicato di aver subito un ictus in precedenza (-0,24 DS) e delle 998 che hanno segnalato difficoltà di apprendimento (-0,38 DS). Per confronto, in un classico test di intelligenza, 0,47 DS equivalgono a una differenza di 7 punti nel QI.
In termini di profilo cognitivo, la batteria di valutazione applicata comprendeva test progettati per consentire di esaminare la varianza in diversi aspetti della cognizione su larga scala all’interno della popolazione generale. I deficit hanno interessato più test ma in misura diversa. Quando si esaminava l’intera popolazione, i deficit erano più pronunciati per i paradigmi che sfruttavano le funzioni cognitive come il ragionamento, la risoluzione dei problemi, la pianificazione spaziale e il rilevamento degli obiettivi, risparmiando allo stesso tempo i test di funzioni più semplici come l’intervallo di memoria di lavoro e l’elaborazione emotiva.
Questi risultati sono in accordo con le segnalazioni di COVID lungo, dove sono comuni “nebbia del cervello”, difficoltà di concentrazione e difficoltà a trovare le parole corrette. In particolare, questo profilo non può essere spiegato da differenze nella sensibilità generale dei nostri test; ad esempio, i punteggi Spatial Span e Digit Span mostrano forti differenze legate all’età. Al contrario, il recupero dall’infezione da COVID-19 può essere associato a problemi particolarmente pronunciati in aspetti della funzione cognitiva superiore o “esecutiva”, un’osservazione che concorda con le segnalazioni preliminari di disfunzione esecutiva in alcuni pazienti alla dimissione ospedaliera [[17]], così come come studi precedenti su pazienti ventilati con sindrome da distress respiratorio acuto pre-pandemico [[19]].
Va notato, tuttavia, che quando l’analisi dei punteggi dei singoli test era vincolata a persone che avevano test biologici positivi, il profilo nei casi più lievi non ospedalizzati si estendeva all’intervallo spaziale.
È importante essere cauti nell’inferire una base neurobiologica o psicologica dei deficit osservati senza dati di imaging cerebrale, sebbene sia stato dimostrato che i compiti di valutazione qui utilizzati si associano a diverse reti all’interno del cervello umano in termini di normale attività funzionale e connettività, nonché come danno strutturale alla rete [27, 28, 29].
Speculativamente, riteniamo che possano esserci molteplici fattori che contribuiscono. Ad esempio, studi precedenti su pazienti ospedalizzati con malattie respiratorie non solo dimostrano deficit cognitivi oggettivi e soggettivi, ma suggeriscono che questi rimangano per alcuni a 5 anni di follow-up [[19]].
Di conseguenza, l’osservazione dei deficit post-infezione nel sottogruppo a cui è stato applicato un ventilatore non è stata del tutto sorprendente. Al contrario, la scala dei deficit nei casi che non erano stati sottoposti a ventilazione, in particolare quelli rimasti a casa, era inaspettata data la letteratura limitata su altre malattie respiratorie come il raffreddore [[30]]
Sebbene questi deficit fossero in media di piccola scala per coloro che sono rimasti a casa, erano più sostanziali per le persone che avevano ricevuto conferma positiva dell’infezione da COVID-19. Un corollario di ciò è che i deficit cognitivi associati ad altre malattie respiratorie che sono erroneamente autodiagnosticate come COVID-19 sono probabilmente trascurabili. Una possibilità è che questi deficit nei casi bioconfermati più lievi possano riflettere le conseguenze di grado inferiore di un’ipossia meno grave.
La correlazione osservata con la gravità dei sintomi respiratori è in stretta concordanza con questa visione; tuttavia, come notato nell’introduzione, sono stati segnalati casi di altre forme di danno neurologico nei sopravvissuti a COVID-19, inclusi alcuni per i quali tale danno è stato il primo sintomo rilevato [[7]].
Di conseguenza, nel presente studio, i casi bio-positivi che hanno riferito di essere malati ma sono rimasti a casa hanno mostrato un deficit cognitivo di magnitudo 0,23 SD. Sulla base di ciò, proponiamo che una sfida tempestiva sia quella di mettere in relazione il profilo multidimensionale dei deficit cognitivi qui osservato con i marcatori di imaging che possono confermare e differenziare le sequele psicologiche e neuropatologiche sottostanti di COVID-19.
Una considerazione importante per qualsiasi studio tra gruppi è il campionamento distorto.
Fondamentalmente, il nostro materiale promozionale dello studio non menzionava COVID-19. Invece, abbiamo alzato il profilo tramite un documentario della BBC2 Horizon e notizie in cui si affermava che le persone potevano intraprendere una valutazione online gratuita per identificare i loro maggiori punti di forza cognitivi. Questo ha mitigato il reclutamento parziale di persone che sospettavano che il COVID-19 avesse influenzato le loro facoltà cognitive. L’inclusione del questionario dopo la valutazione ha anche attenuato il potenziale per gli elementi del questionario di influenzare le aspettative di scarsa auto-prestazione a causa di COVID-19.
Dovrebbero essere considerate anche le normali limitazioni relative alle inferenze su causa ed effetto da studi trasversali [[6], [31]]. La natura ampia e socioeconomicamente diversificata della coorte ci ha permesso di includere molte variabili potenzialmente confondenti nella nostra analisi, il che va in qualche modo a mitigare la possibilità che le differenze osservate fossero presenti prima della malattia.
Le stime premorbose indicano anche che coloro che erano malati avevano probabilmente una capacità cognitiva leggermente superiore rispetto a una inferiore prima della malattia. Tuttavia, la ricerca longitudinale, compreso il follow-up di questa coorte, dovrebbe confermare ulteriormente l’impatto cognitivo dell’infezione da COVID-19 e determinare la longevità del deficit in funzione della gravità dei sintomi respiratori. Un’ulteriore considerazione è che i nostri risultati si basano sull’autovalutazione poiché non abbiamo accesso alle cartelle cliniche dei partecipanti. Notiamo che questa dipendenza si applicherà ampiamente agli studi sui molti pazienti Covid-19 che non hanno ricevuto assistenza medica durante la fase acuta.
Il confronto incrociato con le coorti reclutate in ospedale fornirà un’ulteriore conferma utilizzando gli stessi test cognitivi qui riportati. Questo studio non si proponeva di determinare le basi biologiche dell’associazione del deficit cognitivo COVID-19 in termini di sistemi neurali o meccanismi psicologici, solo per confermare se esiste una tale associazione.
È necessario un ulteriore lavoro per correlare i deficit alle cause sottostanti, ad es. cambiamenti neurologici, affaticamento e apatia. Allo stesso modo, gli studi futuri dovrebbero anche esaminare il ruolo di fattori di popolazione presumibilmente protettivi come la riserva cognitiva. L’osservazione delle associazioni sostanziali qui riportate può guidare le batterie di valutazione applicate in tali studi. Una più completa comprensione dei deficit marcati che il nostro studio mostra consentirà una migliore preparazione nelle sfide di recupero post-pandemia.
link di riferimento: https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00324-2/fulltext
Ulteriori informazioni: Adam Hampshire et al, Profilo multivariato e correlati di fase acuta dei deficit cognitivi in una coorte ospedalizzata COVID-19, eClinicalMedicine (2022). DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101417
