Bere 3-5 tazzine giornaliere di espresso aumenta il colesterolo totale sierico

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Il sesso del bevitore e il metodo di preparazione possono essere la chiave per il legame del caffè con il colesterolo alto, un noto fattore di rischio per le malattie cardiache, suggerisce una ricerca pubblicata sulla rivista Open Heart.

Bere caffè espresso era associato alla più ampia differenza di genere nel livello di colesterolo; Il caffè a stantuffo (cafetière) era associato al più stretto, mostrano i risultati.

Le sostanze chimiche presenti in natura nel caffè – diterpeni, cafestol e kahweol – aumentano i livelli di colesterolo nel sangue. Il metodo di preparazione è influente, ma non è chiaro quale impatto potrebbe avere il caffè espresso e in quali quantità.

I ricercatori hanno quindi voluto confrontare il caffè espresso con altri metodi di preparazione tra gli adulti di età pari o superiore a 40 anni (età media 56).

Hanno attinto ai dati di 21.083 partecipanti (11.074 donne; 10.009 uomini) che hanno risposto al settimo sondaggio dello Studio Tromsø nel 2015-16, uno studio sulla popolazione a lungo termine, iniziato nel 1974, che ha coinvolto i residenti della città norvegese di Tromsø.

Ai partecipanti è stato chiesto quante tazze di caffè al giorno hanno bevuto – nessuna, 1–2 tazze; 3–5; e 6 o più – e che tipo di birra hanno bevuto – filtrato; stantuffo (caffettiera); espresso da macchine da caffè, cialde, moka, ecc; e istantaneo.

Sono stati prelevati campioni di sangue e misurati altezza e peso. Sono state inoltre ricercate informazioni su fattori potenzialmente influenti: dieta e stile di vita, compreso il fumo, l’assunzione di alcol e l’attività fisica; livello di istruzione; e se era stato diagnosticato il diabete di tipo 2.

Le donne bevevano in media poco meno di 4 tazze di caffè al giorno mentre gli uomini ne bevevano in media quasi 5.

L’analisi dei dati ha mostrato che l’associazione tra caffè e colesterolo totale sierico variava, a seconda del metodo di preparazione, con differenze di sesso significative per tutti i tipi di caffè a stantuffo.

Bere 3-5 tazze di caffè espresso al giorno era significativamente associato ad un aumento del colesterolo totale sierico, in particolare tra gli uomini.

Rispetto a coloro che non ne bevevano, questo modello di consumo era associato a 0,09 mmol/l di colesterolo sierico in più nelle donne rispetto a 0,16 mmol/l in più tra gli uomini.

Un conteggio giornaliero di 6 o più tazze di caffè a stantuffo era anche associato ad un aumento del colesterolo, e in misura simile in entrambi i sessi: 0,30 mmol/l in più nelle donne contro 0,23 mmol/l in più negli uomini.

E bere 6 o più tazze di caffè filtrato ogni giorno era associato a 0,11 mmol/l di colesterolo in più tra le donne, ma non tra gli uomini, rispetto a quelli che non bevevano caffè filtrato.

Sebbene il caffè istantaneo fosse associato a un aumento del colesterolo in entrambi i sessi, questo non è aumentato di pari passo con il numero di tazze bevute, rispetto a coloro che non hanno optato per caffè in polvere/granuli.

I ricercatori sottolineano che nel loro studio non sono state utilizzate dimensioni della tazza standardizzate; I norvegesi tendono a bere da tazzine più grandi rispetto agli italiani, per esempio.

È probabile che anche diversi tipi di espresso, da macchine per caffè, capsule o moka, contengano livelli diversi delle principali sostanze chimiche presenti in natura.

E non ci sono ancora spiegazioni ovvie per la discrepanza di genere nella risposta del colesterolo al consumo di caffè, aggiungono.

“È interessante notare che il caffè contiene più di mille sostanze fitochimiche diverse. L’assunzione di ciascun composto dipende anche dalla varietà di specie di caffè, dal grado di tostatura, dal tipo di metodo di produzione e dalle dimensioni della porzione”, spiegano.

Studi sperimentali dimostrano che cafestol e kahweol, oltre ad aumentare il colesterolo totale, hanno effetti antinfiammatori, proteggono il fegato e riducono i rischi di cancro e diabete, aggiungono.

“Questo dimostra come il caffè contenga composti che possono portare a più meccanismi che operano contemporaneamente”, sottolineano i ricercatori.

E osservano: “Il caffè è lo stimolante centrale più consumato in tutto il mondo. A causa dell’elevato consumo di caffè, anche piccoli effetti sulla salute possono avere notevoli conseguenze sulla salute”.


Il caffè è la bevanda più consumata dall’uomo vicino all’acqua. Secondo la National Coffee Association USA, ogni giorno nel mondo vengono bevute circa 2,25 miliardi di tazze, per un totale di circa 500 miliardi di tazze/anno [1]. I dati disponibili indicano che gli abitanti della Finlandia consumano la maggior parte del caffè, in media oltre 10 kg pro capite/anno [2].

Negli Stati Uniti e in Polonia, il consumo di caffè è rispettivamente di 4,4 kg e di oltre 3 kg pro capite/anno [2]. I risultati di numerosi studi indicano gli effetti benefici di un consumo moderato e regolare di caffè sul sistema nervoso, cardiovascolare (CV) e digerente, nonché sulla funzione renale [3-7]. Recenti risultati di ricerche indicano che il consumo regolare di 2-3 tazze di caffè al giorno riduce il rischio di malattie cardiovascolari non fatali e fatali, diabete di tipo 2, cancro dell’endometrio e melanoma e cancro della pelle non melanoma nella popolazione statunitense [8].

Esistono revisioni della letteratura che riassumono le conoscenze sull’impatto del consumo di caffè sulla salute globale [9]. Al contrario, gli effetti del consumo di caffè sulla pressione sanguigna (BP) e il rischio di ipertensione arteriosa sono controversi. Data l’altissima prevalenza dell’ipertensione arteriosa (31,1% degli adulti nel mondo) [10] e la significativa influenza della dieta sulla sua patogenesi, questo articolo esamina l’impatto del consumo di caffè sul rischio che si verifichi.

Composti biologicamente attivi nel caffè e loro effetti sulla pressione arteriosa

Si stima che nel caffè ci siano oltre 1000 composti chimici [9]. La composizione del caffè dipende da molti fattori, tra cui il tipo di caffè (es.  Coffea arabica ,  Coffea canephora ,  Coffea liberica ) (Tabella ​(Tabella 1), il metodo di produzione (umido, secco, semisecco/semiumido , e bio-lavorazione) e il metodo di preparazione (es. caffè tradizionale, espresso).I fattori pre-raccolta (es. luce solare) e i fattori post-raccolta (es. metodo di lavorazione dei chicchi di caffè) rappresentano circa il 40% e Il 60% delle proprietà organolettiche (percepibili dai sensi, come olfatto, aspetto, gusto e tatto), fisiche e biochimiche del caffè, rispettivamente [5, 9, 11–13].

Tabella 1

Caratteristiche di  Coffea arabica ,  Coffea robusta e  Coffea liberica  [ 14 – 16 ]

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I composti chimici più comuni nel caffè sono caffeina, acido clorogenico, trigonellina, kahweol e cafestol (Figura 1) [3]. Composti meno abbondanti presenti nel caffè includono mannosio, catene polisaccaridiche del galattosio, melanoidine, flavonoidi, catechine, antociani, acido ferulico, acido caffeico, acido p-cumarico e tocoferoli [9, 11]. Poiché è probabile che non tutti i composti chimici presenti nel caffè siano stati identificati e che i meccanismi d’azione della maggior parte dei composti identificati non siano ancora del tutto chiariti, le proprietà biologiche del caffè sono attualmente attribuite agli effetti dei migliori composti descritti, come caffeina, acido clorogenico, trigonellina, cafestol e kahweol, nonché acido ferulico. La figura 2 riassume i potenziali meccanismi biochimici dell’influenza del caffè sulla pressione arteriosa.

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Figura 1

I principali composti chimici presenti nel caffè e nell’espresso tradizionali in termini di concentrazione e quantità totale nelle consuete porzioni [3]

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figura 2

Effetti dei principali composti derivati ​​dal caffè sulla PA [17–26]. A 1 R—recettore dell’adenosina A 1  ; A 2A R—recettore dell’adenosina A 2A  ; A 2B R—recettore dell’adenosina A 2B  ; GFR—velocità di filtrazione glomerulare; PDE—fosfodiesterasi; ACE—enzima di conversione dell’angiotensina; TPR: resistenza periferica totale; SOD: superossido dismutasi; CAT: catalasi; BP: pressione sanguigna; NO—ossido nitrico; NAD(P)H—nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi

I composti biologicamente attivi del caffè hanno molti meccanismi d’azione. La caffeina può aumentare e diminuire la pressione arteriosa antagonizzando i recettori dell’adenosina A 1 R, A 2 A R e A 2B R, alterando così la resistenza periferica totale, la diuresi e la frequenza cardiaca. Il consumo regolare di 2-3 tazze di caffè al giorno porta allo sviluppo della tolleranza alla caffeina. Questa tolleranza spiega la mancanza di un effetto pressorio della caffeina nelle persone che consumano abitualmente caffè [19]. Altri composti presenti nel caffè, come acido clorogenico, trigonellina, melanoidine e acido ferulico, hanno effetti antipertensivi mediati dalla riduzione dell’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina, dalla protezione dei vasi sanguigni dallo stress ossidativo e dall’aumento della biodisponibilità dell’ossido nitrico [17-24].

Il consumo abituale di caffè può anche influenzare la pressione arteriosa alterando la composizione del microbiota intestinale. Uno studio di González et al. ha valutato l’impatto del consumo abituale di caffè (fino a 45 ml/giorno e 45-500 ml/giorno) sulla composizione del microbiota intestinale in una popolazione di 147 persone sane normotesi. È stato dimostrato che il consumo di caffè è associato ad un aumento del livello di  Bacteroides  [25]. Due gruppi di (poli)fenoli derivati ​​dal caffè, metossifenoli e alchilfenoli, così come la caffeina, erano positivamente associati ai  livelli di Bacteroides del microbiota intestinale  [25]. Poiché il livello di  Bacteroides  nel microbiota intestinale è negativamente associato alla pressione sistolica e diastolica [26], il consumo abituale di caffè può abbassare la pressione aumentando il livello di Batteroidi  nel microbiota intestinale.

In sintesi, il caffè contiene molti composti biologicamente attivi e il contenuto di questi composti varia a seconda del tipo di caffè, del modo in cui viene preparato e di molti altri fattori, che sono stati descritti sopra. I composti contenuti nel caffè, come l’acido clorogenico, l’acido ferulico, le melanoidine e la trigonellina, hanno effetti antipertensivi.

Consumo di caffè e rischio di mortalità per tutte le cause e CVD

Un recente studio di Torres-Callado et al. ha valutato gli effetti del consumo di caffè sulla mortalità per tutte le cause, cardiovascolare e per cancro. Lo studio ha incluso 1567 persone che sono state seguite per 18 anni. Il consumo di > 1 tazza di caffè/die era associato a un rischio ridotto di mortalità per tutte le cause (HR = 0,56; IC 95%: 0,41–0,77) e cancro ([HR = 0,41; IC 95%: 0,20–0,86) ma non ha avuto alcun effetto sulla mortalità per CVD (HR = 0,71; IC 95%: 0,41–1,20) [27]. Al contrario, una meta-analisi di Di Maso et al. di 26 studi prospettici hanno mostrato che il consumo di 3-4 tazze di caffè al giorno riduceva significativamente il rischio di sviluppare o morire di CVD (RR = 0,90; IC 95%: 0,84-0,96) [8]. In uno studio di Tverdal et al. di 508.747 persone seguite per 20 anni, il consumo di caffè (filtrato e non filtrato) era significativamente associato a una riduzione del 21% e del 16% del rischio di mortalità per tutte le cause negli uomini e nelle donne, rispettivamente. L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che il consumo di caffè era significativamente associato a una riduzione del 28% del rischio di morte per CVD nelle donne (donne: HR = 0,72; IC 95%: 0,61–0,85 ma non negli uomini: HR = 0,93; IC 95%: 0,83–1,04). Negli uomini, solo il consumo di caffè filtrato era associato a una significativa riduzione del 12% del rischio di morte per CVD (HR = 0,88; IC 95%: 0,81–0,96) [28]. Una meta-analisi di 31 studi di Grosso et al. hanno mostrato che il consumo fino a 4 tazze di caffè al giorno era associato a una riduzione del 14% del rischio di mortalità per tutte le cause (RR = 0,86; IC 95%: 0,82–0,89) e a una riduzione del 15% del rischio di CVD mortalità (RR = 0,85; IC 95%: 0,77–0,93). Inoltre,

È stato anche esaminato l’effetto del consumo di caffè sul rischio di mortalità nei pazienti con CVD preesistente. Uno studio di Teramoto et al. di 46.213 pazienti, inclusi quelli con e senza un precedente infarto o ictus, che sono stati seguiti per 18,5 anni hanno mostrato una significativa riduzione del 14% del rischio di morte in quelli senza precedente infarto del miocardio o ictus che hanno consumato 1-6 tazze di caffè/ giorno (HR = 0,86; IC 95%: 0,82–0,91). Non vi è stato alcun effetto significativo del consumo di caffè sul rischio di morte nei pazienti con una storia di ictus (HR = 1,31; IC 95%: 0,94-1,82), ma si è verificata una significativa riduzione del 31% del rischio di morte nei pazienti con una storia di infarto miocardico che ha consumato 1–6 tazze di caffè/die (HR = 0,69; IC 95%: 0,53–0,91) [30].

I polimorfismi nel gene che codifica per l’enzima CYP1A2 coinvolto nel metabolismo della caffeina possono influenzare gli effetti biologici del consumo di caffè. Un aumento del rischio di infarto miocardico e ipertensione arteriosa è stato riscontrato in individui portatori di una variante funzionale del citocromo P450 1A2 (CYP1A2), che li rende meno efficaci nel metabolizzare la caffeina [31-33]. Uno studio di Zhou e Hyppönen che includeva i dati di 347.077 persone nella biobanca britannica ha mostrato che il consumo di 1-6 tazze di caffè al giorno non era significativamente associato al rischio di CVD. Inoltre, un’analisi dei polimorfismi del gene CYP1A2 (CYP1A2 AA—metabolismo rapido della caffeina rispetto a CYP1A2 CA + CC—metabolismo lento della caffeina) ha mostrato che i polimorfismi nel gene non hanno influenzato gli effetti osservati del consumo di caffè sul rischio di CVD (p ≥ 0,53) [34 ].

In sintesi, il consumo di caffè può ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause e per CVD, anche nei pazienti dopo un infarto del miocardio. Fattori come il fumo o il modo in cui viene preparato il caffè hanno un impatto significativo sull’effetto osservato del consumo di caffè sulla salute umana. È importante sottolineare che i meccanismi biochimici degli effetti benefici del consumo di caffè nel ridurre la mortalità per tutte le cause non sono ben compresi. Una recente revisione sistematica di 17 studi clinici randomizzati di Daneschvar et al. hanno riscontrato la mancanza di prove convincenti che un effetto antinfiammatorio del caffè sia un importante fattore che contribuisce alla minore mortalità per tutte le cause riportata negli studi osservazionali sugli effetti del consumo di caffè sul rischio di CVD [3 5 ].

Consumo di caffè e pressione arteriosa e rischio di ipertensione arteriosa: risultati di studi clinici e meta-analisi

Gli effetti del consumo di caffè sulla pressione arteriosa e sul rischio di ipertensione sono stati esaminati in molti studi e meta-analisi, come riassunto nella Tabella 2. I risultati di questi studi e meta-analisi indicano che il consumo abituale (regolare) di 2-3 tazze di caffè al giorno non alterano il rischio di ipertensione arteriosa nella maggior parte delle persone, soprattutto nelle donne e nei non fumatori. Al contrario, il consumo di caffè non abituale (irregolare; occasionale) è associato ad un aumento della pressione arteriosa e può aumentare il rischio di ipertensione arteriosa.

Tabella 2

Effetto del consumo abituale e non abituale di caffè sulla pressione sanguigna e sul rischio di ipertensione arteriosa: sintesi dei risultati degli studi e meta-analisi

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Sicurezza del consumo di caffè da parte di pazienti con ipertensione arteriosa

La meta-analisi di Mesas et al. ha analizzato gli effetti di una singola ingestione di 200-300 mg di caffeina (5 studi) e del consumo abituale di caffè (6 studi) sul rischio di pressione arteriosa e CVD in pazienti con ipertensione arteriosa. L’ingestione di 200–300 mg di caffeina (1,5–2 tazze di caffè) ha aumentato la pressione sistolica di 8,14 mmHg (IC 95%: 5,68–10,61 mmHg) e la pressione diastolica di 5,75 mmHg (IC 95%: 4,09–7,41 mmHg). La durata dell’effetto BP è stata di almeno 3 ore. Gli studi sull’effetto a lungo termine (2 settimane) del consumo di caffè non hanno mostrato alcun aumento della PA. Il consumo abituale di caffè non ha dimostrato di aumentare il rischio di CVD nei pazienti con ipertensione arteriosa [57]. Uno studio di Palatini et al. che ha analizzato l’associazione del consumo di caffè e del polimorfismo del CYP1A2 con il rischio di alterata glicemia a digiuno nei pazienti ipertesi (n=1180) ha anche fornito dati accurati sul consumo di caffè e sulla PA. Non ci sono state differenze significative nella pressione arteriosa nelle 24 ore tra i non bevitori di caffè e quelli che consumavano 1–3 e > 3 tazze di caffè/die (pressione sistolica: 130,9±10,4 mmHg contro 131,0±10,8 mmHg contro 131,8±12,0 mmHg (p = 0,72); PA diastolica: 81,5±8,1 mmHg contro 81,5±8,2 mmHg contro 81,0±8,0 mmHg (p = 0,79)) [58].

Lo studio HARVEST ha arruolato 1.204 partecipanti con ipertensione arteriosa e li ha seguiti per 12,6 anni. Ha mostrato che il consumo di 1-3 tazze di caffè al giorno era associato a un aumento non significativo del rischio di eventi cardiovascolari (HR = 2,8; IC 95%: 1,0-7,9), mentre il consumo di ≥ 4 tazze al giorno in modo significativo aumentato il rischio (HR = 4,5; IC 95%: 1,4–14,2) [59]. Uno studio di Lopez-Garcia et al. ha esaminato l’effetto del consumo abituale di caffè sul rischio di pressione arteriosa non controllata nelle 24 ore (pressione arteriosa ≥ 130/80 mmHg) in pazienti anziani con ipertensione arteriosa (n = 715). Le persone che consumavano tra 1 e > 3 tazze di caffè al giorno avevano un rischio maggiore di BP incontrollata (OR = 1,95; IC 95%: 1,15–3,30 e OR = 2,55; IC 95%: 1,28–5,09). Il consumo di 2 tazze di caffè/die non era significativamente associato alla mancanza di controllo pressorio (OR = 1,41; IC 95%: 0,75–2,68). Tra le donne, non è stato riscontrato alcun effetto significativo del consumo di caffè (1, 2 o > 3 tazze/die) sul rischio di pressione arteriosa incontrollata. È importante sottolineare che, dopo aver preso in considerazione il fumo, il consumo di 1, 2 e > 3 tazze di caffè al giorno nei non fumatori non era significativamente associato al rischio di incontrollare la pressione arteriosa. Inoltre, il consumo di caffè non era significativamente associato al rischio di un profilo pressorio non dipper né nelle donne né negli uomini [60].

In sintesi, i risultati di questi studi indicano che il consumo di 1-3 tazze di caffè al giorno nella maggior parte dei pazienti con ipertensione arteriosa non aumenta il rischio di PA non controllata, inclusa la comparsa del profilo PA non mestolo, o il rischio di un evento CVD.

Fattori che limitano l’interpretazione dei risultati di studi e meta-analisi

Un’importante limitazione degli studi sull’impatto del consumo di caffè sulla salute umana è la mancanza di informazioni sul tipo di caffè consumato dai partecipanti (tipo, miscela, paese di origine, tipo di chicchi, metodo di preparazione, additivi latte e/o zucchero, così come la diversa definizione di tazza). Nella revisione sistematica di Daneschvar et al., è stato riscontrato che il consumo di caffè bollito aumentava la concentrazione sierica di colesterolo totale, lipoproteine ​​a bassa densità e apolipoproteina B. Questo effetto non è stato osservato nelle persone che consumavano caffè filtrato [35].

Un’altra limitazione significativa è la mancanza di dettagli sullo spettro dei fattori di rischio CVD nei partecipanti allo studio. Inoltre, la mancanza di informazioni sull’influenza della dieta dei partecipanti, nonché sui polimorfismi di molti geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo dei componenti biochimici del caffè, nonché sulle loro azioni biologiche (p. es., l’attivazione dei recettori dell’adenosina) è un’altra limitazione degli studi pubblicati. Questi polimorfismi possono differire tra le razze dei partecipanti allo studio, risultando possibilmente in una sensibilità differenziale al caffè e quindi al verificarsi di vari effetti biologici dopo il suo consumo [61-63].

Recentemente, è stato citato un ruolo importante dell’epigenetica per spiegare i diversi effetti del caffè osservati in vari studi poiché il consumo di caffè è associato a diversi livelli di metilazione del DNA in molti siti CpG, che possono portare a un cambiamento nell’espressione di vari geni . Livelli variabili di metilazione del CpG possono quindi spiegare i diversi effetti biologici del consumo di caffè osservati in vari studi [64, 65].

Le concentrazioni variabili di composti biologicamente attivi diversi dalla caffeina nel caffè possono anche spiegare le discrepanze osservate in alcuni studi e limitare la possibilità di una loro interpretazione. Inoltre, la maggior parte delle meta-analisi si è basata sui risultati di studi osservazionali, che consentono solo la formulazione di ipotesi e non la valutazione delle relazioni di causa ed effetto. Inoltre, vi sono prove crescenti che il caffè e il fumo possono avere un effetto interattivo sulla pressione sanguigna, in quanto possono avere un effetto significativo sui risultati degli studi. I ricercatori dello studio HARVEST hanno descritto questo fenomeno già nel 1995 [66]. È importante sottolineare che in alcuni studi non sono state osservate differenze negli effetti biologici tra caffè naturale e caffè decaffeinato, indicando un ruolo significativo per costituenti diversi dalla caffeina.

Revisione delle raccomandazioni cliniche e del riassunto

La Tabella 3 riassume le opinioni di varie società di ipertensione/cardiologia sull’impatto del consumo di caffè sul rischio di ipertensione arteriosa.

Tabella 3

Riassunto delle posizioni delle società sull’influenza del consumo di caffè sull’ipertensione arteriosa, sulle malattie cardiovascolari e sulla salute generale. BP  pressione sanguigna,   malattie cardiovascolari CVD

Società scientificaCommento specifico sugli effetti su BP o CVDRiferimenti
Società internazionale di ipertensione (2020)➢ Il consumo moderato di caffè è una bevanda salutare[67]
Società polacca dell’ipertensione (2019)➢ Le evidenze di ricerca disponibili, per lo più di natura osservativa, non indicano un rischio più elevato di sviluppo di ipertensione o valori pressori più elevati nelle persone che bevono regolarmente caffè[68–70]
Società Europea di Ipertensione e Società Europea di Cardiologia (2018)➢ È stato dimostrato che la caffeina ha un effetto pressorio acuto➢ Il consumo di caffè è associato a benefici cardiovascolari[71]
American College of Cardiology, American Heart Association e American Society of Hypertension (2017)➢ L’uso del caffè nei pazienti con ipertensione è associato ad aumenti acuti della pressione arteriosa➢ L’uso a lungo termine del caffè non è associato ad un aumento della pressione sanguigna o malattie cardiovascolari[72]

Il caffè è una bevanda ampiamente consumata in tutto il mondo. Il caffè contiene molti composti biologicamente attivi che determinano effetti multidirezionali sulla regolazione della PA. Il consumo regolare e moderato di caffè (1-3 tazze di caffè al giorno) può ridurre la pressione arteriosa e il rischio di sviluppare ipertensione, nonché il rischio di morte per qualsiasi causa. Il consumo di caffè abituale e moderato (1-3 tazze di caffè/giorno) probabilmente non aumenta il rischio di pressione arteriosa incontrollata e non disturba il profilo della pressione circadiana nei pazienti ipertesi.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8352830/


Maggiori informazioni:  Associazione tra caffè espresso e colesterolo totale sierico: lo studio Tromsø 2015–2016,  Open Heart  (2022). DOI: 10.1136/openhrt-2021-00194

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