Cancro del colon-retto: l’aspirina riduce il tasso di divisione cellulare del tumore e aumenta il tasso di morte cellulare

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Il cancro inizia quando le cellule iniziano a dividersi in modo incontrollabile. Gli scienziati sanno che l’assunzione di aspirina può aiutare a proteggere dallo sviluppo del cancro del colon-retto, cancro che affligge il colon o il retto, ma il motivo esatto per cui l’aspirina ha questo effetto è stato per lo più un mistero.

In un nuovo studio pubblicato sulla rivista  eLife , i ricercatori dell’Università della California, Irvine rivelano per la prima volta che l’aspirina cambia il modo in cui le popolazioni di cellule tumorali del colon-retto si evolvono nel tempo, rendendole meno capaci di sopravvivere e proliferare.

“Abbiamo chiesto cosa fa l’aspirina all’evoluzione darwiniana delle cellule”, ha affermato il coautore Dominik Wodarz, professore di salute della popolazione e prevenzione delle malattie presso il Programma UCI in sanità pubblica.

“Il cancro nasce perché le cellule evolvono da uno stato sano verso uno stato patogeno in cui le cellule si dividono senza fermarsi. Ciò accade quando le cellule acquisiscono un numero di mutazioni e queste mutazioni vengono selezionate. Abbiamo scoperto che l’aspirina influenza questi processi evolutivi e li rallenta”.

Il team ha scoperto che l’aspirina altera i tassi di nascita e morte delle cellule tumorali del colon-retto. In particolare, l’aspirina riduce il tasso di divisione cellulare del tumore e aumenta il tasso di morte cellulare.

I ricercatori, inclusa l’autrice principale dell’articolo Natalia Komarova, professoressa di matematica, hanno iniziato il lavoro sospettando che l’aspirina possa avere un ruolo nell’evoluzione del cancro del colon-retto, in cui le forze della selezione naturale – o i processi che determinano quali individui in una popolazione sopravvivono e si riproducono e che non regoleranno se le cellule tumorali proliferano o meno al punto da diventare dannose o letali.

“Pensavamo che uno sviluppo rallentato del cancro dovuto all’aspirina dovesse in qualche modo derivare da un’evoluzione rallentata delle cellule verso la malignità”, ha detto Komarova.

“Ciò che ci ha sorpreso è stato che questo meccanismo potesse spiegare abbastanza bene il livello di protezione riscontrato nella popolazione umana. In altre parole, l’entità prevista era coerente con l’effetto protettivo osservato nella popolazione umana, negli studi epidemiologici”.

Uno studio clinico del 2011 ha rivelato che le persone che hanno assunto 600 milligrammi di aspirina al giorno per due anni hanno avuto una riduzione del 63% dell’incidenza del cancro del colon-retto nei pazienti affetti dalla sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro come il colon-retto cancro. Molti altri studi corroborano questi risultati, ma nessuno fino ad ora ha studiato una possibile spiegazione evolutiva del perché ciò avvenga.

“La parte del romanzo sta davvero dicendo che l’aspirina cambia l’esito evolutivo della cancerogenesi”, ha detto Wodarz. “Questo lavoro è un esempio che mostra che gli approcci matematici possono essere molto utili per comprendere fenomeni complessi nella biologia del cancro; tali intuizioni non sarebbero possibili con la sola sperimentazione. Richiede la collaborazione del lavoro biologico empirico e della matematica”.

Ora, Komarova e il resto del team vogliono scoprire se l’aspirina ha effetti simili sui tumori che affliggono altri organi del corpo.

“Se no”, ha chiesto, “in quali organi l’aspirina è protettiva, e come potremmo spiegare queste differenze nella capacità di proteggere dal cancro?”


Panoramica sulla prevenzione
del cancro La prevenzione del cancro per la popolazione generale è comunemente associata a programmi di screening con diagnosi precoce per ridurre la mortalità per cancro come endpoint primario. Parallelamente a questo approccio, sono state studiate strategie di intervento preventivo per ridurre l’incidenza del cancro. La prevenzione terapeutica del cancro ha un grande potenziale, ma sono necessari più programmi di ricerca e di educazione e comunicazione per gli operatori sanitari e la popolazione in generale.

Il cancro del colon-retto (CRC) è ancora tra i tumori più comuni in termini di incidenza e mortalità nel mondo [1]. Una recente pubblicazione incentrata sui paesi europei ha mostrato differenze significative nella mortalità e nell’incidenza del CRC, tra i paesi in cui i programmi di screening erano ben consolidati, rispetto ai paesi che li hanno sviluppati solo di recente o quelli senza programmi di screening [2]. I paesi con uno screening più ampio hanno mostrato una significativa riduzione della mortalità per CRC. L’impatto di un’elevata copertura dello screening mostra un aumento iniziale dei casi di cancro riscontrati durante il primo e il secondo ciclo di screening e un successivo declino. Al contrario, l’incidenza del CRC era stabile o aumentata nei paesi privi di programmi di screening.

I programmi di screening sono progettati per la popolazione generale e, specialmente nei paesi in cui esiste un’assistenza sanitaria finanziata con fondi pubblici, l’età è l’unica discriminante per accedere al programma. Nell’era della medicina di precisione, i programmi di screening dovrebbero essere personalizzati. Ad esempio, in un recente articolo di Helsingen et al. [3], è stato proposto un programma di screening del CRC basato su un modello di rischio predittivo. Il gruppo di esperti ha suggerito che i soggetti con un rischio di cancro ≥3% a 15 anni dovrebbero essere sottoposti a screening con una delle opzioni di screening disponibili, mentre quelli con un rischio di cancro <3% a 15 anni potrebbero non aver bisogno di essere sottoposti a screening. La proposta di Helsingen evita lo screening del CRC per le popolazioni a rischio molto basso; tuttavia, dovremmo considerare test di screening più accurati per individui ad alto rischio per migliorare l’efficacia anche se questo è più invasivo.

Questa strategia richiede un’interazione attiva tra gli operatori sanitari e la popolazione per identificare il rischio individuale e per raggiungere un corretto equilibrio tra assistenza sanitaria e preferenze personali, i potenziali benefici e svantaggi del test/programma offerto e per ottenere una decisione reale condivisa e informata . Una corretta consapevolezza del rischio di cancro migliora significativamente l’aderenza al programma preventivo [4].

Proporre un trattamento preventivo con un farmaco, che implica possibili effetti collaterali e un lungo periodo di trattamento, sottolinea l’importanza di stratificare le persone in base al proprio rischio. Un rischio di malattia più elevato può giustificare un diverso rapporto rischio/beneficio di uno specifico intervento farmacologico.

Ampi studi di coorte sulla prevenzione del cancro, in particolare sulla prevenzione del CRC, sono ostacolati dalla lunghezza del tempo, poiché potrebbero essere necessari almeno dieci anni prima che producano prove dell’effetto sugli eventi tumorali. Allo stesso tempo, il successo della prevenzione cardiovascolare nel follow-up a lungo termine si basava su studi con biomarcatori surrogati affidabili. Ciò supporta l’efficacia degli interventi preventivi nel breve-medio termine. Da qui la necessità di trovare e validare biomarcatori efficaci per identificare meglio gli individui ad alto rischio e prevedere l’efficacia dell’intervento nelle malattie cardiovascolari e nel CRC.

Il principale marker clinico per la prevenzione del CRC è l’adenoma a causa del suo ruolo di lesione precancerosa e la polipectomia riduce il rischio di CRC [5]. Il rilevamento e la recidiva dell’adenoma possono anche essere valutati per verificare l’efficacia degli interventi farmacologici preventivi sulla base di molte linee di evidenza clinica dell’uso dell’aspirina nella prevenzione del CRC [6].

Tuttavia, una meta-analisi molto recente di studi clinici randomizzati [7], che ha confrontato l’efficacia dell’uso quotidiano di aspirina con il placebo in individui sani al momento dell’ingresso nello studio, ha mostrato risultati controversi. Una significativa riduzione dell’incidenza del 22% per le lesioni avanzate (vale a dire, adenomi con una componente villosa, adenomi di diametro ≥1 cm, adenomi con displasia di alto grado e/o cancro invasivo) è stata osservata a 5 anni ma non a 3 o 10 anni .

L’analisi per sottogruppi ha mostrato che l’effetto era limitato alle dosi medio-alte di aspirina (≥300 mg/die). Una tendenza opposta è stata osservata per gli adenomi, dove una significativa riduzione del 16% è stata osservata a 3 anni con il gruppo aspirina a basse dosi (≤160 mg/die). Nessuna differenza è stata osservata negli eventi avversi.

Il principale limite all’interpretazione di questi dati è la mancanza di informazioni sulla durata dell’assunzione di aspirina. È interessante notare che l’effetto positivo per gli adenomi si vede presto con una dose più bassa. Per le lesioni avanzate, si osserva a un follow-up più lungo con dosi più elevate. Questi risultati suggeriscono che l’aspirina a basse e alte dosi può influenzare diversi meccanismi della biologia della malattia, come discusso di seguito.

La revisione sistematica e la meta-analisi di studi clinici randomizzati di Veettil et al. [8] hanno mostrato risultati positivi su una popolazione con una precedente storia di CRC o adenomi. L’aspirina a basse dosi per 2-4 anni ha ridotto significativamente la ricorrenza di qualsiasi adenoma, ma i dati per gli adenomi avanzati erano meno robusti. Inoltre, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX)-2 (coxib) hanno ridotto significativamente la recidiva dell’adenoma. Inoltre, è stata mostrata una tendenza all’aumento del rischio dopo aver smesso il farmaco, in particolare per i coxib [8].

Un recente ampio studio di screening del cancro per una durata mediana di 13 anni [9] ha mostrato che il tradizionale farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) ibuprofene (≥30 contro <4 compresse al mese) ha ridotto il rischio di adenoma distale avanzato nei soggetti a rischio standard . L’aspirina è risultata più efficace sulla recidiva dell’adenoma (≥30 contro <4 compresse al mese). Entrambi i FANS hanno mostrato un effetto preventivo sull’incidenza del cancro ad eccezione del cancro del retto [9]. Questo studio ha diverse limitazioni, tra cui dati mancanti su (1) l’uso di FANS con adenomi prossimali; (2) la dose di FANS assunta; (3) i FANS utilizzano informazioni successive al riferimento. Complessivamente, questi punti rendono i risultati difficili da interpretare.

Aspirina e prevenzione del cancro
Molte linee di evidenza clinica supportano il potenziale ruolo dell’aspirina nella prevenzione del cancro [6]; tuttavia, il suo utilizzo nella pratica clinica è frenato dal possibile rischio di effetti collaterali, principalmente emorragie [10]. Considerando i dati dell’ultimo decennio, la meta-analisi di Rothwell et al. va menzionato [11].

Comprendeva otto studi clinici randomizzati per la prevenzione primaria o secondaria delle malattie vascolari. I partecipanti sono stati randomizzati all’aspirina rispetto al placebo, la dose di aspirina che copriva un ampio intervallo (da 75 a 1200 mg al giorno). I dati hanno mostrato una riduzione della mortalità per diversi tumori a partire dal quinto anno di follow-up. Entro la seconda decade, in particolare per il CRC, una riduzione statisticamente significativa dei decessi ha raggiunto il 49%, mantenendo una riduzione del 40% con un follow-up più lungo. Per il CRC, l’aspirina, anche alla dose più bassa di 75 mg/die utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, ha ridotto la mortalità e l’incidenza del cancro [12].

L’incidenza è diminuita del 24% (p = 0,02) per il cancro del colon, raggiungendo una riduzione del 55% (p = 0,001) per il colon prossimale, ma è stata mostrata una riduzione non significativa del 10% per il cancro del retto. L’effetto di riduzione del rischio dell’aspirina sul cancro si osserva in generale nel tratto gastrointestinale. Ulteriori analisi degli eventi oncologici in studi clinici randomizzati con aspirina [11,13,14,15] per la prevenzione delle malattie cardiovascolari hanno mostrato: (1) benefici rilevabili a dosi giornaliere fino a 75 mg; (2) un apparente effetto chemiopreventivo dell’aspirina saturabile a basse dosi (cioè, dosi da 10 a 20 volte superiori non erano più efficaci di dosi inferiori); e (3) un effetto apparente di chemioprevenzione negli uomini ad alto rischio cardiovascolare trattati con 75 mg di aspirina a rilascio controllato.

Una recente meta-analisi di studi osservazionali [16] ha mostrato un rischio relativo (RR) di 0,73 (IC 95%, 0,69–0,78) per CRC; RR 0,67 (IC 95%, 0,57–0,79) e RR 0,61 (IC 95%, 0,0,49–0,77) rispettivamente per carcinoma esofageo squamoso e adenocarcinoma del cardias esofageo e gastrico; RR 0,64 (IC 95%, 0,51–0,82) per cancro allo stomaco; RR 0,78 (IC 95%, 0,68–0,89) e RR 0,62 (IC 95%, 0,44–0,79) rispettivamente per il cancro del pancreas e delle vie epatobiliari.

La riduzione del rischio osservata è stata simile tra il cancro del colon e del retto. Gli autori hanno mostrato una risposta lineare dose e tempo dipendente per CRC. In contrasto con i risultati delle meta-analisi degli studi clinici randomizzati, in questo studio è stata apparentemente rilevata una dose-risposta. Su 11 studi, è stata dimostrata una significativa riduzione del 10% con 75 mg/die fino al 50% con 500 mg al giorno. Su 22 studi, è stata trovata una riduzione del rischio dipendente dal tempo, ovvero una riduzione del 4%, 19% e 29% è stata osservata rispettivamente a uno, cinque e dieci anni di trattamento [16].

Recenti studi osservazionali hanno rafforzato l’effetto positivo dell’uso regolare di aspirina per ridurre il rischio di CRC e la mortalità specifica [17,18]. I dati sono stati stratificati in base all’assunzione di aspirina prima e dopo la diagnosi di cancro per studiare l’effetto sulla mortalità per cancro.

Complessivamente, pre e post assunzione hanno mostrato una significativa riduzione della mortalità dal 30 al 40%. La scoperta è stata che l’uso a lungo termine dell’aspirina prima di una diagnosi di CRC non metastatico può essere associato a una mortalità specifica per CRC inferiore dopo la diagnosi, coerentemente con la possibile inibizione delle micrometastasi prima della diagnosi. Recentemente, Lau et al. [19] hanno mostrato che i fattori di rischio standard di malattie cardiovascolari sono associati a un aumento del rischio di cancro futuro nei partecipanti (senza cancro al basale) di FHS (Framingham Heart Study) e PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease).

Questi sono studi di coorte osservazionali prospettici e longitudinali basati sulla comunità [20,21,22]. Questi dati suggeriscono che l’associazione tra salute cardiovascolare e cancro futuro è attribuibile a fattori di rischio condivisi [19]. Lo studio di Zhang et al. [18] includevano un’ampia popolazione e un lungo follow-up, mostrando così l’evidenza che un beneficio più chiaro viene rilevato solo dopo 10 anni di utilizzo dell’aspirina e persiste nonostante l’uso continuato o meno. Questa latenza di 10 anni prima del beneficio della chemioprevenzione a base di aspirina è stata precedentemente mostrata in diversi studi.

I meccanismi che guidano il potenziale dell’aspirina nella chemioprevenzione del CRC sono ancora in discussione e saranno discussi di seguito.

Nel complesso, non c’è dubbio che l’aspirina possa svolgere un ruolo significativo nella prevenzione del cancro, in particolare per il cancro dell’intestino crasso; inoltre, l’aspirina a basso dosaggio è consigliata per la gestione delle sindromi ischemiche acute (sia coronariche che cerebrovascolari) e per la prevenzione della loro recidiva [10]. Tuttavia, il ruolo nella prevenzione primaria dell’aterotrombosi e del cancro rimane controverso a causa dell’incerto equilibrio tra potenziali benefici e rischi. Il rischio principale della terapia con aspirina a basse dosi è l’emorragia dovuta all’inibizione della funzione piastrinica, che è una componente importante dell’emostasi primaria. Nei pazienti di mezza età, l’aumento del rischio di sanguinamento corrisponde a un eccesso assoluto stimato di circa 1-2 complicanze emorragiche maggiori ogni 1000 pazienti trattati con aspirina a basso dosaggio per 1 anno;

Il processo decisionale clinico in questo contesto è guidato dalla valutazione del rischio di malattie cardiovascolari, CRC e sanguinamento [23]. La task force dei servizi preventivi degli Stati Uniti (USPSTF) raccomanda di iniziare l’uso di aspirina a basse dosi (81 mg/die) per la prevenzione primaria del CRC negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni o tra 60 e 69 anni che hanno un rischio di malattie cardiovascolari del 10% o superiore a 10 anni , non sono ad aumentato rischio di sanguinamento, hanno un’aspettativa di vita di almeno 10 anni e sono disposti ad assumere aspirina a basse dosi ogni giorno per almeno 10 anni. Al contrario, le prove sono insufficienti tra le persone di età pari o inferiore a 50 anni o di età pari o superiore a 70 anni.

Sulla base di nuove analisi delle prove della prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari [24] e dei risultati dello studio ASPREE [25], l’USPSTF ha modificato le fasce di età e i gradi della sua raccomandazione sull’uso dell’aspirina (https://www.uspreventiveservicestaskforce. org/uspstf/draft-recommendation/aspirin-use-to-prevent-cardiovascular-disease-preventive-medication#bootstrap-panel–4, accesso il 1° dicembre 2021).

La decisione di iniziare l’uso di aspirina a basse dosi per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari negli adulti di età compresa tra 40 e 59 anni che hanno un rischio di malattia cardiovascolare a 10 anni del 10% o superiore dovrebbe essere individuale. L’USPSTF raccomanda di non iniziare l’uso di aspirina a basse dosi per la prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari negli adulti di età pari o superiore a 60 anni. Tuttavia, le persone che non sono ad aumentato rischio di sanguinamento e sono disposte ad assumere quotidianamente basse dosi di aspirina hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

Lo studio ASPREE ha messo in guardia contro l’uso dell’aspirina nei soggetti anziani [25]. Lo studio ha arruolato 19.114 persone con un’età media di 74 anni. Il follow-up è stato interrotto a 4,7 anni poiché l’uso di aspirina non ha migliorato l’endpoint primario, ovvero la sopravvivenza libera da disabilità (morte, demenza o disabilità fisica persistente), ed è stato evitato un tasso più elevato di eventi emorragici (HR, 1,38; 95 % CI, 1,18–1,62). In particolare, la mortalità complessiva è stata maggiore nel braccio aspirina (HR, 1,14; IC 95%, 1,01–1,29) con un contributo importante della mortalità correlata al cancro (HR, 1,31; IC 95%, 1,10–1,56). Il messaggio era che negli anziani il rapporto rischio-beneficio della prevenzione primaria con l’aspirina non è consigliabile. In particolare, la prevenzione del cancro non è realistica in una popolazione anziana poiché è necessario molto tempo per ottenere una protezione antitumorale.

Tuttavia, la dose e la durata rimangono questioni aperte.

La medicina di precisione adattando il trattamento farmacologico a individui o popolazioni specifici potrebbe aiutare a migliorare l’efficacia riducendo gli effetti collaterali; tuttavia, la selezione della popolazione target appropriata richiede informazioni sui biomarcatori genetici e di altro tipo, insieme all’ambiente e allo stile di vita di ciascuna persona.

Questi dati dettagliati del paziente saranno integrati utilizzando approcci ontologici strutturati, analisi, matematica e statistica che costituiscono gli strumenti della farmacologia dei sistemi quantitativi; questa strategia può prevedere l’efficacia e la sicurezza del farmaco su base individuale. La selezione dei pazienti e la dose per il trattamento dell’aspirina sarà effettuata utilizzando algoritmi di apprendimento automatico basati su informazioni demografiche, cliniche, genetiche e biochimiche, come BMI, diabete, precedenti malattie cardiovascolari, stato di fumatore, varianti genetiche, stato infiammatorio, microambiente ( compreso il microbiota e lo stato di metilazione del DNA) e fattori di rischio per la suscettibilità al sanguinamento.

Lo studio randomizzato ADD-Aspirina [26] è in corso e consentirà di ottenere informazioni sulla dose di aspirina per prevenire la recidiva e la sopravvivenza per il cancro del colon-retto, gastro-esofageo, della mammella e della prostata. Questo è uno studio a tre bracci per soggetti <75 anni (placebo, 100 mg o 300 mg di aspirina al giorno) e solo due bracci (placebo o 100 mg di aspirina al giorno) per soggetti di età ≥75 anni. I dati run-in in aperto, disponibili per 2253 partecipanti, sono incoraggianti: la dispepsia di grado 1-2 è stata l’evento avverso più frequente (11%) e solo lo 0,5% degli effetti collaterali di grado 3 è stato riportato.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8952565/


Ulteriori informazioni:  Yifan Wang et al, l’effetto dell’aspirina sui parametri cinetici delle cellule contribuisce al suo ruolo nel ridurre l’incidenza di adenomi colorettali avanzati, dimostrato da uno studio computazionale multiscala,  eLife  (2022). DOI: 10.7554/eLife.71953

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