I medici hanno sviluppato un modo per fornire trapianti renali pediatrici senza farmaci immunosoppressori

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I medici della Stanford Medicine hanno sviluppato un modo per fornire trapianti renali pediatrici senza farmaci immunosoppressori. La loro innovazione chiave è un metodo sicuro per trapiantare il sistema immunitario del donatore nel paziente prima che i chirurghi impiantano il rene.

L’équipe medica ha chiamato la combinazione di due trapianti un “trapianto di organi a doppio sistema immunitario/solido” o DISOT. Un articolo scientifico che descrive i primi tre casi DISOT, tutti eseguiti presso il Lucile Packard Children’s Hospital di Stanford, pubblicato online il 15 giugno sul New England Journal of Medicine. La rivista ha anche pubblicato un editoriale sulla ricerca.

L’innovazione di Stanford elimina la possibilità che il ricevente sperimenterà il rigetto immunitario dell’organo trapiantato. (Il rigetto d’organo è il motivo più comune per un secondo trapianto d’organo.) La nuova procedura libera anche i riceventi dai sostanziali effetti collaterali di una vita di farmaci immunosoppressori, compreso l’aumento dei rischi di cancro, diabete, infezioni e ipertensione.

“È possibile liberare in modo sicuro i pazienti dall’immunosoppressione permanente dopo un trapianto di rene”, ha affermato l’autore principale del rapporto, Alice Bertaina, MD, Ph.D., professore associato di pediatria. L’autore senior del rapporto è David Lewis, MD, professore di pediatria a Stanford.

I primi tre pazienti DISOT erano bambini con una malattia immunitaria rara, ma il team sta ampliando i tipi di pazienti che potrebbero trarne beneficio. Il protocollo ha ricevuto l’approvazione della FDA il 27 maggio 2022 per il trattamento di pazienti con una varietà di condizioni che colpiscono i reni. Bertaina prevede che il protocollo sarà finalmente disponibile per molte persone che necessitano di trapianti di rene, a partire da bambini e giovani adulti, per poi estendersi agli anziani. I ricercatori intendono anche studiare l’utilità di DISOT per altri tipi di trapianti di organi solidi.

L’innovazione scientifica del team di Bertaina ha un altro importante vantaggio: consente il trapianto sicuro tra un donatore e un ricevente i cui sistemi immunitari sono geneticamente semiabbinati, il che significa che i bambini possono ricevere donazioni di cellule staminali e reni da un genitore.

L’anticipo è particolarmente significativo per Jessica e Kyle Davenport di Muscle Shoals, Alabama. I loro due figli, entrambi nati con una malattia immunitaria rara e potenzialmente mortale, sono tra i primi destinatari di DISOT: Kruz di 8 anni ha ricevuto trapianti da Jessica, mentre sua sorella di 7 anni, Paizlee, ha ricevuto trapianti da Kyle.

“Sono guariti e guariti e stanno facendo cose che non avremmo mai pensato sarebbero state possibili”, ha detto Jessica Davenport. Dopo anni trascorsi ad aiutare Kruz e Paizlee a far fronte a una grave deficienza immunitaria e all’alto rischio di infezione, nonché alla dialisi renale, lei e suo marito sono entusiasti che i loro figli abbiano una vita più normale.

Sfida storica

L’idea di trapiantare un paziente con il sistema immunitario del proprio donatore di organi esiste da decenni, ma è stata difficile da attuare. I trapianti di cellule staminali dal midollo osseo forniscono al paziente un sistema immunitario geneticamente nuovo, poiché alcune cellule staminali del midollo osseo maturano in cellule immunitarie nel sangue. Sviluppati inizialmente per le persone con tumori del sangue, i trapianti di cellule staminali comportano il rischio che le nuove cellule immunitarie attacchino il corpo del ricevente, una complicanza chiamata malattia del trapianto contro l’ospite. Grave GVHD può essere fatale.

I ricercatori che lavorano con pazienti adulti, tra cui un team a Stanford, hanno eseguito trapianti sequenziali di cellule staminali e reni da donatori viventi. Quando il donatore è stato abbinato a metà, hanno avuto un successo parziale, ma i pazienti non sono stati in grado di interrompere completamente i farmaci immunosoppressori dopo il trapianto o, in altri studi non condotti a Stanford, avevano rischi inaccettabilmente elevati di grave GVHD.

Il team pediatrico di Stanford ha introdotto perfezionamenti che migliorano notevolmente il successo della combinazione di due trapianti con un rischio molto inferiore. La loro innovazione chiave è un cambiamento nel modo in cui vengono elaborate le cellule staminali del donatore.

Dopo che le cellule staminali sono state rimosse dal corpo del donatore, i tecnici eseguono l’esaurimento delle cellule T alfa-beta, che rimuove il tipo di cellule immunitarie che causano la GVHD. Il team di Bertaina aveva dimostrato che la deplezione dei linfociti T alfa-beta, che ha sviluppato mentre lavorava in Italia prima di venire a Stanford, rende i trapianti di cellule staminali più sicuri e consente trapianti geneticamente accoppiati a metà. Il protocollo è relativamente delicato, il che lo rende sicuro per i bambini con disturbi immunitari che sono troppo fragili dal punto di vista medico per un trapianto di cellule staminali tradizionale. Le cellule T alfa-beta si riprendono nel paziente dopo 60-90 giorni, il che significa che riacquistano la piena funzione immunitaria.

Quando i medici della Stanford Children’s Health hanno iniziato a prendersi cura di alcuni bambini con una malattia immunitaria estremamente rara chiamata displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD), si sono resi conto che potevano soddisfare le esigenze mediche dei pazienti con un approccio a più fasi.

“SIOD include la malattia renale cronica che alla fine richiede il trapianto di rene”, ha detto Bertaina. SIOD causa anche insufficienza del midollo osseo, il che significa che i pazienti hanno bisogno di un trapianto di cellule staminali per fornire un nuovo sistema immunitario sano.

“Questi erano pazienti unici in cui abbiamo dovuto fare il trapianto di cellule staminali e un trapianto di rene”, ha detto Bertaina.

Pionieri della medicina

Ciascuno dei tre bambini nel nuovo rapporto scientifico ha ricevuto un trapianto di cellule staminali da uno dei loro genitori, incorporando l’esaurimento delle cellule T alfa-beta. Da cinque a 10 mesi dopo, dopo essersi ripreso dal trapianto di cellule staminali, ogni bambino ha ricevuto un rene dallo stesso genitore che aveva donato le cellule staminali.

Un paziente ha avuto un lieve episodio di malattia del trapianto contro l’ospite, che ha colpito la pelle, che è stata risolta con i farmaci. Dopo il trapianto di rene, i medici hanno somministrato farmaci immunosoppressori ai primi due pazienti per 30 giorni, quindi hanno interrotto i farmaci. Il terzo paziente ha avuto effetti collaterali a breve termine dall’immunosoppressione, tra cui glicemia alta; in tal caso, il trattamento è stato interrotto anche prima.

Tutti e tre i pazienti non hanno più il disturbo immunitario. Hanno vissuto senza la malattia immunitaria e con reni nuovi e completamente funzionanti che i loro corpi hanno accettato da 22 a 34 mesi.

“Stanno facendo di tutto: vanno a scuola, vanno in vacanza, fanno sport”, ha detto Bertaina. “Stanno vivendo una vita del tutto normale”.

Quest’estate, Kruz e Paizlee, che hanno recentemente completato la prima elementare, sono entusiasti di lezioni di nuoto, campi giornalieri e gite nella roulotte da campeggio della loro famiglia. Nessuna di queste attività era possibile prima del loro trapianto, ha detto Jessica Davenport.

“Stanno facendo miracoli”, ha detto Davenport. “È davvero fantastico che stiano aprendo la strada ad altre famiglie per sperimentare le stesse cose che abbiamo potuto sperimentare noi.”

Ora, il team sta espandendo il protocollo a più tipi di pazienti, compresi i bambini che hanno subito un trapianto di rene iniziale che i loro corpi hanno rifiutato, un gruppo che include fino alla metà dei bambini che hanno ricevuto trapianti di rene. In questi casi, il sistema immunitario dei pazienti diventa ipersensibile ed è probabile che attacchi un secondo rene trapiantato, quindi è benefico sostituire il loro sistema immunitario prima del trapianto.

La nuova approvazione della FDA copre diverse malattie che causano danni renali, tra cui SIOD, cistinosi, lupus sistemico e perdita di un precedente trapianto di rene a causa della glomerulosclerosi segmentaria focale. In queste condizioni, se il problema immunitario non viene risolto prima del trapianto di rene, la malattia immunitaria può attaccare un rene appena trapiantato. DISOT è un’alternativa che risolverà le condizioni immunitarie dei pazienti e consentirà ai loro nuovi reni di rimanere sani, ha affermato Bertaina.

Gli adulti i cui corpi hanno rifiutato un trapianto di rene iniziale o hanno una malattia immunitaria che attacca i reni potrebbero ricevere DISOT in futuro, ha affermato.

Il team prevede inoltre di studiare come adattare il proprio approccio ad altri trapianti di organi solidi, anche da donatori deceduti.

“Questa è una sfida, ma non è impossibile”, ha detto Bertaina. “Avremo bisogno di tre o cinque anni di ricerca per farlo funzionare bene”.


Panoramica degli esiti del trapianto di rene negli anziani

Gli anziani (spesso definiti come età >=65 anni) costituiscono una percentuale crescente di pazienti elencati e sottoposti a trapianto di rene in tutto il mondo.1–7 Negli Stati Uniti, il trapianto di rene per i pazienti di età >65 anni i pazienti anziani sono aumentati nell’ultimo decennio, da 2.518 nel 2008 a 4.427 nel 2018.8 Questa tendenza probabilmente riflette i cambiamenti demografici dei pazienti che sviluppano una malattia renale allo stadio terminale (ESKD),1,8-11 gli esiti positivi del trapianto di rene nei riceventi più anziani e il sviluppo di nuove strategie per aumentare l’accesso, come l’uso diretto di organi di donatori con criteri estesi (ECD).

Per i candidati appropriati, il trapianto di rene è il miglior trattamento per l’ESKD, in quanto si traduce in una migliore sopravvivenza, minori costi sanitari e una migliore qualità della vita rispetto al trattamento con la dialisi.4,12 Sebbene il beneficio assoluto di sopravvivenza del trapianto di rene sia maggiore nei giovani Pazienti con ESKD, i pazienti di tutte le età guadagnano anni di vita aggiuntivi con un trapianto di rene rispetto a quelli che rimangono in dialisi.4,5 Il beneficio di sopravvivenza del trapianto di rene tra gli anziani, compresi quelli di età superiore a 75 anni, è stato identificati in studi a centro singolo e basati su registri (Tabella 1).5–7,13–16

Ad esempio, in uno studio di registro retrospettivo su pazienti di età >70 anni (1990–2004), Rao et al. hanno riscontrato una riduzione del 41% della mortalità dopo il trapianto rispetto al rimanere in lista d’attesa.17 Un vantaggio di sopravvivenza è stato osservato anche nei pazienti più anziani che hanno ricevuto reni ECD e in quelli con comorbidità significative, incluso il diabete.17 Dati recenti confermano il beneficio del trapianto con rischio più elevato reni, come definito dall’indice del profilo del donatore renale (KDPI) più elevato per i riceventi di età superiore a 60 anni.18

Dati questi vantaggi, le linee guida internazionali sconsigliano l’uso dell’età avanzata come criterio di esclusione assoluta per il trapianto di rene.19,20 Tuttavia, alcuni programmi di trapianto attualmente offrono il trapianto di rene solo a candidati più anziani con donatori viventi, a causa della preoccupazione per la mortalità in attesa di un offerta di trapianto di donatore deceduto.21,22

Tabella 1.

Sintesi di studi recenti che riportano gli esiti del trapianto di rene negli anziani.

Riferimento, annoDesign e partecipantiFollow-up (anni)Età del destinatarioCaratteristiche del donatoreRisultati
Wolfe et al, 1999 4US/USRDS (1991–1997) 23.275 destinatari di KTx contro 22.889 pazienti ESKD in lista d’attesa7 (massimo)<70 anniDonatori decedutiRischio di mortalità aggiustato KTx vs. Lista d’attesa: Età 40–59 anni: 0,3 (IC 95%: 0,3–0,4) Età 60–74 anni: 0,4 (IC 95%: 0,3–0,5)
Johnson ed altri, 2000 5Registro Australia/Queensland (1993–1997)67 destinatari di KTx contro 107 pazienti ESKD in lista d’attesa2.8 (media)>60 anniDonatori decedutiRischio di mortalità aggiustato a 5 anni: KTx vs. Lista d’attesa: 0,2 (IC 95%: 0,1–0,4)
Oniscu et al, 2004Scozia/dati nazionali (1993–1997) 128 destinatari di KTx contro 197 pazienti ESKD in lista d’attesa9 (massimo)≥60 anniDonatori decedutiRischio di mortalità aggiustato a 5 anni: KTx vs. Lista d’attesa: 0,4 (IC 95%: 0,2–0,5)
Rao et al, 2007 17US/SRTR tra il 1990 e il 20042.438 destinatari di KTx contro 3.229 pazienti ESKD in lista d’attesa15 (massimo)≥70 anniDonatori decedutiRischio di mortalità aggiustato a 4 anni KTx vs. Lista d’attesa: Tutti DDKT: 0,6 (IC 95%: 0,5–0,6)ECD: 0,8 (IC 95%: 0,6–0,9)
Savoye et al, 2007 13Francia/dati nazionali (1996–2004) 2.099 destinatari di KTx rispetto a 746 pazienti con ESKD in lista d’attesa2.9 (media)≥60 anniDonatori decedutiRischio di mortalità aggiustato a 5 anni Lista d’attesa vs. KTx:Tutti DDKT: 2,5 (IC 95%: 2,0–3,2)SCD: 3,8 (IC 95%: 2,7–5,4)ECD: 2,3 (IC 95% 1,8–2,9)
Lloveras et al, 2014 15Spagna/Registro catalano (1990–2010) 823 destinatari di KTx contro 823 pazienti con ESKD in lista d’attesa3.2 (mediana)Complessiva: media 62 anniSottogruppo ≥65 anni: 324 (39%) destinatariDonatori deceduti di età ≥65 anniRischio di mortalità aggiustato a 5 anni Lista d’attesa vs. KTx: Tutte le età: 2,7 (IC 95%: 2,2–3,2) Età 65–69: 2,2 (IC 95%: 1,6–3,1) Età >70: 1,9 (IC 95%: 1,1 –3.1)

Abbreviazioni : CI, intervallo di confidenza; DDKT, trapianto di rene da donatore deceduto; ECD, donatore criteri estesi; ESKD, malattia renale allo stadio terminale; KTx, trapianto di rene; SRTR, Registro Scientifico dei Destinatari del Trapianto; Stati Uniti, Stati Uniti; USRDS, sistema di dati renali degli Stati Uniti.

Nonostante i benefici in termini di sopravvivenza rispetto alla dialisi, i pazienti più anziani presentano una sopravvivenza del paziente e dell’innesto inferiore rispetto ai riceventi più giovani.5,8,23-25 ​​La causa principale della perdita dell’allotrapianto nei riceventi più anziani è la morte con un innesto funzionante. La morte con funzione del trapianto è più comunemente il risultato di malattie cardiovascolari, infezioni o cancro.26-28 Sebbene l’età più avanzata del ricevente sia un importante fattore di rischio per il fallimento dell’allotrapianto, ciò è in gran parte dovuto a questo aumento della mortalità, poiché le analisi di sopravvivenza censurate sulla morte hanno hanno rivelato una sopravvivenza allotrapianto comparabile tra riceventi più anziani e più giovani.1,2,29,30 In una serie di trapiantati scozzesi, Oniscu et al. hanno riscontrato una sopravvivenza del trapianto equivalente a 8 anni con censura sulla morte indipendentemente dall’età del ricevente.30 Inoltre,

Sebbene il numero di trapianti di rene tra gli anziani sia in aumento, non sono state formalizzate raccomandazioni specifiche per la gestione dei trapiantati di rene più anziani.33,34 Prospettici studi multicentrici randomizzati controllati che valutino gli agenti immunosoppressori nei riceventi più anziani non sono attualmente disponibili perché di solito sono esclusi dagli studi clinici.33,35 Pertanto, i dati sugli esiti sono generalmente derivati ​​da serie di casi e analisi retrospettive basate su registri. Questa revisione prende in considerazione la gestione dell’immunosoppressione per i trapiantati di rene più anziani, con particolare attenzione alla riduzione al minimo della morbilità e della mortalità correlate all’immunosoppressione.

Cambiamenti immunitari con l’invecchiamento: Immunosenescenza

L’immunosenescenza comprende una serie di modificazioni del sistema immunitario indotte dall’invecchiamento, caratterizzate principalmente da risposte immunitarie disfunzionali e da un’aumentata infiammazione sistemica definita come invecchiamento infiammato.36-41 L’immunosenescenza colpisce tutti i compartimenti immunitari, con i cambiamenti più evidenti nei fenotipi e funzioni dei componenti dei linfociti T CD4+ e CD8+ e meno frequentemente osservati nei componenti del sistema immunitario innato.42–44 L’involuzione timica gioca un ruolo cruciale nell’immunosenescenza dei linfociti T.45

Pazienti di età >60 anni sperimentano riduzioni del T-naïve circolante cellule, circoli di escissione del recettore dei linfociti T CD4 (TCR), marcatori della produzione timica e diversità del TCR.46 La frequenza dei linfociti T effettori/di memoria aumenta con l’età.47 I linfociti T sottoregolano l’espressione della molecola CD28 con l’età,ed emergono sottogruppi di cellule T CD4+/CD28− e CD8+/CD28−.48 La downregulation dell’espressione di CD28 dovuta all’attivazione immunitaria cronica dei linfociti T umani è una delle firme della senescenza replicativa ed è stata associata a risposte vaccinali alterate in adulti.49,50

L’immunosenese porta ad un’alterazione della funzione immunitaria cellulare. Recentemente, Schaenman et al. hanno valutato il fenotipo dei linfociti T in 60 pazienti sottoposti a trapianto di rene confrontando 23 pazienti più anziani (≥60 anni) e 37 pazienti più giovani (<60 anni) accoppiati nel primo anno dopo il trapianto.42 I ricercatori hanno dimostrato una diminuzione della frequenza di CD4+ naïve e Linfociti T CD8+ tra i trapiantati più anziani rispetto ai pazienti più giovani. Inoltre, i riceventi più anziani hanno dimostrato un aumento della frequenza dei linfociti T CD8+ differenziati terminali e senescenti.42 Tra i pazienti più anziani con infezione dopo il trapianto, c’era una frequenza significativamente aumentata di senescenza immunitaria dei linfociti T.42

Anche le risposte anticorpali diminuiscono con l’età sia nei topi che nell’uomo, portando a una maggiore frequenza e gravità delle malattie infettive e a una riduzione degli effetti protettivi della vaccinazione.51 Non solo la produzione di anticorpi protettivi ad alta affinità diminuisce con l’età avanzata, ma anche la durata anche l’immunità dopo l’immunizzazione è ridotta.51 La ridotta capacità degli individui più anziani di produrre anticorpi protettivi ad alta affinità contro gli agenti infettivi deriva probabilmente da difetti combinati nei linfociti T, nei linfociti B e in altre cellule immunitarie. Questi cambiamenti nel sistema immunitario adattativo nei pazienti più anziani con immunosenescenza contribuiscono a una ridotta capacità di risposta alle infezioni, alla vaccinazione e alle cellule tumorali.42

Anche la ricostituzione immunitaria dopo trattamenti di deplezione dei linfociti differisce con l’età. Gli agenti che riducono i linfociti, in particolare la globulina antitimocitaria di coniglio (rATG), comportano il rischio di alterata ricostituzione dei linfociti T CD4+ dopo l’induzione.52,53 Precedenti studi hanno dimostrato che questo rischio è dipendente dall’età e l’età avanzata provoca un calo della capacità del sistema immunitario adulto per rigenerare i linfociti T CD4+ dopo rATG.53,54 In uno studio di Longuet et al., un’età del ricevente maggiore di 40 anni e una bassa conta dei linfociti T CD4+ al momento del trapianto sono stati identificati come fattori di rischio per alterata ricostituzione dei linfociti T CD4+.52

I trapiantati di rene più anziani hanno anche un rischio maggiore di neoplasie post-trapianto.55,56 In un’analisi a centro singolo di 1.500 trapiantati di rene, Danpanich et al. hanno riscontrato che l’età del ricevente è un predittore indipendente di neoplasie maligne post-trapianto.57 I ricercatori hanno dimostrato un aumento di cinque volte del rischio di malignità tra i riceventi ≥60 anni rispetto ai riceventi <45 anni.57 Rispetto ai riceventi di età compresa tra 18 e 34 anni, un’analisi dei dati sui sinistri di fatturazione degli Stati Uniti Renal Data System (USRDS) e Medicare ha dimostrato un aumento di tre volte del rischio di cancro tra i destinatari di 50-64 anni e un aumento di cinque volte tra i destinatari di ≥65 anni.58 Pertanto, c’è una preoccupazione che la disfunzione immunitaria legata all’età possa aumentare la suscettibilità degli anziani al cancro.

L’invecchiamento infiammatorio provoca anche un’infiammazione sistemica cronica, di basso grado, caratterizzata da un passaggio alla produzione di citochine pro-infiammatorie tra cui IL-6, IL-1β, TNF-α e IFN-γ e riduzione del recettore delle chemochine espressione ed espressione di diverse molecole di adesione.61,62 Elevati livelli di marcatori pro-infiammatori associati all’età sono rilevati nella maggior parte degli individui più anziani, anche in assenza di malattie clinicamente attive.63-65 Questo stato infiammatorio contribuisce alla disfunzione metabolica, insulino-resistenza e rappresenta un fattore di rischio significativo per morbilità e mortalità. Lo stato pro-infiammatorio è stato implicato nella patogenesi di diverse malattie croniche debilitanti della vecchiaia tra cui diabete mellito di tipo 2, osteoporosi, morbo di Alzheimer, artrite reumatoide e malattia coronarica. Negli anziani,

L’immunosenescenza interferisce con la funzione e la differenziazione delle cellule T, valutate mediante citometria a flusso e recettori delle cellule T. Le alterazioni risultanti nel fenotipo dei linfociti T modificano sia il rigetto che la tolleranza.67 Sono necessari studi futuri per valutare l’impatto dell’immunosenescenza e dell’invecchiamento infiammatorio nei trapiantati di rene più anziani sull’induzione della tolleranza, il rigetto, l’infezione e la malignità. Inoltre, sono necessari ulteriori lavori per sviluppare metodi per misurare in modo ottimale i livelli di disfunzione immunitaria nei trapiantati più anziani per prevenire con successo il rigetto senza aumentare significativamente il rischio di infezione.68 La capacità di valutare la maturazione dei linfociti T,

Il ridotto rischio di rigetto cellulare acuto è coerente con l’involuzione timica e il limitato repertorio di recettori dei linfociti T osservato con l’invecchiamento.69-71 Inoltre, le risposte immunitarie umorali nei pazienti più anziani sono alterate, con un aumento delle risposte di memoria e un repertorio di cellule B distorto che è più specializzati nell’innescare risposte immunitarie umorali.72–74 Insieme alla ridotta frequenza dei linfociti T naïve, questi cambiamenti sono associati a una ridotta difesa dell’ospite contro tumori e infezioni, nonché a risposte vaccinali difettose.72,74–76 Al contrario , l’accresciuta infiammazione subclinica associata all’invecchiamento infiammato e all’aumentata reattività del sistema immunitario innato potenzia il rischio cardiovascolare tra i trapiantati più anziani.

La maggior parte degli studi che hanno confrontato i trapiantati più anziani con quelli più giovani si sono concentrati sulle risposte dei linfociti T e hanno descritto una ridotta frequenza di rigetti acuti mediati dai linfociti T nei pazienti più anziani.70,72,77 Tuttavia, nei pochi studi che hanno esaminato le risposte anticorpali, una graduale diminuzione nell’incidenza di anticorpi specifici del donatore (DSA) è stata correlata con l’aumento dell’età cronologica.78,79 I trapiantati di rene più anziani hanno un rischio inferiore di sviluppare DSA de novo rispetto ai riceventi pediatrici, dimostrando una ridotta reattività immunitaria umorale con l’aumentare dell’età.80 Aumento delle conoscenze fondamentali di come l’invecchiamento è coinvolto nella risposta immunitaria al trapianto di organi può in definitiva informare strategie di gestione su misura per età per migliorare i risultati di salute per i trapiantati più anziani.

Età e farmacologia dei farmaci immunosoppressori

L’invecchiamento è associato ad alterata farmacocinetica dei farmaci, inclusi assorbimento, distribuzione nei vari compartimenti corporei, metabolismo ed escrezione.81-85 Dopo l’assorbimento intestinale, alcuni farmaci vengono trasportati nell’intestino tramite la glicoproteina P (P-gp), una proteina transmembrana cellulare con ridotta espressione e attività con l’invecchiamento, con conseguente alterazione delle concentrazioni plasmatiche di picco e della biodisponibilità dei farmaci.82 Inoltre, la biodisponibilità può essere influenzata da una diminuzione del metabolismo di primo passaggio intestinale o epatico con l’invecchiamento.86 Inoltre, l’invecchiamento è associato ad un aumento contenuto di grasso corporeo e una diminuzione della massa muscolare,82 con conseguente maggiore volume di distribuzione di farmaci lipofili come gli inibitori della calcineurina (CNI) e il target dei mammiferi degli inibitori della rapamicina (mTORis).1,55,87

La riduzione della produzione di proteine ​​si osserva con l’invecchiamento e il legame proteico è ridotto fino al 15-25% negli adulti più anziani rispetto ai giovani.88 La riduzione del legame proteico aumenta le concentrazioni di farmaci liberi. Inoltre, vi è una diminuzione dell’albumina, che lega i farmaci acidi, e un aumento dell’alfa-1-glicoproteina acida (AGP), che lega i farmaci di base.89,90 Tacrolimus (99%), sirolimus (91%) e micofenolico gli acidi (MPA) (fino al 97%) sono composti altamente legati all’albumina.82 Il legame proteico è particolarmente importante nel caso dell’MPA, in cui la frazione libera è l’inibitore attivo dell’inosina monofosfato deidrogenasi. L’ipoalbuminemia può portare a una maggiore esposizione farmacologica ai farmaci immunosoppressori, in particolare all’MPA.91

L’invecchiamento è anche associato a una ridotta clearance renale ed epatica dei farmaci. La ridotta clearance renale dei farmaci è stata ben descritta con l’invecchiamento.92–94 La clearance del farmaco attraverso l’enzima epatico dei citocromi P450 (CYP450) diminuisce con l’età, determinando livelli plasmatici più elevati di CNI, mTORis e corticosteroidi.95,96–98 Anziani anche i pazienti sottoposti a trapianto di rene richiedono spesso la polifarmacia per il trattamento di condizioni di comorbilità e questi farmaci aggiuntivi possono incorrere in interazioni farmacologiche con agenti immunosoppressori (Tabella 2).1,99

Tavolo 2.

Età e impatto dei farmaci immunosoppressori nei trapiantati di rene più anziani.

Agenti immunosoppressoriFarmacocinetica del farmaco alterataImpatto dell’invecchiamentoEsigenza e suggerimento
Inibitori della calcineurinaDiminuzione del metabolismo da isoenzimi del CYP3A4 Ridotta attività della P-gpConcentrazione massima osservata più alta e area sotto la curva Clearance totale del corpo ridottaRichiede dosi più basse per ottenere gli stessi livelli terapeutici
MicofenolatoL’ipoalbuminemia nei riceventi più anziani può comportare una maggiore clearance dell’MPA non legatoMinore esposizione complessiva all’MPA e concentrazioni minimeRichiede dosi più elevate per ottenere le stesse concentrazioni minime
inibitori di mTORNessuna differenza significativa nella clearance del farmaco tra i gruppi di etàParametro farmacocinetico stabileNessuna variazione significativa della dose
CorticosteroidiLa clearance dei corticosteroidi diminuisce con l’invecchiamentoEsposizione migliorataConsidera la minimizzazione dell’esposizione

Abbreviazioni : MPA, acido micofenolico; mTOR, bersaglio mammifero dell’inibitore della rapamicina; P-gp, P-glicoproteina.

Inibitori della calcineurina:

In un recente studio che valuta il dosaggio ottimale di CNI in pazienti sottoposti a trapianto di rene di età >65 anni, Jacobson et al. hanno dimostrato che le concentrazioni minime di CNI normalizzate erano del 50% maggiori tra i riceventi più anziani, indipendentemente dalla scelta del CNI.100 I ricercatori hanno concluso che i pazienti che ricevevano più anziani possono richiedere dosi inferiori di CNI per ottenere gli stessi livelli terapeutici a causa di una diminuzione del metabolismo degli isoenzimi CYP3A4 e ridotta attività della P-gp, che porta a una maggiore biodisponibilità.81,100 David-Neto et al. ha valutato la farmacocinetica di tacrolimus in 44 pazienti trapiantati di rene più anziani rispetto a 31 trapiantati più giovani.101

Nonostante le concentrazioni minime di tacrolimus comparabili, i riceventi più anziani avevano una farmacocinetica notevolmente diversa, tra cui una concentrazione massima osservata (Cmax) e un’area sotto la curva (AUC) più elevate, un tempo più lungo per raggiungere la massima concentrazione e una ridotta clearance corporea totale. Di conseguenza, è necessaria una dose totale più bassa di tacrolimus per ottenere effetti immunosoppressivi comparabili nei pazienti più anziani. In uno studio sulla farmacocinetica della ciclosporina, la dose giornaliera richiesta di ciclosporina per mantenere concentrazioni target di ciclosporina comparabili era significativamente più bassa tra i pazienti sottoposti a trapianto di rene di età superiore a 65 anni rispetto ai riceventi più giovani.102 Inoltre, la clearance della ciclosporina era ridotta e le concentrazioni intracellulari di ciclosporina in T -linfociti erano più alti nei pazienti più anziani.102,103

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, uno studio su pazienti più anziani (età >=55 anni) trapiantato di rene utilizzando i dati USRDS (199–2011) ha trovato associazioni tra un regime di immunosoppressione di mantenimento senza inibitori della calcineurina e un ridotto rischio di demenza (HR, 0,83; P< 0,05), suggerendo un possibile beneficio cognitivo nell’evitare l’immunosoppressione neurotossica nei riceventi di questa fascia di età.104

Micofenolato:

nonostante abbiano ricevuto dosi simili di MPA, Romano et al. hanno dimostrato un’esposizione complessiva all’MPA inferiore e concentrazioni minime confrontando 44 pazienti trapiantati di rene più anziani (63 ± 1 anno) rispetto a 31 più giovani (41 ± 5 anni). c’era una dose richiesta di MPA significativamente più alta nei pazienti con bassi livelli di albumina sierica (<3,5 g/dL) rispetto ai riceventi che avevano albumina sierica normale.106,107 L’ipoalbuminemia può comportare una clearance maggiore dell’MPA non legato. Di conseguenza, i pazienti più anziani richiedono comunemente dosi più elevate di MPA rispetto ai pazienti più giovani per raggiungere le stesse concentrazioni minime.

Inibitori di mTOR:

molti studi che valutano la farmacocinetica di mTORi includevano analisi di sottogruppi di pazienti più anziani e non hanno riscontrato differenze significative nella clearance del farmaco tra i gruppi di età.82,108-111 Uno studio recente ha valutato la farmacocinetica di everolimus in 16 pazienti anziani trapiantati di rene che ricevevano everolimus con tacrolimus a basse dosi e corticosteroidi.112 I ricercatori hanno dimostrato che i pazienti più anziani avevano parametri farmacocinetici di everolimus stabili senza cambiamenti significativi nella dose o nell’esposizione durante i primi 6 mesi dopo il trapianto di rene.

Corticosteroidi:

I corticosteroidi sono legati all’albumina e alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Le caratteristiche di distribuzione dei corticosteroidi sono il legame dose-dipendente e non lineare con le proteine ​​plasmatiche. La capacità di legame alle proteine ​​del prednisolone diminuisce dal 95% al ​​70% quando vengono somministrate dosi più elevate.113 La clearance dei corticosteroidi diminuisce con l’invecchiamento, con conseguente aumento dell’esposizione; tuttavia, l’impatto clinico di questo risultato richiede ulteriori studi.114,115


Approccio all’immunosoppressione negli anziani

I trapiantati più anziani comprendono un gruppo eterogeneo e la loro risposta all’immunosoppressione può variare ampiamente a seconda di molti fattori, inclusa la predisposizione genetica. Molti fattori biologici come sesso, razza, genetica e altre comorbilità contribuiscono anche al modo in cui gli anziani rispondono ai regimi di immunosoppressione. Anche se definiamo gli “anziani” rigorosamente in base all’età cronologica, è probabile che gli individui più giovani e più anziani rispondano all’immunosoppressione in modo diverso. 

L’età biologica è probabilmente un predittore migliore su come è probabile che i riceventi più anziani se la caveranno dopo il trapianto con determinati regimi di immunosoppressione, tra cui l’efficacia dell’immunosoppressione e gli effetti collaterali. Uno degli strumenti che utilizziamo per determinare l’età biologica è il test di fragilità, come il fenotipo di fragilità di Fried e il punteggio di prestazione di Karnofsky. 116 Alcuni test di laboratorio ora sono in grado di stimare l’età biologica e la conseguente immunosenescenza che può aiutare a profilare i riceventi più anziani. Sfortunatamente, non sono stati condotti studi su larga scala che utilizzano la fragilità o test di laboratorio per determinare l’età biologica come strumento per guidare l’immunosoppressione, ma sono necessari per valutare i benefici di questi strumenti.

Allo stesso modo, non ci sono studi clinici prospettici randomizzati su larga scala eseguiti specificamente su trapiantati più anziani. In effetti, la maggior parte degli studi di immunosoppressione esclude i pazienti più anziani o include solo una piccola percentuale di partecipanti più anziani, limitando la generalizzabilità. Ad esempio, sono stati condotti due studi clinici randomizzati fondamentali che hanno confrontato rATG con basiliximab, il che ha portato all’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l’indicazione di induzione per rATG.59 In questi due studi, meno del dieci percento dei partecipanti era di età superiore ai 65 anni. Gill et al.10 hanno riportato uno studio retrospettivo sull’immunosoppressione di induzione in 14.820 anziani negli Stati Uniti.

Hanno classificato la popolazione in 4 gruppi in base ai fattori di rischio del ricevente e del donatore:

1) riceventi ad alto rischio immunologico/donatore ad alto rischio,

2) riceventi ad alto rischio immunologico/donatore a basso rischio,

3) basso rischio immunologico riceventi/donatore ad alto rischio e

4) riceventi a basso rischio immunologico/donatore a basso rischio.

Hanno dimostrato che l’uso dell’anticorpo del recettore IL2 (IL2rAb) era associato a un aumentato rischio di rigetto acuto rispetto a rATG nei primi 3 gruppi (HR 1,78, IC 95% 1,34–2,35; HR 1,45, IC 95% 1,12–1,89 e HR 1,78, IC 95% 1,42–2,23), rispettivamente.

Tuttavia, non vi era alcuna differenza nel rischio di perdita funzionale dell’innesto tra l’immunosoppressione di induzione. Lo stesso è stato osservato in studi non specifici per gli anziani; non c’era alcuna differenza significativa nel rischio di rigetto acuto tra IL2rAb e ATG nei riceventi a basso rischio/donatori a basso rischio.

Dai dati attuali, i risultati dell’immunosoppressione di induzione negli anziani sono gli stessi di altre popolazioni: l’ATG diminuisce il rischio di rigetto, il DGF e riduce al minimo l’uso dell’immunosoppressione di mantenimento senza aumentare le complicanze. Un approccio per la scelta dell’immunosoppressione di induzione dovrebbe considerare i fattori di rischio sia del ricevente che del donatore, come mostrato nelle tabelle 3 e 4. Una riduzione della dose su misura dell’induzione di ATG in riceventi non sensibilizzati a basso rischio ha mostrato esiti comparabili di sopravvivenza del trapianto e tasso di rigetto con raccomandazioni sulla dose di 1,5 mg/kg per un massimo di 7 giorni.117 Ciò fornisce benefici ai riceventi più anziani riducendo al contempo le complicanze. I nostri dati suggeriscono che l’uso di routine di alemtuzumab in questa popolazione non è raccomandato.

Tabella 3.

Definizioni di alto rischio di ricevente e donatore

Destinatari ad alto rischio immunologicoA rischio di effetti collateraliQualità del donatore
Picco PRA>80% Trapianto DSARepeat HLA storico o preesistente non corrispondenteRischio di cancro Rischio di infezione Rischio metabolicoQualità inferiore KDPI più alto Punteggio di rischio DGF elevato

Abbreviazioni: DGF, funzione di innesto ritardato; HLA, antigene leucocitario umano; KDPI, indice del profilo del donatore di rene; PRA, Anticorpi reattivi del pannello

Tabella 4.

Strategie di immunosoppressione nei trapiantati di rene più anziani, considerando il rischio immunologico, gli effetti collaterali e la qualità del donatore

Rischio immunologicoRischio di effetti collateraliQualità del donatoreRegime suggerito di immunosoppressione
AltoBassoOrATG con Tac+MPA+steroidi
AltoAltoOrATG con Tac+MPA+steroidi Regime di mantenimento su misura per effetti collaterali
BassoAltoBassoIL2rAb o rATG a corso breve con minimizzazione CNI ± ritiro di steroidi
BassoAltoAltoBreve corso di rATG o IL2rAb con minimizzazione CNI e ritiro di steroidi
BassoBassoBassobreve corso rATG o IL2rAb con minimizzazione CNI o CNI ritardata
bassobassoaltoIL2rAb con astinenza da steroidi e minimizzazione CNI

Abbreviazioni: CNI, inibitore della calcineurina; IL2rAb, anticorpo del recettore dell’interleuchina-2; MPA, acido micofenolico; rATG, globulina antitimocitaria di coniglio; TAC, tacrolimo

Per aiutare a colmare le lacune di conoscenza utilizzando i dati osservazionali, abbiamo esaminato le associazioni dei regimi di immunosoppressione del trapianto di rene con la sopravvivenza del paziente e del trapianto in una coorte retrospettiva di adulti più anziani (>65 anni; n=14.887) e più giovani (18–64 anni; n=51.475) utilizzando i dati del registro nazionale dei trapianti degli Stati Uniti (2005–2016).118 Abbiamo scoperto che i trapiantati più anziani avevano meno probabilità di ricevere l’induzione dell’esaurimento dei linfociti T (rATG o alemtuzumab (ALEM)) con immunosoppressione del triplo mantenimento, rATG/ALEM + evitamento degli steroidi e Trattamento a base di mTORi. 

Tuttavia, i riceventi più anziani avevano maggiori probabilità di ricevere anticorpi contro il recettore IL2 (IL2rAb) + triplo mantenimento, IL2rAb + prevenzione degli steroidi e regimi a base di ciclosporina. Rispetto ai riceventi più anziani trattati con rATG/ALEM + triplo mantenimento, coloro che hanno ricevuto rATG/ALEM + steroide-evitamento e IL2rAb + steroidi-evitamento avevano un rischio inferiore di rigetto acuto, mentre l’immunosoppressione basata su CsA era associata a un aumento del rischio borderline di rigetto acuto (Figura). Rispetto a coloro che sono stati trattati con rATG/ALEM + triplo mantenimento, i riceventi più anziani trattati con Tac + evitamento degli antimetaboliti, a base di mTORi e a base di CsA presentavano un aumento significativo dei rischi (rispettivamente 1,78 volte, 2,14 e 1,78 volte) di fallimento del trapianto censurato a morte. Ancora più importante, il nostro team ha scoperto che i regimi a base di mTORi e a base di ciclosporina erano associati a un aumento della mortalità (Figura). Pertanto, i risultati del nostro studio suggeriscono che i regimi di immunosoppressione a bassa intensità come il risparmio di steroidi possono essere utili per i trapiantati di rene più anziani. Al contrario,

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Figura 1.
Rischi relativi di (A) rigetto acuto, (B) fallimento del trapianto censurato per morte, (C) morte e (D) fallimento del trapianto per tutte le cause in base al regime di immunosoppressione precoce e all’età del ricevente. Gli intervalli di confidenza indicano il confronto di ciascun regime con il regime di riferimento, all’interno dei gruppi di età. *P<0,05 per il test di interazione del gruppo di età e degli effetti del regime. Riprodotto con il permesso di Lentine et al.118 e Wolters Kluwer.

Indagini future

Per rafforzare l’evidenza per una scelta di immunosoppressione su misura, la ricerca in corso deve definire l’equilibrio tra un’adeguata immunosoppressione, determinata dall’assenza di rigetto, con il rischio di complicanze. In generale, i riceventi più anziani sembrano essere a minor rischio di rigetto cellulare rispetto ai pazienti più giovani e possono richiedere un’immunosoppressione meno intensa. Tuttavia, è importante notare che è probabile che le conseguenze del rifiuto siano più gravi nei riceventi più anziani. Inoltre, i riceventi più anziani hanno maggiori probabilità di ricevere reni KPDI più elevati che sono a rischio di ritardata funzione del trapianto che aumenta il rischio di rigetto. Il rigetto cellulare acuto potrebbe portare a danni più gravi e permanenti negli allotrapianti renali già compromessi. I pazienti più anziani hanno anche maggiori probabilità di avere effetti avversi da trattamenti di immunosoppressione e rigetto di mantenimento, tra cui infezioni, cancro, diabete post-trapianto e nefrotossicità correlata al CNI.

Pertanto, la comorbidità del ricevente, i fattori immunologici e del donatore dovrebbero essere tutti presi in considerazione quando si personalizza il regime di immunosoppressione. Il piano di immunosoppressione iniziale dovrebbe valutare la necessità e la scelta dell’agente di induzione, quale combinazione di regime di immunosoppressione di mantenimento verrà utilizzata e se può essere presa in considerazione la minimizzazione di una certa immunosoppressione di mantenimento. Nel corso del trapianto, potrebbe essere necessario adeguare ulteriormente il regime di immunosoppressione di mantenimento in caso di efficacia o effetti collaterali.

Sulla base di queste considerazioni, possiamo stratificare i nostri riceventi più anziani in base al numero di comorbidità più basso rispetto a quello più alto; valutare il donatore come ottimale rispetto a meno che ottimale; e il rischio immunologico come basso contro alto (Tabella). I destinatari con un numero maggiore di comorbidità, che riceveranno un allotrapianto da donatore vivente, non avranno eventi sensibilizzanti e non avranno DSA, saranno buoni candidati per un’immunosoppressione di mantenimento meno intensa. Al contrario, è probabile che i riceventi più anziani senza comorbidità che stanno ricevendo un trapianto da donatore deceduto non ottimale e hanno DSA richiedano un’immunosoppressione più intensa, sia sotto forma di terapia di induzione che di mantenimento.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8244945/


Ulteriori informazioni:  Alice Bertaina et al, Sequential Stem Cell-Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia,  New England Journal of Medicine  (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2117028

Thomas R. Spitzer et al, Transplantation Tolerance through Hematopoietic Chimerism,  New England Journal of Medicine  (2022). DOI: 10.1056/NEJMe2204651

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