Tosse persistente post Omicron

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Negli ultimi mesi è stato osservato un nuovo fenomeno: la tosse post covid persistente.
Proviamo a chiarirne le origini.

La pandemia di COVID-19, causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2, ha avuto un effetto senza precedenti sulla salute globale sin dalla sua scoperta a Wuhan, in Cina.1, 2 Anche nei paesi in cui è stata controllata la prima ondata pandemica del virus, la seconda o la terza ondata stanno accadendo o si prevede che si verificheranno.

Con una disponibilità limitata di vaccini efficaci, le misure per ridurre la diffusione della malattia, come il distanziamento fisico, l’uso di maschere e l’evitamento della folla, rimangono strategie chiave per combattere l’infezione. Simile alle infezioni più comuni ma meno gravi del comune raffreddore o dell’influenza, la tosse è un sintomo chiave del COVID-19 nella fase acuta dell’infezione e uno che persiste nella fase post-infettiva.

La tosse non è solo dolorosa per i pazienti, ma aumenta anche il rischio di trasmissione in comunità da parte delle goccioline respiratorie.3 

Può verificarsi la stigmatizzazione dei pazienti con tosse, che porta all’isolamento sociale,4 in particolare durante la pandemia di COVID-19. L’identificazione di modi per controllare la tosse associata a COVID-19 potrebbe aiutare a prevenire la trasmissione nella comunità e la diffusione della malattia, oltre a rimuovere lo stigma di questo sintomo.

Sono necessarie opzioni di trattamento basate sull’evidenza per la tosse COVID-19 perché i pazienti con tosse causata da infezioni virali comuni, inclusi raffreddore e influenza, ricorrono spesso a medicinali per la tosse da banco. I pazienti con tosse cronica spesso cercano anche terapie antitosse, ma non è noto se tali approcci siano efficaci nei pazienti con tosse post-COVID.

Proponiamo che sia importante considerare la tosse come obiettivo di intervento nella gestione della sindrome da COVID-19 e post-COVID. Tuttavia, attualmente abbiamo poca comprensione dei meccanismi alla base della tosse associata a COVID-19. In questo Personale

Visualizza, esaminiamo le conoscenze accumulate sulla tosse in COVID-19 e discutiamo i meccanismi neuroinfiammatori e neuroimmuni che potrebbero potenzialmente essere alla base della tosse associata a COVID-19 sulla base della nostra comprensione della patogenesi di COVID-19 e della tosse associata ad altri virus respiratori. Concludiamo discutendo la gestione della tosse acuta e cronica da COVID-19 e le direzioni future per la ricerca e la pratica clinica.

Messaggi chiave

  • •È comune la tosse acuta associata a COVID-19 con febbre e perdita del gusto e dell’olfatto; la tosse cronica dopo l’infezione da SARS-CoV-2 si verifica meno frequentemente, ma è comune nella cosiddetta sindrome post-COVID (covid lungo), in cui è solitamente associata ad altri sintomi, tra cui affaticamento cronico, dispnea, dolore cronico e deterioramento cognitivo (nebbia cerebrale)
  • •La gestione ottimale della tosse associata a COVID-19 rimane poco chiara, sebbene le linee guida per gli attuali approcci alla tosse acuta e cronica servano da riferimento
  • • La tosse COVID-19 potrebbe derivare dall’invasione dei neuroni sensoriali vagali da parte di SARS-CoV-2 o da una risposta neuroinfiammatoria, o da entrambi, portando a un’ipersensibilità periferica e centrale delle vie della tosse
  • •Sono necessari studi per fornire dati sull’epidemiologia e l’effetto sulla qualità della vita della tosse cronica post-COVID, insieme a informazioni sullo stato di ipersensibilità della tosse
  • • Dovrebbe essere affrontata l’ipotesi che la sindrome post-COVID derivi da una risposta neuroinfiammatoria che colpisce varie regioni del cervello per indurre affaticamento cronico, dolore, dispnea e tosse
  • •Sebbene i neuromodulatori come il gabapentin o gli oppioidi possano essere presi in considerazione per la tosse da COVID-19, potrebbero essere presi in considerazione nuovi antinfiammatori o neuromodulatori per trattare non solo la tosse, ma anche la sindrome post-COVID; sono necessari studi randomizzati per esaminare l’efficacia e la sicurezza di potenziali trattamenti durante le fasi acute e croniche della malattia

Tosse acuta associata a COVID-19

La tosse secca è uno dei sintomi iniziali più comuni di COVID-19, segnalato in circa il 60-70% dei pazienti sintomatici.1, 2, 5 Utilizzando un tracker dei sintomi COVID basato su app su smartphone, la tosse è stata segnalata in circa il 50% dei pazienti i pazienti che sono risultati positivi per SARS-CoV-2 e, in combinazione con perdita dell’olfatto (anosmia), perdita del gusto (ageusia), affaticamento insolito e perdita di appetito, erano altamente predittivi dell’infezione da SARS-CoV-2.6 

Una revisione sistematica e una meta-analisi7 di 21.682 adulti infettati da SARS-CoV-2 in nove paesi hanno riportato che la tosse era presente nel 57%. Uno studio a Wuhan, in Cina, ha rilevato che il tempo medio dall’esordio della malattia alla tosse era di 1 giorno e che la tosse persisteva per una media di 19 giorni; la tosse è durata per 4 settimane o più in circa il 5% dei pazienti.2

La compresenza di tosse, anosmia e ageusia 6 indica che i meccanismi neuroinfiammatori potrebbero essere operativi nella patogenesi di COVID-19. Poiché il riflesso della tosse è mediato dal nervo vago,8 le interazioni tra il virus e il nervo vago delle vie aeree, con conseguente neuroinfiammazione, rappresentano i probabili eventi primari per l’inizio della tosse.

Tosse nella sindrome post-COVID

Un numero crescente di segnalazioni descrive una serie di sintomi fluttuanti o persistenti sperimentati dai pazienti per mesi dopo il recupero da COVID-19. I sintomi includono tosse, affaticamento, dispnea, dolore e la cosiddetta nebbia cerebrale (compromissione cognitiva, inclusa confusione e perdita di memoria) e sono associati a un effetto deleterio sulle attività della vita quotidiana.9, 10, 11 

Questo fenomeno è stato definito sindrome post-COVID o COVID lungo.12, 13 Uno studio di Carfi e colleghi14 è stato il primo a descrivere sintomi persistenti nei pazienti dopo COVID-19. In una coorte post-COVID di 143 pazienti di un ospedale in Italia, 125 (87,4%) hanno riferito di avere problemi con i sintomi: 76 (53,1%) hanno riportato affaticamento, 62 (43,4%) dispnea e 23 (16 ·0%) tosse—2 mesi dopo la dimissione.14 

Molti rapporti hanno ora descritto i sintomi post-COVID e mostrano che la tosse può persistere per settimane e mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2 in alcuni pazienti, con diversa gravità dei sintomi acuti (figura 1, tabella 1).9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29

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Figura 1

Studi di follow-up che riportano tosse persistente in pazienti con sindrome post-COVID

Studi ordinati per durata del follow-up in ordine crescente da sinistra a destra. La durata del follow-up varia da 6 settimane a 6 mesi. I dati sono stati recuperati dalle pubblicazioni disponibili, inclusi documenti sottoposti a revisione paritaria e preprint.9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 Caratteristiche dettagliate di ciascuno studio sono riassunti nella tabella 1. Alcuni studi non hanno riportato dati sulla tosse acuta.

Tabella 1

Studi che riportano tosse al follow-up in pazienti con COVID-19

Disegno dello studio e regionePazientiDurata del follow-upTosse acuta (%)Tosse persistente (%)Altri sintomi persistenti comuni
Studi clinici
Cheng et al, 2021 15Studio di coorte retrospettivo e multicentrico; Londra, Regno Unito113 pazienti dimessi dall’unità respiratoria dopo COVID-19; età media 65 anni6 settimane dopo la dimissioneNon riportato19 di 113 (17%)Stanchezza (67%), affanno (38%)
Moradian et al, 2020 16Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Teheran, Iran200 pazienti (160 [80%] uomini, 40 [20%] donne) dimessi dall’ospedale dopo COVID-19 da moderato a grave; età media 55·6 anni6 settimane dopo la dimissione88 di 200 (44·0%)23 di 200 (11·5%)Stanchezza (19,5%), dispnea (18,5%), debolezza (18,0%), ansia (15,0%), intolleranza all’attività (14,5%)
Halpin et al, 2021 10Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Leeds, Regno Unito100 pazienti (56 [56%] uomini, 44 [44%] donne) dimessi dall’ospedale dopo COVID-19; età media 66·6 anniMedia 48 (DS 10·3) giorni dopo la dimissioneNon riportato21 su 100 (21%) complessivamente; otto dei 32 (25%) pazienti in terapia intensiva e otto dei 68 (12%) pazienti del repartoStanchezza (64%), affanno (50%)
Mandal et al, 2020 13Studio prospettico multicentrico di follow-up; Londra, Regno Unito384 pazienti (238 [62%] uomini, 146 [38%] donne) ricoverati in ospedale con COVID-19; età media 59·9 anniMediana 54 (IQR 47–59) giorni dopo la dimissioneNon riportato131 su 384 (34%) tosse persistente (scala di valutazione numerica ≥1); 38 su 384 (10%), tosse gravosa (scala di valutazione numerica ≥4)Stanchezza (69·0%), affanno (53·1%), depressione (14·6%)
D’Cruz et al, 2021 17Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Londra, Regno Unito119 pazienti (74 [62%] uomini, 45 [38%] donne) ricoverati in ospedale con polmonite grave da COVID-19; età media 58·7 anniMediana 61 (IQR 51–67) giorni dopo la dimissioneNon riportato49 su 115 (42,6%) tosse persistente (scala di valutazione numerica ≥1); otto su 115 (7,0%) tosse gravosa (scala di valutazione numerica ≥4)Stanchezza (67,8%), disturbi del sonno (56,5%), dolore (49,6%)
Chopra et al, 2020 18Indagine di follow-up prospettica e multicentrica; MI, Stati Uniti488 sopravvissuti al ricovero per COVID-19 (253 [51,8%] uomini, 235 [48,2%] donne); età media 62 anni60 giorni dopo la dimissioneNon riportato75 su 488 (15,4%) tosse nuova o peggiorataImpatto emotivo (48,8%), affanno salendo le scale (23,0%), mancanza di respiro o costrizione toracica o respiro sibilante (16,6%), perdita del gusto o dell’olfatto (13,1%)
Carfi et al, 2020 14Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Roma, Italia143 pazienti (90 [63%] uomini, 53 [37%] donne) dimessi dall’ospedale dopo COVID-19; età media 56,5 anniMedia 60·3 (DS 13·6) giorni dopo l’esordio dei sintomi99 di 143 (69%)23 di 143 (16%)Stanchezza (53,1%), dispnea (43,4%), dolore articolare (27,3%), dolore toracico (21,7%)
Arnold et al, 2021 19Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Bristol, Regno Unito110 pazienti (62 [56%] uomini, 28 [44%] donne) ricoverati in ospedale con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio; età media 60 anniMediana 90 (IQR 80–97) giorni dopo l’esordio dei sintomi74 di 110 (67%)13 di 110 (11·8%)Eccessivo affaticamento (39%), affanno (39%), insonnia (24%)
Sonnweber et al, 2020 20Studio prospettico multicentrico di follow-up; Austria145 pazienti (83 [57%] uomini, 62 [43%] donne) che hanno richiesto il ricovero (75%) o cure ambulatoriali con sintomi persistenti; età media 57 anniMedia 100 (DS 21) giorni dopo l’esordio dei sintomi102 di 145 (70%)25 di 145 (17%)Dispnea (36%), disturbi del sonno (28%), sudorazione notturna (24%), dolore (24%), iposmia o anosmia (19%)
Xiong et al, 2021 21Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Wuhan, Cina538 pazienti (245 [45·5%] uomini, 293 [54·5%] donne) dimessi dall’ospedale dopo COVID-19; età media 52 anniAlmeno 3 mesi dopo la dimissione297 di 538 (55·2%)38 di 538 (7·1%)Alopecia (28,6%), affaticamento (28,3%), sudorazione (23,6%), sonniopatia (17,7%), dolore toracico (14,1%)
Zhao et al, 2020 22Studio di follow-up multicentrico e retrospettivo; Zhengzhou, Cina55 pazienti (32 [58,2%] uomini, 23 [41,8%] donne) dimessi dall’ospedale (51 pazienti avevano la polmonite); età media 47·7 anni3 mesi dopo la dimissione30 di 55 (54·5%)1 di 55 (1·8%)Sintomi gastrointestinali (30,9%), cefalea (18,2%), affaticamento (16,4%), dispnea da sforzo (14,6%)
Valiente-De Santis et al, 2020 (prestampa) 23Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Málaga, Spagna108 pazienti (48 [44,4%] uomini, 60 [55,6%] donne) dimessi dal ricovero o dal pronto soccorso; età media 55·5 anni12 settimane dopo la fase acutaNon riportato28 di 108 (25·9%)Dispnea (55,6%), astenia (44,9%), dolore toracico (25,9%), palpitazioni (22,2%)
Wong et al, 2020 11Studio prospettico multicentrico di follow-up; Vancouver, Canada78 pazienti (50 [64%] uomini, 28 [36%] donne) ricoverati in ospedale con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio; età media 62 anniMediana 13 (IQR 11–14) settimane dopo l’esordio dei sintomiNon riportato18 di 78 (23%)Dispnea (50%)
Garrigues et al, 2020 9Studio prospettico di follow-up a centro singolo; Parigi, Francia120 pazienti (75 [62·5%] uomini, 45 [37·5%] donne) dimessi dall’ospedale dopo COVID-19; età media 63·2 anniIn media 110,9 giorni dopo il ricovero87 su 120 (72,5%) complessivi; 69 su 96 (71,9%) pazienti del reparto e 18 su 24 (75,0%) pazienti in terapia intensiva20 su 120 (16,7%) complessivi; 14 su 96 (14,6%) pazienti del reparto e sei su 24 (25,0%) pazienti in terapia intensivaStanchezza (55,0%), dispnea (42,0%), perdita di memoria (34,0%), disturbi del sonno (30,8%), disturbi della concentrazione (28,0%)
Stavem et al, 2020 24Studio prospettico di coorte geografica; Norvegia (aree che coprono il 17% della popolazione)451 pazienti non ospedalizzati (198 [44%] uomini, 253 [56%] donne) con PCR positiva; età media 49·8 anniMediana 117 (range 41–193) giorni dopo l’esordio dei sintomi302 su 451 (67%) tosse secca; 12 su 451 (28%) tosse produttiva27 su 451 (6%) tosse secca; 18 su 451 (4%) tosse produttivaDispnea (16%), perdita dell’olfatto (12%), perdita del gusto (10%), artralgia (9%), mialgia (8%)
Petersen et al, 2020 25Studio prospettico di coorte geografica; Isole Faroe180 pazienti non ospedalizzati (83 [46%] uomini, 97 [54%] donne) con PCR positiva; età media 39·9 anniMedia 125 giorni dopo l’esordio dei sintomi73 su 180 (40,5%) tosse secca; 46 su 180 (25,5%) tosse produttivaNove su 180 (5%) tosse secca; 11 su 180 (6%) tosse produttivaStanchezza (29%), perdita dell’olfatto (24%), perdita del gusto (15%), artralgia (10%), rinorrea (9%)
Guler et al, 2021 27Studio prospettico multicentrico di follow-up; Svizzera113 pazienti (67 [59·3%] uomini, 46 [40·7%] donne) sopravvissuti a COVID-19 acuto (66 pazienti avevano una malattia grave o critica; 47 avevano una malattia lieve o moderata); età media 57 anniMediana 128 (IQR 108–144) giorni dopo l’esordio dei sintomiNon riportatoNon riportato; tosse VAS mediana 0 (IQR 0–2)..
Klein et al, 2021 26Studio prospettico di follow-up su pazienti positivi alla PCR con COVID-19 reclutati tramite social media e passaparola; Israele112 pazienti (72 [64·3%] uomini, 40 [35·7%] donne; sei ricoverati in ospedale e 106 pazienti ambulatoriali) in convalescenza dopo COVID-19; età media 35 anni6 settimane e 6 mesi dopo l’esordio dei sintomi68 di 112 (61%)29 su 112 (26%) a 6 settimane; uno dei 112 (1%) a 6 mesiA 6 mesi: affaticamento (23%), alterazione dell’olfatto (15%), difficoltà respiratorie (10%), alterazione del gusto (8%), disturbi della memoria (6%)
Indagini online sulla popolazione
Assaf et al, 2020 28Sondaggio condotto dai pazienti attraverso il gruppo di supporto COVID-19 di Body Politic su Slack (75·4% dei partecipanti) o tramite siti di social media come Facebook, Twitter e Instagram; 71,7% da USA e UK, 12,7% da USA e UK640 pazienti (150 [23·4%] uomini, 490 [76·6%] donne) che avevano precedentemente manifestato o manifestavano attualmente sintomi compatibili con COVID-19 e avevano sospettato o confermato un’infezione da SARS-CoV-2 (23·1 % risultato positivo, 27,5% negativo, 47,8% non testato); 62,7% di età compresa tra 30 e 49 anniFino a 8 settimane dopo l’insorgenza dei sintomiAlla settimana 1: 301 su 640 (47,0%) tosse secca; 141 su 640 (22,0%) tosse persistente e incontrollabileAlla settimana 8: 179 su 640 (28,0%) tosse secca; 57 su 640 (8,9%) tosse persistente e incontrollabileLieve mancanza di respiro (39%), lieve costrizione toracica (34%), lieve affaticamento (33%), affaticamento moderato (32%)
Sudre et al, 2020 (prestampa)29Studio prospettico di coorte degli utenti dell’app COVID Symptom Study4182 pazienti (1192 [28·5%] uomini, 2990 [71·5%] donne) che erano risultati positivi al test con tampone PCR per SARS-CoV-2 e si erano registrati come “sentirsi fisicamente normali” prima dell’inizio della malattia (fino a 14 giorni prima del test); età media 42·8 anni56 giorni dopo l’esordio dei sintomiNon riportato920 su 4182 (22%) tosse persistente, definita come sintomi di durata superiore a 56 giorni..
Goërtz et al, 2020 12Sondaggio online di individui con reclami persistenti relativi al COVID-19; Paesi Bassi e Belgio2133 membri di gruppi Facebook per pazienti affetti da COVID-19 con reclami persistenti e un gruppo di persone che si sono registrate su un sito web della Lung Foundation Netherlands (309 [14,5%] uomini, 1824 [85,3%] donne); età media 47 anniMedia 79 (DS 17) giorni dopo l’esordio dei sintomi1450 del 2133 (68·0%)619 del 2133 (29·0%)Stanchezza (94,9%), dispnea (89,5%), cefalea (76,0%), costrizione toracica (75,2%), dolore muscolare (64,7%)

Gli studi sono elencati in base alla durata del follow-up da 6 settimane a 6 mesi. ICU=unità di terapia intensiva. VAS=scala analogica visiva.

Qual è la prevalenza della tosse post-COVID?

In uno studio di coorte osservazionale multicentrico condotto su 1250 sopravvissuti a COVID-19 nel Michigan, USA, 75 (15,4%) di coloro che hanno risposto al sondaggio telefonico hanno riportato tosse nuova o in peggioramento a 2 mesi dopo la dimissione.18 È stata anche segnalata tosse persistente in pazienti con gravità basale lieve;24, 25 studi di coorte in Norvegia e nelle Isole Faroe hanno rilevato che circa il 10% dei loro pazienti non ospedalizzati aveva tosse a 4 mesi dall’esordio dei sintomi.24, 25 

In un’analisi aggregata, abbiamo riscontrato che la prevalenza stimata della tosse persistente era del 18% (IC 95% 12–24%;   2 = 93%) in 14 studi su pazienti ospedalizzati (la durata del follow-up variava da 6 settimane a 4 mesi ; figura 2 ) .9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 Tuttavia, la prevalenza varia ampiamente tra gli studi e dipende presumibilmente dalle caratteristiche del paziente, dal trattamento, durata del follow-up e definizione dei risultati.

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figura 2

Prevalenza della tosse post-COVID in 14 studi su pazienti che hanno richiesto il ricovero in ospedale

La durata del follow-up varia da 6 settimane a 4 mesi. Le caratteristiche dettagliate degli studi inclusi sono riassunte nella tabella 1.9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 Abbiamo condotto una meta-analisi degli effetti casuali per stimare la prevalenza aggregata ed errori standard per la tosse post-COVID in pazienti precedentemente ospedalizzati e quantificato il grado di eterogeneità tra gli studi utilizzando  I 2 nel software MetaXL 5.3 (EpiGear International Pty, Sunrise Beach, QLD, Australia).

Finora non sono stati riportati studi longitudinali nella popolazione generale, ma nell’indagine sulle infezioni da COVID-19 dell’Office for National Statistics del Regno Unito, la percentuale di pazienti che rimangono sintomatici a 5 settimane dopo l’infezione è stata stimata al 21,0% (95% CI 19·9–22·1%) e la tosse era il secondo sintomo persistente più comune (11·4% [10·5–12·2%]), con la stanchezza il primo.30 La prevalenza stimata di pazienti sintomatici a 12 anni settimane era del 9,9% (6,7–14,7%), ma non è stato ancora riportato un tasso specifico di tosse.30 Nei sondaggi online, la tosse è stata segnalata nel 20–30% dei pazienti ancora sintomatici 2–3 mesi dopo l’insorgenza dei sintomi di COVID-19 (tabella 1).12, 28, 29

Due studi hanno fornito informazioni sulla prevalenza della tosse gravosa dopo COVID-19 (definita arbitrariamente come tosse con una scala di valutazione numerica ≥4) e hanno indicato che il 7-10% dei pazienti guariti dalla polmonite da COVID-19 potrebbe soffrire di tosse gravosa 2 mesi dopo la dimissione.13, 17 Tuttavia, sono necessari più dati sulla prevalenza, gravità, effetti e decorso a lungo termine della tosse post-COVID.

Quali sono le cause della tosse post-COVID?

Non è noto il motivo per cui la sindrome post-COVID si sviluppa in alcuni individui. Esistono prove emergenti che il sesso femminile, la presenza di comorbiditi respiratorie e la gravità della presentazione acuta di COVID-19 potrebbero essere predittivi della sindrome post-COVID.9, 10, 20, 24, 31 

Finora non è chiaro se qualche fattore nella fase acuta possa determinare in modo specifico la persistenza della tosse. A differenza della tosse che persiste dopo il comune raffreddore o influenza, la tosse cronica nella sindrome post-COVID è solitamente accompagnata da altre manifestazioni multisistemiche, che potrebbero indicare una patogenesi multifattoriale o meccanismi condivisi alla base di questi sintomi.

La concomitante presenza di affaticamento, dispnea, dolore e tosse potrebbe indicare uno squilibrio del SNC. Pertanto, la documentazione dell’entità e della qualità di questi sintomi coesistenti è un obiettivo importante. Dal punto di vista della tosse, una caratterizzazione dettagliata, inclusa la frequenza, la gravità, l’urgenza di tossire, l’ipersensibilità o la soppressione della tosse, utilizzando strumenti clinici già disponibili potrebbe migliorare la nostra comprensione delle sue implicazioni cliniche e della relazione con gli altri sintomi post-COVID .

Nella gestione clinica della tosse cronica post-COVID, è importante escludere qualsiasi causa patologica o strutturale, come il danno fibrotico al parenchima polmonare32 o il danno alle vie aeree causato da SARS-CoV-2 o dal trattamento fornito in terapia intensiva .

Le alterazioni del parenchima polmonare si riscontrano comunemente nelle scansioni TC di pazienti adulti con COVID-19 e le alterazioni fibrotiche polmonari possono verificarsi nel 10-20% dei pazienti.32 La fibrosi polmonare potrebbe aumentare la sensibilità del riflesso della tosse in risposta alla stimolazione meccanica della parete toracica, poiché riportato in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.33

Meccanismi neuronali della tosse

Ci sono stati grandi progressi nella nostra comprensione dei percorsi alla base della tosse e dell’ipersensibilità alla tosse. La tosse è un riflesso che richiede un controllo cosciente minimo, che si verifica attraverso l’attivazione dei nervi sensoriali periferici nei nervi vaghi, che forniscono input al tronco cerebrale al nucleo solitario e al nucleo del trigemino spinale.8 

Nella tosse cronica, il concetto di ipersensibilità alla tosse è stato sviluppato con l’idea che le vie della tosse sono state sensibilizzate dall’amplificazione dei segnali afferenti al tronco cerebrale.34 In questa visione personale, postuliamo che i meccanismi neuronali di ipersensibilità sono centrali per la tosse di COVID-19.

Consideriamo la possibilità che SARS-CoV-2 infetti i nervi sensoriali mediando la tosse, portando a neuroinfiammazione e interazioni neuroimmuni come meccanismi di ipersensibilità della tosse (figura 3). Esaminiamo anche se il neurotropismo di SARS-CoV-2 potrebbe spiegare gli altri sintomi di accompagnamento del COVID-19 e della sindrome post-COVID.

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Figura 3
Meccanismi proposti per la tosse nell’infezione da SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 potrebbe indurre la tosse attraverso meccanismi neuroinfiammatori e neuroimmuni. (A sinistra) L’infezione diretta o il riconoscimento virale da parte dei neuroni sensoriali vagali o delle cellule gliali associate ai neuroni sensoriali potrebbero promuovere uno stato neuroinfiammatorio, caratterizzato dal rilascio neuronale o gliale di mediatori infiammatori neuroattivi. La neuroinfiammazione potrebbe verificarsi a livello del terminale nervoso nelle vie aeree e nei polmoni, all’interno del nervo vago contenente gli assoni neuronali, a livello dei gangli sensoriali vagali contenenti corpi cellulari neuronali o in siti all’interno del SNC responsabili dell’integrazione degli input sensoriali vagali . I mediatori neuroinfiammatori includono gli interferoni rilasciati neuronalmente e l’ATP di derivazione gliale, che sono importanti per le risposte antivirali all’interno del sistema nervoso. (Destra) Cellule infiammatorie tradizionali, comprese le cellule dendritiche, i macrofagi, i neutrofili e le cellule epiteliali, coinvolti nell’infezione da SARS-CoV-2 e nel riconoscimento virale possono anche rilasciare un’ampia gamma di mediatori infiammatori, inclusi interferoni antivirali, citochine, prostanoidi, mediatori lipidici e ATP. Molti di questi mediatori possono attivare o sensibilizzare i nervi sensoriali vagali tramite recettori affini o canali ionici gating, fornendo un asse neuroimmune per le alterazioni dell’attività dei neuroni sensoriali vagali. L’attivazione dei neuroni sensoriali potrebbe aumentare l’infiammazione attraverso il rilascio di neuropeptidi, che facilitano il reclutamento e l’attivazione delle cellule infiammatorie in un processo noto come infiammazione neurogena. Collettivamente, queste cascate potrebbero sovraregolare l’attivazione dei neuroni sensoriali e l’input ai circuiti cerebrali che mediano la tosse. ACE2=enzima di conversione dell’angiotensina 2 (o altri fattori di ingresso virale). IFNAR=recettore dell’interferone. P2X2/3=recettori purinergici. TLR = recettori simili a pedaggi. TNFR=recettore del fattore di necrosi tumorale. TRP = canali potenziali del recettore transitorio.

SARS-CoV-2 infetta i nervi sensoriali?

I recettori e le proteasi dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) come la serina proteasi 2 transmembrana (TMPRSS2) e la furina sono importanti per l’ingresso virale nelle cellule ospiti per i coronavirus come SARS-CoV-2.35 SARS-CoV-2 potrebbe interagire direttamente con i neuroni sensoriali , dato che le disfunzioni sensoriali, inclusa la tosse e le alterazioni dell’olfatto e del gusto, sono frequenti nei pazienti infetti.6

Tuttavia, non è noto se i neuroni sensoriali vagali delle vie aeree umane esprimono ACE2 o TMPRSS2 o possano essere infettati da SARS-CoV-2. Nei topi, il sequenziamento unicellulare dei neuroni sensoriali vagali broncopolmonari non ha mostrato alcuna espressione di ACE2.36 Ulteriori fattori di ingresso virale potrebbero avere un ruolo nelle interazioni di SARS-CoV-2 con i neuroni, inclusa la neuropilina-1, che è espressa da vagali e altri neuroni sensoriali.37

In uno studio di sequenziamento delle cellule della mucosa olfattiva umana, ACE2 e TMPRSS2 non sono stati trovati nei neuroni epiteliali olfattivi, ma sono stati abbondantemente espressi nelle cellule di supporto epiteliale olfattivo e nelle cellule staminali.38 I risultati sono stati confermati dalla localizzazione istologica cellulare di ACE2 nel neuroepitelio specializzato di cellule di supporto attorno alle proiezioni dendritiche neuronali; il neuroepitelio contiene ciglia sensibili agli odori.39

Pertanto, l’anosmia indotta dall’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe essere causata dall’effetto dell’epitelio infetto sull’attività neuronale. Tuttavia, il gene ACE2 è stato riportato in un sottoinsieme di neuroni sensoriali del ganglio della radice dorsale umana nei gangli toracici, alcuni dei quali innervano anche i polmoni. In particolare, l’espressione è stata riportata in un sottoinsieme di neuroni nocicettivi che co-esprimono CALCA (polipeptide alfa correlato alla calcitonina) o P2RX3 (recettore purinergico P2X3)40 e sottotipi neuronali comparabili dei gangli sensoriali vagali sono importanti per l’induzione della tosse.

Il fatto che alcuni neuroni sensoriali vagali, compresi quelli coinvolti nella tosse, abbiano un lignaggio evolutivo e un fenotipo molecolare molto simile ai neuroni gangliari della radice dorsale41 significa che l’espressione di ACE2 nei neuroni sensoriali vagali umani potrebbe essere prevista.

Sebbene l’infezione dei neuroni gangliari della radice dorsale contenenti nocicettori possa fornire una spiegazione per i sintomi post-COVID di dolore articolare e toracico, mal di testa e dispnea, la base per la tosse sostenuta dopo l’infezione da SARS-CoV-2 rimane poco chiara. Uno studio post mortem42 su individui deceduti con COVID-19 ha riportato la presenza di RNA e proteine ​​SARS-CoV-2 nella mucosa olfattiva, confermando l’ingresso del virus nel SNC su una superficie neuro-mucosa.

Nello stesso studio,42 i gangli sensoriali del trigemino, che innervano l’epitelio corneale, nasale e orale, contenevano anche virus, suggerendo che i neuroni sensoriali possono offrire un punto di ingresso per SARS-CoV-2 al SNC. È stato anche dimostrato che SARS-CoV-2 infetta gli organoidi cerebrali in vitro e il cervello di topi transgenici che esprimono ACE umani dopo l’inoculazione intranasale in vivo.43

Ci sono prove negli animali che alcuni virus respiratori possono raggiungere il tronco cerebrale e il cervello per via retrograda, attraverso l’infezione delle fibre vagali sensoriali del tratto respiratorio.44 In alternativa, potrebbero esistere meccanismi che innescano risposte nel cervello indipendentemente dalle particelle virali intatte , poiché la proteina spike S1 di SARS-CoV-2 può attraversare la barriera emato-encefalica nei topi attraverso la transcitosi assorbente.45 Sono necessari ulteriori lavori per studiare queste possibili interazioni virali-neurali dirette nella patogenesi della tosse e di altri sintomi sensoriali durante la SARS -Infezione da CoV-2.

SARS-CoV-2 altera la funzione neuronale sensoriale?

L’infezione virale dei neuroni, inclusa l’infezione da virus dell’herpes dei neuroni sensoriali primari, porta all’attivazione della segnalazione antivirale neuronale, che può includere la produzione di interferoni e altre citochine tradizionalmente coinvolte nella difesa cellulare contro l’infezione virale.46

Inoltre, le cellule di supporto neuronale (come le cellule gliali) rispondono all’infezione neuronale generando un ambiente infiammatorio locale.47 È ora chiaro che il rilascio di citochine, la cosiddetta tempesta di citochine, può verificarsi in una grave infezione da COVID-19, caratterizzata da aumento dei livelli di citochine infiammatorie tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina (IL)-6, che sono associati ad un aumento della mortalità.1, 48

Nel sistema nervoso periferico, le cellule immunitarie tradizionali, inclusi i macrofagi e le cellule dendritiche, si infiltrano nei nervi e nei tessuti neuronali per favorire le reazioni infiammatorie.49 Nel complesso, ci si aspetta che questi processi neuroinfiammatori alterino drasticamente l’attività dei neuroni sensoriali e potenzialmente sostengano l’induzione e la persistenza della tosse. 50

In alternativa, poiché i neuroni sensoriali esprimono comunemente i recettori Toll-like (TLR) e altri recettori per il riconoscimento di organismi patogeni, potrebbero verificarsi interazioni funzionali dirette tra particelle virali e nervi in ​​assenza di infezione neuronale. Infatti, nei neuroni gangliari della radice dorsale, l’attivazione del TLR porta al gating dei canali del potenziale recettore transitorio (TRP), offrendo un meccanismo mediante il quale i patogeni possono modificare direttamente l’attività neuronale indipendentemente dall’ingresso virale.51 Sono necessari ulteriori studi per esplorare le interazioni tra SARS- CoV-2 e neuroni sensoriali vagali con le loro cellule di supporto.

L’insorgenza molto rapida della tosse dopo l’infezione da SARS-CoV-22 potrebbe suggerire un meccanismo indipendente da un’interazione diretta nervo-virus. Ad esempio, un meccanismo iniziale derivato dall’epitelio potrebbe evolversi per essere sostenuto da un’infiammazione disregolata. Oltre ai TLR, le citochine rilasciate attraverso l’infiammazione disregolata causata dall’attivazione di SARS-CoV-2 della risposta immunitaria innata (p. es., attraverso l’attivazione dell’inflammasoma) sono probabili candidati che guidano la tosse acuta attraverso interazioni neuroimmuni.

Queste citochine includono IL-1β, TNF e interferoni, perché i loro recettori sono comunemente presenti sulle cellule immunitarie e sui neuroni periferici.52 Gli interferoni di tipo I e di tipo II, come l’interferone-γ, potrebbero causare iper-reattività della tosse attraverso la depolarizzazione del senso vagale neuroni.53, 54

I neuropeptidi rilasciati dai nervi sensoriali attraverso l’attivazione del TRPV1, come la sostanza P, la neurochinina A e il peptide correlato al gene della calcitonina, possono reclutare e attivare cellule immunitarie (p. es., linfociti e cellule dendritiche) e cellule infiammatorie (p. es., mastociti e macrofagi) , e aumentare la permeabilità vascolare, aggravando così l’infiammazione polmonare.52, 55

Varie interazioni ligando-recettore dopo l’infezione da SARS-CoV-2 a livello del ganglio della radice dorsale sono state proposte per indurre un’infiammazione neurogena.56 Le cellule di supporto dei neuroni sensoriali periferici (glia mielinizzanti e non mielinizzanti) possono inoltre contribuire al riconoscimento virale e infiammazione e alterano la responsività dei neuroni sensoriali.57, 58 Un prodotto dell’attivazione dell’inflammasoma è l’ATP, che potrebbe attivare o sensibilizzare direttamente i recettori della tosse.52, 59

La tosse da COVID-19 è il risultato di percorsi sensoriali ipersensibili?
I meccanismi della tosse nel contesto di altri virus respiratori potrebbero fornire ulteriori informazioni sui meccanismi della tosse acuta da COVID-19. Il rinovirus umano (HRV)-16, uno dei principali agenti patogeni per il comune raffreddore e le esacerbazioni dell’asma, può infettare i neuroni sensoriali e sovraregolare i canali TRP,60 il che potrebbe spiegare il riflesso della tosse intensificato e le sensazioni di voglia di tosse nei pazienti con raffreddore comune.61 Nelle cellule epiteliali alveolari A549, l’infezione da HRV-16 ha aumentato significativamente non solo le concentrazioni intracellulari di ATP, ma anche il rilascio extracellulare di ATP,62 che è un mediatore altamente rilevante per la tosse refrattaria cronica.63 Nelle cavie, l’infezione da virus della parainfluenza di tipo 3 ha causato cambiamenti fenotipici dell’ipersensibilità neuronale sensoriale nei neuroni nodosi tracheali, inclusa l’espressione de-novo della sostanza P o TRPV1.64, 65 Pertanto,

L’urgenza di tossire, frequente nei soggetti con raffreddore comune e forse anche in quelli con tosse acuta associata a COVID-19, è stata collegata all’elaborazione centrale alterata dell’input sensoriale e del riflesso della tosse (denominata sensibilizzazione centrale).66 Sostanza P, che potrebbe essere sovraregolato nei neuroni gangliari nodosi dall’infezione virale,64 può guidare la sensibilizzazione centrale nella tosse associata al virus.

L’infezione da pneumovirus murino ha indotto l’attivazione infiammatoria delle cellule gliali e un’alterata reattività neuronale nel nucleo del tronco cerebrale tractus solitarius dei topi, il sito principale degli input sensoriali vagali.67 Pertanto, una maggiore attivazione infiammatoria dei neuroni sensoriali potrebbe indurre un’elaborazione del riflesso alterata nel cervello.

Nei topi transgenici ACE2 infettati da SARS-CoV, le aree cerebrali che hanno connessioni di primo o secondo ordine con il bulbo olfattivo sono state fortemente infettate, inclusi il complesso vagale dorsale, l’area postrema e il nucleo motorio dorsale del vago, che sono anche implicato nella regolazione della tosse.68 SARS-CoV-2 può essere trovato nel cervello e nel liquido cerebrospinale di pazienti con COVID-19,69 suggerendo che questo virus è probabilmente rilevabile da microglia e cellule immunitarie simili ai macrofagi, che potrebbero orchestrare l’infiammazione nel cervello e forniscono una base centrale per l’ipersensibilità.

Questa risposta potrebbe, a sua volta, influenzare i meccanismi periferici di ipersensibilità. Un’analisi post mortem di individui che sono morti di COVID-19 ha trovato le citochine pro-infiammatorie IL-6, IL-18 e la chemochina 2 del motivo CC (CCL2) nel liquido cerebrospinale e il virus SARS-CoV-2 nel tronco cerebrale medulla.42 In particolare, SARS-CoV-2 è stato rilevato nelle regioni del tronco cerebrale coinvolte nel controllo respiratorio, forse una base neuroanatomica per gli effetti sulla respirazione e i riflessi associati in COVID-19.

La sindrome post-COVID è dovuta ad un’ipersensibilità neuronale generalizzata?

Una considerazione importante è se la sindrome post-COVID sia il risultato di uno stato di ipersensibilità generalizzata che sta alla base della panoplia dei sintomi associati a questa condizione. I sintomi chiave riportati nella sindrome post-COVID (dispnea, dolore e tosse) hanno somiglianze in termini di controllo e sensibilizzazione periferica delle rispettive vie afferenti.70

Abbiamo dimostrato che la tosse cronica idiopatica, ora spesso descritta come sindrome da ipersensibilità alla tosse, è dominata dalla presenza di un’ipersensibilità con componenti sia periferiche che centrali.34 La neurobiologia centrale dell’ipersensibilità alla tosse è stata supportata dall’imaging cerebrale funzionale della stimolazione delle vie aeree con un agonista del TRPV1 tussivo, la capsaicina, che ha mostrato un’elevata attività neurale nel mesencefalo di individui con questa sindrome.71

La sindrome da stanchezza cronica (chiamata anche encefalomielite mialgica) e la fibromialgia, in cui i pazienti lamentano stanchezza e dolore muscoloscheletrico, sono state anche associate ad alterazioni del dolore e dell’elaborazione sensoriale nella sensibilizzazione neurogena sia periferica che centrale.72, 73 Studi funzionali di risonanza magnetica hanno dimostrato che le cortecce insulare e cingolata sono aree chiave nell’elaborazione nocicettiva della dispnea, che sono le stesse aree attivate da dolore e tosse.70, 71, 74

Pertanto, abbiamo bisogno di raccogliere prove per esplorare le caratteristiche condivise o comuni nei percorsi dell’ipersensibilità centrale, che comprendono non solo la tosse ipersensibile post-COVID, ma anche l’intera sindrome post-COVID. In effetti, l’imaging MRI cerebrale di pazienti con complicanze neurologiche dell’infezione da COVID-19 ha mostrato anomalie del segnale corticale e caratteristiche neuroinfiammatorie,75 e l’imaging PET cerebrale suggerisce ipometabolismo nel giro olfattivo e nelle regioni limbiche e paralimbiche collegate, che si estendono al tronco cerebrale e al cervelletto in pazienti con COVID.76 lungo

Gestione della tosse associata a COVID-19

I consigli per il trattamento della tosse acuta e cronica di COVID-19 si basano sui trattamenti e sulle linee guida disponibili.77, 78 Sebbene molti farmaci siano sul mercato o in fase di sviluppo per alleviare la tosse,79 non ci sono prove valide dei loro benefici in il trattamento della tosse associata a infezione virale acuta o polmonite.80, 81

Nelle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito per la gestione dei sintomi acuti di COVID-19, per la tosse si raccomanda solo l’assunzione di antitosse derivati ​​dal miele o da oppioidi.82 Gli oppiacei (come la codeina o la morfina a basse dosi) potrebbero esercitare effetti antitosse da agisce sulla rete riflessa della tosse nel tronco cerebrale,83 e potrebbe avere alcuni effetti nel sopprimere la tosse, in particolare nelle fasi iniziali. Tuttavia, gli oppiacei non sono universalmente efficaci e presentano rischi associati di dipendenza, abuso o effetti collaterali centrali.83

I corticosteroidi orali sono spesso prescritti per le infezioni acute del tratto respiratorio inferiore e sono stati utilizzati da molti centri per il trattamento di pazienti con alterazioni polmonari interstiziali post-COVID. I corticosteroidi orali non sono risultati migliori del placebo nel ridurre la durata della tosse negli adulti non asmatici con infezione acuta del tratto respiratorio inferiore.84

Tuttavia, la situazione con l’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe essere diversa, con la probabile presenza di una risposta infiammatoria precoce e interazioni neuroimmuni alla base della tosse acuta. Il rapporto secondo cui il desametasone riduce il tasso di mortalità dei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 fornisce un certo supporto per l’uso di corticosteroidi.85, 86 Tuttavia, la tosse non è stata valutata in questi studi,85, 86 né è stata misurata in altri studi di terapie per COVID-19, come lo studio dell’agente di replicazione antivirale remdesivir.87 Le misurazioni della tosse dovrebbero essere incorporate nelle prove future.

I protocolli diagnostici anatomici per la tosse cronica77 dovrebbero essere applicati per la gestione della tosse nella sindrome post-COVID; tali approcci potrebbero identificare eventuali cause che contribuiscono alla tosse cronica, come la malattia da reflusso gastroesofageo, la terapia con ACE-inibitori, la fibrosi polmonare o l’infiammazione delle vie aeree, che potrebbero essere risultate dall’infezione da COVID-19.

La tosse persistente nella sindrome post-COVID potrebbe essere guidata da neuroinfiammazione che porta a uno stato di ipersensibilità laringea e tosse, che è alla base della tosse cronica refrattaria o inspiegabile. Gabapentin e pregabalin, che sono neuromodulatori, si sono dimostrati efficaci nel controllo della tosse cronica refrattaria.88, 89

Questo approccio potrebbe essere preso in considerazione per la sindrome post-COVID, perché questi farmaci potrebbero essere utili anche per altri sintomi che accompagnano la tosse, come il dolore, sebbene possano potenzialmente peggiorare qualsiasi disfunzione cognitiva.

I farmaci antimuscarinici, come il tiotropio, potrebbero essere usati per controllare la tosse da COVID-19, perché possono diminuire la sensibilità della tosse nell’infezione virale acuta del tratto respiratorio superiore.90

Allo stesso modo, la logopedia91 potrebbe aiutare i pazienti a riprendersi, erogata come parte di una terapia multimodale e di un modello di recupero in sinergia con altri aspetti della riabilitazione polmonare per la sindrome post-COVID.

Potrebbe essere vantaggioso lo studio di nuovi interventi terapeutici che interferiscono con le vie neuroinfiammatorie, come gli inibitori dei canali TRP, i recettori P2X3 ATP-dipendenti, i recettori della neurochinina-1 (NK1R) o i canali del sodio. Un antagonista del recettore P2X3, gefapixant, ha sostanzialmente ridotto la tosse nei pazienti con tosse refrattaria cronica,63 e il suo uso nella tosse associata a COVID-19 è supportato dal rapporto che ACE2 è spesso co-espresso con P2X3 nei neuroni sensoriali del ganglio della radice dorsale.40

Anche la sostanza P e NK1R potrebbero essere un potenziale bersaglio per l’intervento, poiché gli antagonisti di NK1R come aprepitant o orvepitant hanno mostrato un potenziale antitosse nei pazienti con tosse associata al cancro del polmone o tosse refrattaria cronica, possibilmente attraverso il blocco delle NK1R centrali.92, 93

Sebbene non sia stato dimostrato che gli antagonisti del TRPV1 riducano la tosse nei pazienti con tosse refrattaria,94, 95 dovrebbero essere testati nella tosse COVID-19 perché il TRPV1 nei neuroni sensoriali è sovraregolato da infezioni virali come il rinovirus umano.60 Il bloccante dei canali del sodio caricato NTX -1175, che silenzia i neuroni nocicettori, è un nuovo neuromodulatore in fase di sperimentazione (EuraCT 2020-004715-27) per la tosse cronica, ma potrebbe anche essere considerato per la tosse acuta e cronica da COVID-19.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8041436/

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