I lunghi sintomi debilitanti del COVID sono correlati ad anomalie microscopiche che influenzano il modo in cui l’ossigeno viene scambiato dai polmoni ai globuli rossi

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Molti di coloro che sperimentano quello che ora viene chiamato “covid lungo” riferiscono di sentirsi annebbiati nel cervello, senza fiato, affaticati e limitati nel fare le cose di tutti i giorni, che spesso durano settimane e mesi dopo l’infezione.

Utilizzando la risonanza magnetica funzionale con gas xeno inalato, i ricercatori hanno ora identificato per la prima volta che questi sintomi debilitanti sono correlati ad anomalie microscopiche che influenzano il modo in cui l’ossigeno viene scambiato dai polmoni ai globuli rossi.

Lo studio LIVECOVIDFREE, con sede in cinque centri in tutto l’Ontario e guidato dalla professoressa della Western University Grace Parraga, è il più grande studio di risonanza magnetica su pazienti con COVID lungo. La ricerca, pubblicata su  Radiology , è la prima a mostrare una potenziale causa di questi lunghi sintomi da COVID. Comprendendo la causa, i membri del team responsabili dell’assistenza ai pazienti sono stati in grado di indirizzare il trattamento per questi pazienti.

“Penso che sia sempre un enigma quando qualcuno ha sintomi, ma non è possibile identificare il problema. Perché se non è possibile identificare il problema, non è possibile identificare le soluzioni”, ha affermato Parraga, presidente di ricerca canadese di livello 1 in imaging polmonare per trasformare i risultati presso la Schulich School of Medicine & Dentistry di Western.

Facendo inalare ai partecipanti allo studio gas xeno polarizzato mentre si trovano all’interno della risonanza magnetica, i ricercatori vedono in tempo reale la funzione dei 300-500 milioni di minuscole sacche alveolari, che hanno un diametro di circa 1/5 di mm e sono responsabili della fornitura di ossigeno al sangue.

“Con la nostra tecnica di risonanza magnetica, possiamo osservare in tempo reale l’aria che si muove attraverso la membrana alveolare e attraverso i globuli; e possiamo effettivamente vedere la funzione delle minuscole sacche alveolari nei polmoni”, ha detto Parraga. “Quello che abbiamo visto sulla risonanza magnetica era che la transizione dell’ossigeno nei globuli rossi era depressa in questi pazienti sintomatici che avevano avuto COVID-19, rispetto ai volontari sani”.

Ulteriori scansioni TC hanno indicato un “taglio anormale” dell’albero vascolare, indicando un impatto sui minuscoli vasi sanguigni che forniscono i globuli rossi agli alveoli per essere ossigenati.

Inoltre, non sembra esserci alcuna differenza nella gravità di questa anomalia tra i pazienti che erano stati ricoverati in ospedale con COVID-19 e quelli che si sono ripresi senza ricovero, ha affermato lo studio. Questa è una scoperta importante poiché l’ultima ondata di infezione da COVID-19 ha colpito un gran numero di persone che non avevano bisogno di cure ospedaliere.

“Per coloro che sono sintomatici post-COVID, anche se non hanno avuto un’infezione abbastanza grave da essere ricoverati in ospedale, stiamo assistendo a questa anomalia nello scambio di ossigeno attraverso la membrana alveolare nei globuli rossi”, ha detto Parraga.

I ricercatori hanno reclutato pazienti con sospetto lungo COVID da due ospedali a Londra, Ontario: il London Health Sciences Centre (LHSC) Urgent COVID-19 Care Clinic (LUC3) e il programma post-acuto COVID-19 di St. Joseph’s Health Care London. I partecipanti erano quelli con persistente mancanza di respiro più di sei settimane dopo l’infezione. Alcuni partecipanti allo studio erano ancora sintomatici dopo 35 settimane.

Il coautore dello studio, il dott. Michael Nicholson, è un respirologo del programma COVID-19 post-acuto di St. Joseph, ex membro del team clinico LUC3 presso LHSC e scienziato associato presso il Lawson Health Research Institute. Ha detto che i pazienti che stavano descrivendo questi sintomi stavano anche mostrando risultati normali nei test clinici di respirazione.

L'innovativa tecnica di imaging polmonare mostra la causa dei sintomi del COVID lungo
Queste scansioni mostrano come appare un polmone sano (a sinistra) e i polmoni dei pazienti dopo aver avuto COVID-19 (ultimi tre). Le immagini mostrano anche dove scorre l’aria nei polmoni. Credito: Alexander Matheson

“Stavamo cercando ulteriori modalità per esaminare la loro funzione polmonare che non sono state trovate attraverso i test clinici tradizionali”, ha affermato Nicholson. “I risultati ci hanno permesso di dimostrare che c’era un impatto fisiologico sui loro polmoni correlato ai loro sintomi”.

Il partecipante allo studio Alex Kopacz ha descritto la sua esperienza con COVID-19 come “straziante”. È stato ricoverato all’ospedale universitario di LHSC con il virus nel 2021. Un giovane bob canadese in forma e medaglia d’oro olimpica, non avrebbe mai immaginato che avrebbe ancora lottato per respirare mesi dopo l’infezione.

“Sono stato in ossigeno per quasi due mesi dopo il COVID e mi ci sono voluti quasi tre mesi per arrivare in un posto dove potevo andare a fare una passeggiata senza respirare senza fiato”, ha detto Kopacz.

“Il messaggio da portare a casa per me è che dobbiamo ricordare che questo virus può avere conseguenze a lungo termine molto gravi, che non sono banali. Nel mio caso, prima di ammalarmi, non pensavo che mi avrebbe colpito davvero”.

È in corso un follow-up di un anno per comprendere meglio questi risultati in senso longitudinale. Lo studio è stato condotto in collaborazione con ricercatori di LHSC, St. Joseph’s, Lakehead University, McMaster University, Toronto Metropolitan University e Sick Kids Hospital di Toronto.


COVID-19 e metabolismo dei globuli rossi

Molti pazienti con Coronavirus hanno un coinvolgimento polmonare acuto, accompagnato da ipossia e dispnea come sintomi allarmanti. Altri sperimentano uno stato apparentemente di benessere, in cui i polmoni non appaiono gravemente danneggiati nonostante l’insufficiente ossigenazione del sangue (ipossia silenziosa) [19]. Queste condizioni hanno portato diversi gruppi di ricerca a supporre un coinvolgimento diretto degli eritrociti nelle infezioni da Coronavirus [20,21,22].

Cosic et al., nel 2020, attraverso studi effettuati con il Resonant Recognition Model (RRM), hanno proposto i globuli rossi come punto di accesso alternativo al virus SARS-CoV-2, che, entrando attraverso la membrana alveolare del polmone, raggiunge il flusso sanguigno [21]. Nel sangue, SARS-CoV-2 infetta i globuli rossi attraverso il legame tra la proteina S1 Spike e la proteina Band-3 sulla membrana degli eritrociti [20]. Inoltre, la Band-3 è già stata indicata come recettore di legame per protozoi parassiti, come il Plasmodium falciparum [23].

Il legame tra Band-3 e il virus non supporta la replicazione virale ma può interessare diverse caratteristiche dei globuli rossi, legate anche alla sua funzionalità (oltre che al rilascio di ossigeno). In questo contesto, gli studi sui GR da pazienti COVID-19 hanno evidenziato significative alterazioni metaboliche legate ad un aumento della via glicolitica a scapito della via del pentoso fosfato, evidenziate da un caratteristico aumento del consumo di glucosio accompagnato da un accumulo di intermedi della glicolisi e livelli più elevati di fosfofruttochinasi (PFK), l’enzima limitante la velocità della glicolisi [24].

Lo spostamento metabolico verso la produzione di ATP nella via glicolitica influenza chiaramente anche altre vie metaboliche, come la via del pentoso fosfato (PPP). In queste condizioni aumenta la fase non ossidativa del PPP, in cui gli intermedi della glicolisi vengono convertiti nel ribosio-5-fosfato necessario per la sintesi degli acidi nucleici, necessario per la replicazione del virus [25,26].

Inoltre, sono stati riscontrati alti livelli di glutatione ossidato e una significativa diminuzione degli enzimi che fanno parte della linea di difesa cellulare contro lo stress ossidativo, tra cui la superossido dismutasi 1 (SOD1), la glucosio-6-fosfato deidrogenasi e la perossiredossina [27,28,29 ]. I globuli rossi di COVID-19 potrebbero, quindi, essere più esposti all’attacco di specie reattive dell’ossigeno (ROS), con conseguente lisi cellulare indotta e incapacità di trasportare ossigeno.

Ricordando l’importante ruolo svolto dal dominio citoplasmatico di Band-3 come regolatore del metabolismo degli eritrociti in risposta ai diversi stati di ossigenazione di Hb, si potrebbe pensare che il legame SARS-Band-3 alteri la capacità di legame del dominio citoplasmatico di Banda-3 agli enzimi glicolitici e all’Hb deossigenata, causando le irregolarità metaboliche registrate [30,31].

Infine, ma non meno importante, è stato dimostrato che la proteina Band-3 è associata alla membrana dei globuli rossi in un macro-complesso che coordina la forma della cellula (mediante le proteine ​​​​del citoscheletro legate), l’assorbimento di anidride carbonica (mediante l’azione dell’anidrasi carbonica II legato al dominio C-terminale della Banda-3) e il rilascio di ossigeno da Hb (mediante l’effetto Bhor e il legame diretto tra il dominio citoplasmatico della Banda-3 e l’Hb deossigenata) [32]. In questo contesto l’attacco della proteina S1 Spike alla proteina Band-3 sulla membrana eritrocitaria [20] può influenzare il rilascio di ossigeno ai tessuti metabolicamente attivi.

Emoglobina e SARS-CoV-2

Il coronavirus, simile ad altri virus, è in grado di interagire con la protoporfirina IX attraverso la proteina spike. L’interazione avviene tra le catene beta di Hb, ORF 8, e le glicoproteine ​​di superficie del virus [33,34]. Liu et al. evidenziato un certo numero di proteine ​​virali (orf1ab, ORF3a, ORF7a, ORF8a e ORF10) come potenziali ligandi alle catene 1-beta dell’emoglobina [33].

Questo legame provoca la denaturazione dell’Hb e l’inibizione della replicazione virale bloccando (come visto anche per altri virus) la fusione cellulare SARS-CoV-2 mediata dalla proteina spike [33,35]. L’alterazione dell’Hb causata dalle proteine ​​virali, diminuendo la percentuale di Hb pienamente funzionale nel trasporto di ossigeno, potrebbe contribuire allo sviluppo dell’ipossia e della sindrome multiforme, uno dei principali segni di COVID-19.

Il coinvolgimento delle catene beta dell’Hb nell’evoluzione del COVID-19 trova una conferma oggettiva in alcuni studi sul potenziale utilizzo della trasfusione di sangue del feto ombelicale su pazienti COVID-19 [36]. L’aumento dell’HbF nei pazienti critici potrebbe aiutare a controllare la progressione della malattia, ridurre al minimo la morbilità e aumentare i tassi di sopravvivenza [37]. Inoltre, l’effetto di SARS-CoV-2 sull’Hb ha portato a una valutazione di COVID-19 come porfiria acuta potenzialmente acquisita [38].

Juan et al. riportato un accumulo anomalo nel profilo della porfirina sierica dei pazienti COVID-19 dei sottoprodotti uroporfirina I, coproporfirina I e il metabolita coproporfirina III, determinato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni [39]. L’interazione tra SARS-CoV-2 e Hb avverrebbe su due fronti: a livello eritrocitario, dove il virus viene introdotto a livello intracellulare attraverso il legame tra spike e proteina Band-3, e a livello del midollo osseo , dove il virus interagisce con gli eritroblasti nascenti attraverso CD147 e CD26 [40,41].

La differenza è che, a livello degli eritrociti, il virus entra nei globuli rossi e interagisce con la molecola di Hb, ma la sua replicazione è impedita dall’assenza di un nucleo mentre, negli eritroblasti, la presenza di materiale nucleare faciliterebbe la replicazione virale e , in questo caso, il normale riciclo dei globuli rossi dalla milza al flusso sanguigno verrebbe inibito, causando anemia [42].

È importante notare che alti livelli di Hb glicosilata aumentano l’espressione di CD147, con un aumentato rischio di ulteriori complicanze [43]. Livelli inferiori di Hb sono stati riportati in diversi studi condotti su pazienti con malattia grave da COVID-19, sebbene non ci siano prove sperimentali fino ad oggi a sostegno di un’alterazione della curva di dissociazione dell’ossigeno [44,44,45,46,47,48,49 ,50,51]. La diminuzione del livello di Hb potrebbe essere un predittore di peggioramento della polmonite nei pazienti con COVID-19, associata alla necessità di un trattamento con ventilazione meccanica.

Con il peggioramento della malattia, altri marker ematologici associati all’emoglobina si alterano, come la bilirubina e la ferritina, che aumentano progressivamente [52,53]. Diversi ricercatori mostrano concentrazioni elevate di metaemoglobina (MetHb) e carbossiemoglobina (COHb) nel sangue di pazienti gravemente malati e suggeriscono queste prime come potenziali marker di gravità della malattia [54,55,56].

Oltre all’evidente effetto dei farmaci ossidanti, l’aumento della formazione di MetHb può derivare da una reazione fisiologica dovuta all’aumento di ossido nitrico (NO) causato dall’anemia acuta nell’ambito della reazione fisiologica alla malattia [44,57,58 ,59,60]. In particolare, nei casi di COVID-19 ospedalizzati si è registrato un aumento dei casi di anemia pari a circa il 60-70%.

Il rilascio di NO è importante per la vasodilatazione e per prevenire l’ipossia tissutale, ma, allo stesso tempo, il rilascio di NO provoca l’ossidazione di Hb in MetHb [55,56,57,61,62]. L’aumento del livello di CO-Hb potrebbe invece essere correlato al normale accumulo nel siero di porfirina registrato nei pazienti COVID-19 e al progressivo aumento della bilirubina potenzialmente legato all’anemia emolitica [38,39,52,53,56]. A questo quadro si aggiunge la difficoltà respiratoria tipica del COVID-19 che porta ad una carente eliminazione di CO e potenziale formazione di COHb.

Anemia e dismetabolismo del ferro in COVID-19

L’anemia potrebbe essere collegata al dismetabolismo dell’omeostasi del ferro riscontrato in soggetti che soffrivano di COVID-19 grave o critico [63]. In dettaglio, Sonnweber et al. evidenziato iperferritinemia persistente e alterazioni dell’omeostasi del ferro in patologie polmonari non risolvibili e scarse prestazioni dei pazienti [64]. Lanser et al. ha riscontrato che il calo dei livelli di Hb era più pronunciato quando accompagnato da iperferritinemia nei pazienti ospedalizzati; i livelli di transferrina sono diminuiti entro la prima settimana in tutti i pazienti [63]. Molte ricerche evidenziano bassi livelli di Hb e alti livelli di ferritina in pazienti non sopravvissuti [52,65,66].

I virus generalmente aumentano i depositi di ferro per promuoverne la diffusione alle cellule ospiti e il sistema immunitario tende a controllare il sovraccarico di ferro attraverso la saturazione della transferrina [67]. Nei pazienti COVID-19, l’invasione del virus provoca l’attivazione immunitaria e il rilascio di citochine infiammatorie come l’interleuchina 6, l’interleuchina 1 beta e il fattore di necrosi tumorale alfa [64]. Le citochine agiscono direttamente sul metabolismo del ferro, innescando la produzione di epcidina, il principale ormone responsabile dell’omeostasi del ferro, la cui sintesi è aumentata dalle citochine infiammatorie e nei casi di sovraccarico di ferro [68]. 

Il rilascio di epcidina dovrebbe invece essere fisiologicamente diminuito nei casi di anemia e ipossia [69]. Ehsani ha anche riscontrato una somiglianza (un motivo conservativo ricco di cisteina) tra la subunità citosolica della proteina spike virale e l’epcidina; SARS-CoV-2 sembrerebbe imitare l’azione dell’epcidina [70]. Il legame dell’epcidina con la ferroportina limita la disponibilità di ferro, bloccandone l’esportazione dalle cellule; durante il COVID-19 vi è, infatti, un sovraccarico di ferro nelle cellule e nei tessuti e una concomitante riduzione del livello di ferro sierico [65,69]. La ridotta disponibilità di ferro sierico determina un basso rapporto di saturazione della transferrina che influenza la sintesi di Hb e l’eritropoiesi (produzione di globuli rossi), portando ad anemia infiammatoria [69,71]. 

Questa ridotta circolazione dei globuli rossi perpetua l’ipossiemia e previene l’ossigenazione dei tessuti, che è già difficile nei pazienti con sindrome respiratoria acuta COVID-19 [72]. Infatti, alterazioni del metabolismo del ferro sono associate ad ipossiemia nei pazienti con COVID-19 [45,73]. bloccandone l’esportazione dalle celle; durante il COVID-19 vi è, infatti, un sovraccarico di ferro nelle cellule e nei tessuti e una concomitante riduzione del livello di ferro sierico [65,69]. 

La ridotta disponibilità di ferro sierico determina un basso rapporto di saturazione della transferrina che influenza la sintesi di Hb e l’eritropoiesi (produzione di globuli rossi), portando ad anemia infiammatoria [69,71]. Questa ridotta circolazione dei globuli rossi perpetua l’ipossiemia e previene l’ossigenazione dei tessuti, che è già difficile nei pazienti con sindrome respiratoria acuta COVID-19 [72]. 

Infatti, alterazioni del metabolismo del ferro sono associate ad ipossiemia nei pazienti con COVID-19 [45,73]. bloccandone l’esportazione dalle celle; durante il COVID-19 vi è, infatti, un sovraccarico di ferro nelle cellule e nei tessuti e una concomitante riduzione del livello di ferro sierico [65,69]. La ridotta disponibilità di ferro sierico determina un basso rapporto di saturazione della transferrina che influenza la sintesi di Hb e l’eritropoiesi (produzione di globuli rossi), portando ad anemia infiammatoria [69,71]. Questa ridotta circolazione dei globuli rossi perpetua l’ipossiemia e previene l’ossigenazione dei tessuti, che è già difficile nei pazienti con sindrome respiratoria acuta COVID-19 [72]. 

Infatti, alterazioni del metabolismo del ferro sono associate ad ipossiemia nei pazienti con COVID-19 [45,73]. La ridotta disponibilità di ferro sierico determina un basso rapporto di saturazione della transferrina che influenza la sintesi di Hb e l’eritropoiesi (produzione di globuli rossi), portando ad anemia infiammatoria [69,71]. Questa ridotta circolazione dei globuli rossi perpetua l’ipossiemia e previene l’ossigenazione dei tessuti, che è già difficile nei pazienti con sindrome respiratoria acuta COVID-19 [72]. Infatti, alterazioni del metabolismo del ferro sono associate ad ipossiemia nei pazienti con COVID-19 [45,73]. 

La ridotta disponibilità di ferro sierico determina un basso rapporto di saturazione della transferrina che influenza la sintesi di Hb e l’eritropoiesi (produzione di globuli rossi), portando ad anemia infiammatoria [69,71]. Questa ridotta circolazione dei globuli rossi perpetua l’ipossiemia e previene l’ossigenazione dei tessuti, che è già difficile nei pazienti con sindrome respiratoria acuta COVID-19 [72]. Infatti, alterazioni del metabolismo del ferro sono associate ad ipossiemia nei pazienti con COVID-19 [45,73].

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878454/


Maggiori informazioni:  Alexander M. Matheson et al, Persistent 129Xe MRI Pulmonary and CT Vascular Annormalities in Symptomatic Individuals with Post-Acute COVID-19 Syndrome,  Radiology  (2022). DOI: 10.1148/radiol.220492

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