Terazosin è un promettente trattamento per la SLA

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Secondo un nuovo studio, un farmaco tipicamente usato per trattare la prostata ingrossata e l’ipertensione si è mostrato promettente come una nuova potenziale terapia per la malattia dei motoneuroni (MND) – nota anche come sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La MND è un gruppo di malattie rare che distruggono le cellule nervose note come motoneuroni, causando una lenta perdita di funzionalità dei muscoli nei pazienti.

Negli studi che utilizzano modelli di pesce zebra, topi e cellule staminali, gli esperti hanno dimostrato che il farmaco terazosina protegge dalla morte dei motoneuroni aumentando la loro produzione di energia.

I ricercatori affermano che il farmaco potrebbe aiutare a rallentare la progressione di una malattia che colpisce circa 5.000 adulti nel Regno Unito. L’aspettativa di vita media è di tre anni dalla comparsa dei sintomi.

Il team sta avviando uno studio di fattibilità sull’effetto del farmaco nei pazienti con MND. Se questo avrà successo, cercheranno di avviare una sperimentazione clinica completa.

Non è ancora chiaro il motivo per cui i motoneuroni muoiono, ma gli esperti sanno che una diminuzione della loro produzione di energia avviene in una fase iniziale della malattia.

I motoneuroni hanno bisogno di produrre energia per portare le istruzioni del cervello ai muscoli. Se non c’è abbastanza energia, i messaggi non possono essere trasferiti in modo efficace e il movimento ne risente.

I ricercatori dell’Università di Edimburgo, in collaborazione con i partner dell’Università di Oxford, hanno preso di mira la produzione di energia dei motoneuroni come potenziale strategia terapeutica per il trattamento della MND.

Usando la terazosina, che in precedenza ha dimostrato di essere efficace nell’aumentare la produzione di energia in modelli di ictus e morbo di Parkinson, il team ha voluto determinare se questo farmaco potesse anche proteggere i motoneuroni dalla MND.

Si sono concentrati su un enzima – una molecola attiva nelle cellule – coinvolta nella produzione di energia chiamato PGK1.

I modelli di Zebrafish di MND hanno mostrato che l’aumento genetico della quantità di PGK1 nel pesce zebra o il trattamento con terazosina per aumentare l’attività di PGK1 ha migliorato la crescita dei motoneuroni.

La terazosina ha anche protetto i motoneuroni in un modello murino di MND, migliorando la sopravvivenza e ritardando la progressione della paralisi.

Il team ha anche coltivato i motoneuroni in un piatto e ha dimostrato che la terazosina protegge queste cellule aumentando i livelli di energia.

Per indagare ulteriormente su questo, i team delle Università di Edimburgo e Oxford stanno invitando 50 pazienti dell’Oxford MND Care and Research Center a partecipare a uno studio di fattibilità, che esaminerà l’impatto della terazosina sugli indicatori chiave della progressione della malattia.

Lo studio è pubblicato su eBioMedicine. È stato finanziato da MND Scotland e dalla My Name’5 Doddie Foundation.

La ricerca all’Università di Edimburgo è stata condotta da un team dell’Euan MacDonald Center for Motor Neurone Disease, fondato da Euan MacDonald e suo padre Donald per migliorare la vita delle persone con MND.

La dott.ssa Helena Chaytow, ricercatrice post-dottorato senior presso l’Euan MacDonald Center dell’Università di Edimburgo e prima autrice dello studio, ha dichiarato: “Il nostro lavoro mostra che la terazosina è protettiva della morte delle cellule dei motoneuroni in più modelli di MND, rendendola una nuova potenziale terapia entusiasmante. Il vantaggio di lavorare con terazosina è che è già prescritto per una diversa condizione di salute, quindi sappiamo che è sicuro per l’uomo e potrebbe trasferirsi rapidamente in clinica”.

Il professor Tom Gillingwater, professore di anatomia presso l’Euan MacDonald Center dell’Università di Edimburgo e co-responsabile dello studio, ha dichiarato: “Siamo entusiasti del potenziale impatto della terazosina sulla rottura dei motoneuroni nella MND. Il lavoro in corso illustra l’importanza di riunire scienziati e clinici al fine di identificare nuovi bersagli per la terapia adatti a portare avanti gli studi sui pazienti umani con MND”

Il professor Kevin Talbot, professore di biologia dei motoneuroni all’Università di Oxford e co-responsabile dello studio, ha dichiarato: “Dobbiamo urgentemente accelerare il modo in cui i farmaci vengono sviluppati dai modelli di laboratorio alle sperimentazioni sui pazienti. Il nostro lavoro utilizza una combinazione di approcci per aumentare la fiducia che i farmaci funzioneranno effettivamente nelle persone con MND e rallenteranno significativamente la progressione della malattia. Rappresenta un nuovo importante passo nella ricerca delle terapie”.

La dott.ssa Jane Haley MBE, Direttore della ricerca per MND Scotland, ha dichiarato: “In qualità di finanziatori chiave di questo studio di ricerca, siamo lieti di vedere all’orizzonte una potenziale nuova terapia per la MND. Dopo aver testato in una serie di modelli, i risultati di questo studio ci mostrano che la terazosina, un farmaco attualmente usato per trattare la prostata ingrossata e l’ipertensione, può essere in grado di proteggere i motoneuroni.

Siamo lieti che, di conseguenza, il farmaco passerà a uno studio di fattibilità a Oxford, che coinvolgerà persone che convivono con MND. Questo è un meraviglioso esempio di ricercatori, medici e enti di beneficenza MND che lavorano insieme per cercare di accelerare la ricerca di nuovi trattamenti per la MND, perché era giunto il momento di trovare una cura”.

Jill Douglas, CEO di My Name’5 Doddie Foundation, ha dichiarato: “La Fondazione è incoraggiata dal fatto che la natura collaborativa di questo lavoro aiuterà la traduzione dal laboratorio alla clinica – significa che la ricerca scientifica di base sarà più significativa nella pratica clinica. Siamo orgogliosi di aver sostenuto questa collaborazione e stiamo continuando a sostenere la prima sperimentazione clinica di terazosina nelle persone che convivono con MND”.


Neuroprotezione

Vengono esplorate strategie neuroprotettive per proteggere la retina dalla degenerazione in patologie oculari come il glaucoma, la retinopatia diabetica, la degenerazione maculare legata all’età e la retinite pigmentosa.[20] In una coincidenza vista come risultato di queste indagini, la retina sembrava prevenire o ritardare la neuroprotezione e la morte delle cellule neuronali.

Dopo il movimento iniziale della retina, sembra mantenere la sua funzione neurale e quindi ha un meccanismo di difesa progettato per bloccare la perdita della vista. C’è anche l’effetto della neuroprotezione al danno cerebrale acuto. Strategie neuroprotettive che limitano la perdita di tessuto secondario o migliorano i risultati funzionali sono identificate in più modelli animali di lesioni cerebrali senza effetti ischemici, emorragici e traumatici.

Questo potenziale intervento è stato tentato di essere utilizzato in studi randomizzati controllati sull’uomo, ma questi studi hanno purtroppo prodotto risultati negativi.[21,22] La neuroprotezione è stata al centro dell’attenzione perché si distingue nella lotta contro le malattie. Sulla base di questa popolarità, alcune ricerche si sono concentrate nel determinare se diversi composti naturali, chiamati nutraceutici, possono svolgere azioni neuroprotettive nel sistema nervoso in via di sviluppo, adulto e invecchiamento.[13]

Un polifenolo chiamato quercetina, comunemente presente in natura, ha attirato la massima attenzione a questo proposito. Uno studio condotto in un ambiente di laboratorio ha rivelato prove negli animali e nell’uomo che la quercetina supporta gli effetti neuroprotettivi contro sostanze chimiche neurotossiche o in vari modelli di danno neuronale e malattie neurodegenerative.

In uno studio condotto, quando si studiava l’effetto neuroprotettivo dell’ossigeno, i risultati fondamentalmente relativi a ictus e TBH e il paradigma dell’ossigeno hanno rivelato differenze tra gli esperimenti. Di conseguenza, questo studio ha esaminato gli attuali studi clinici comparativi sul trattamento con ossigeno tra le lesioni nel sistema nervoso.[23]

Lo studio mira a confrontare l’efficacia e la sicurezza dell’ossigeno normobarico e dell’ossigeno iperbarico nel caso di ictus e trauma cranico. Potrebbe chiarire la funzione del trattamento con ossigeno in diverse lesioni del sistema nervoso e fornire una visione generale dell’ossigeno nella neuroprotezione, che si ritiene sia un buon indicatore nelle applicazioni cliniche. Per riassumere, le malattie neurodegenerative sono tra i problemi di salute più gravi che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo e la loro incidenza aumenta drammaticamente con l’aumento dell’aspettativa di vita.

Queste malattie spesso causano carenze in alcune funzioni cerebrali e si tratta di un gruppo eterogeneo di disordini cronici progressivi caratterizzati da una graduale perdita di neuroni nel sistema nervoso centrale. Il morbo di Alzheimer (AD), PD, la sclerosi laterale amiotrofica, la sclerosi multipla e la malattia di Huntington sono le malattie neurodegenerative più comuni. L’eziologia della maggior parte delle malattie neurodegenerative è principalmente sconosciuta, ma è ampiamente accettato che condividano le molecole comuni e le proprietà cellulari che contribuiscono al progresso di questi disturbi.[24]

Alfa-bloccante

Gli alfa-bloccanti prevengono la contrazione muscolare normale e inibiscono la muscolatura liscia legandosi ai recettori alfa-1 adrenergici. L’iperplasia prostatica benigna e l’ipertensione sono tra i principali usi degli alfa-bloccanti. La terazosina è un esempio di bloccante del recettore alfa-1 adrenergico. La capacità venosa aumenta nell’uso per il trattamento dell’ipertensione, che si traduce quindi in un calo della pressione sanguigna. Tuttavia, gli alfa-bloccanti oggi non sono raccomandati per l’ipertensione, quindi non sono usati come monoterapia.

Nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, gli alfa-bloccanti sono usati per causare il rilassamento della muscolatura liscia nella vescica, nella prostata, nel collo e nelle arteriole e sono quindi usati per trattare i sintomi dell’ostruzione urinaria. Tuttavia, sulla base del danno degli alfa-bloccanti, c’è stato un aumento di insufficienza cardiaca, ictus e malattie cardiovascolari.[25] Uno studio ha tentato di valutare gli effetti degli alfa-bloccanti, piuttosto che il trattamento standard, in persone adulte che mostravano sintomi di malattia del calcolo uretrale per esaminare l’efficacia della terapia medica espulsiva, che è comunemente usata per migliorare il passaggio del calcolo di 1 cm o più piccolo dell’uretere pietre.[26] È stato osservato che gli alfa-bloccanti aumentano la clearance dei calcoli ma aumentano leggermente il rischio di gravi effetti collaterali,

Terazosina e morbo di Parkubson

Il morbo di Parkinson, con quasi sei milioni di persone colpite in tutto il mondo, è la seconda malattia neurodegenerativa più comune. C’è stato un aumento significativo dei casi di PD negli ultimi 30 anni e il tasso di malattia è aumentato con l’avanzare dell’età. I pazienti con PD hanno anche difficoltà con i sintomi motori, come movimenti lenti, tremori e anomalie neuropsichiatriche.[35,36] Studi sulla terazosina in Cina hanno dimostrato che si attiva legandosi all’enzima fosfoglicerato chinasi 1 (PGK1), che è coinvolto nella produzione di adenosina trifosfato (ATP) e l’attivazione di PGK1 aumenta i livelli di ATP.

La struttura 2,4-diamino-6,7 metossiisochinazolina della TZ si lega a PGK1 durante il legame dell’adenosina difosfato (ADP)-ATP. In questo caso, TZ aumenta PGK1, il livello di ATP aumenta e l’apoptosi è inibita. L’aumento di PGK1 da parte di TZ nel PD ha portato alla mente se potrebbe esserci una condizione che rallenta o impedisce la neurodegenerazione apoptotica. Sono stati condotti studi su topi, ratti, mosche e cellule staminali umane indotte per trovare la risposta a questa domanda.[37] È stato osservato che TZ riduce la neurodegenerazione causata da 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetraidropiridina (MPTP) nei topi. I livelli di adenosina trifosfato sono ridotti in modelli umani, scimmie e topi da MPTP, consentendo la formazione di PD con perdita di neuroni dopaminergici.

La prevenzione del declino dell’ATP da parte della terazosina ha consentito anche il rallentamento della formazione del PD.[37,38] L’ossidopamina o 6-idrossidopamina (6-OHDA), nota per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, consuma l’attività immunitaria nel cervello medio nei topi e nei ratti, causando malattie neurologiche come il PD. Gli studi miravano a misurare l’effetto della TZ dopo l’induzione dei sintomi del PD iniettando 6-OHDA nei ratti, ed è stato scoperto che l’attività di PGK1 insieme alla TZ rallentava la neurodegenerazione nei ratti.[37,39] Il rotenone è un composto naturale costituito da le radici di alcune piante tropicali e provoca sintomi di PD nei ratti e nelle mosche. 

L’aumento della fosfoglicerato chinasi 1 è stato osservato alleviando la neurodegenerazione indotta da rotenone quando alle mosche è stato somministrato rotenone e quindi trattati con TZ.[37,40] Tutti questi studi supportano l’idea che TZ può rallentare il PD. [37] La ​​maggior parte delle malattie neurodegenerative si verifica come risultato della schiacciante attivazione della morte cellulare. Poiché è noto che prolunga l’apoptosi negli studi sulla TZ, esperimenti simili sono stati condotti in organismi modellati sulla sepsi ed è stato osservato che il danno d’organo è ridotto al minimo perché inibisce l’apoptosi. Resta inteso che TZ conferisce resistenza allo stress attivando PGK1 e la proteina 90 (HSP90) da shock termico. 

Terazosin interagisce con PGK1 e provoca un aumento dell’ATP. Come osservato negli studi, PGK1 regola l’aumento di ATP interagendo con HSP90 ATPasi.[10] ed è stato osservato che il danno d’organo è ridotto al minimo perché inibisce l’apoptosi. Resta inteso che TZ conferisce resistenza allo stress attivando PGK1 e la proteina 90 (HSP90) da shock termico. Terazosin interagisce con PGK1 e provoca un aumento dell’ATP. Come osservato negli studi, PGK1 regola l’aumento di ATP interagendo con HSP90 ATPasi.[10] ed è stato osservato che il danno d’organo è ridotto al minimo perché inibisce l’apoptosi. Resta inteso che TZ conferisce resistenza allo stress attivando PGK1 e la proteina 90 (HSP90) da shock termico. Terazosin interagisce con PGK1 e provoca un aumento dell’ATP. Come osservato negli studi, PGK1 regola l’aumento di ATP interagendo con HSP90 ATPasi.[10]

In conclusione, TZ, che è un antagonista alfa-1, viene utilizzato per il trattamento dell’ipertensione e dell’IPB. Soprattutto per l’IPB, è la prima scelta nel trattamento farmacologico. C’è stata una notevole riduzione del numero di pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo la somministrazione di TZ come farmaco nei pazienti con IPB. Come risultato di recenti studi, è stata anche dimostrata l’efficacia della TZ sulle malattie neurodegenerative. Soprattutto negli esperimenti sul PD, è stato dimostrato che riduce i sintomi del PD inibendo l’apoptosi. Si pensa che la TZ possa essere efficace anche sull’AD, una malattia della stessa portata del PD in termini di dimensione e formazione del danno tissutale. La terazosina interagisce con il meccanismo causale di molte malattie, fornendo speranza e benessere ai pazienti.

due: 10.5606/dsufnjt.2021.022


Ricerca originale:  accesso aperto.
” Il targeting della fosfoglicerato chinasi 1 con terazosina migliora i fenotipi dei motoneuroni in modelli multipli di sclerosi laterale amiotrofica ” di Helena Chaytow et al. EBiomedicina

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