L’infiammazione sistemica innescata da infezioni da COVID-19 influisce sulla salute riproduttiva femminile

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Uno studio di revisione condotto da ricercatori del Dipartimento di anatomia, biologia cellulare e scienze fisiologiche dell’Università americana di Beirut-Libano e del Dipartimento di ginecologia e ostetricia della Johns Hopkins University, Baltimora-USA ha scoperto che l’infiammazione sistemica innescata da COVID- 19 infezioni influiscono sulla salute riproduttiva femminile in vari modi.

I risultati della revisione sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Biology of Reproduction.
https://academic.oup.com/biolreprod/advance-article/doi/10.1093/biolre/ioac187/6731296?login=false

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, a febbraio 2022 sono stati segnalati circa 418 milioni di casi di infezione da COVID-19 con oltre 5 milioni di decessi. I sintomi più comuni di COVID-19 erano una malattia simil-influenzale tra cui febbre, brividi, tosse , mancanza di respiro, affaticamento, mal di testa, perdita dell’olfatto, nausea e diarrea [1].

Tuttavia, sono stati pubblicati numerosi casi clinici su molteplici effetti sistemici di COVID-19, indicando che COVID-19 può influenzare molti sistemi e organi del corpo umano [1].

La rapida diffusione dell’infezione da COVID-19 ha sollevato diversi interrogativi sull’effetto dell’infezione virale sulla salute riproduttiva delle donne, con particolare riguardo al suo effetto sulla fertilità e sulla gravidanza.

C’erano prove aneddotiche di donne che segnalavano irregolarità del ciclo mestruale dopo la loro infezione da COVID-19. Sfortunatamente, le mestruazioni sono un argomento di ricerca poco studiato e c’è una lacuna nella ricerca pubblicata sui cambiamenti mestruali dopo l’infezione da COVID-19 [1]. Articoli recenti hanno evidenziato questo effetto con uno studio recente che mostra che il 16% delle donne ha riportato disturbi mestruali dopo l’infezione [2]. Un altro onere emergente che è stato studiato è l’aumento degli eventi avversi in gravidanza associati all’infezione da COVID-19 [3].

Una recente meta-analisi ha concluso che l’infezione da COVID-19 era associata a parto pretermine, natimortalità e peso alla nascita inferiore [3].
Sono state frequentemente riportate differenze di sesso nella prevalenza, patogenesi e modulazione della malattia [4] e la fluttuazione degli ormoni durante il ciclo mestruale e la gravidanza sono potenziali ragioni per le differenze di sesso.

Questo è stato studiato nelle malattie autoimmuni croniche che sono più comuni nelle donne come l’artrite reumatoide (AR) e il lupus eritematoso sistemico (LES). Inoltre, sono state notate differenze di sesso nella risposta immunitaria a più virus respiratori. Ad esempio, le femmine in età riproduttiva montano una maggiore tempesta di citochine dopo l’infezione da influenza, e quindi impiegano più tempo per riprendersi dall’infezione [5]. Queste fluttuazioni potrebbero anche avere implicazioni sulla progressione di malattie acute come l’infezione da COVID-19. Mentre l’effetto degli ormoni sessuali femminili sul sistema immunitario è abbastanza chiaro, la relazione reciproca è meno compresa.

II. Metodi di ricerca

È stata condotta una ricerca completa su PubMed fino a maggio 2022 per identificare la letteratura sottoposta a revisione paritaria. Abbiamo utilizzato le seguenti parole chiave: COVID-19, salute riproduttiva, gravidanza, gravidanza, ciclo mestruale, disturbi mestruali, fertilità, vaccino COVID-19, sistema immunitario, reazione immunitaria e immunità. Abbiamo incluso solo articoli in inglese

III. La risposta immunitaria contro l’infezione da COVID-19

COVID-19 è un virus a RNA a senso positivo a filamento singolo che prima infetta le cellule epiteliali polmonari legando la sua glicoproteina S virale al suo recettore, l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2), su queste cellule [6]. Le cellule epiteliali polmonari sono il primo tipo di cellula ad avviare la risposta immunitaria innata contro COVID-19 secernendo l’interleuchina 8 (IL-8) e attirando i neutrofili [6-8]. Le cellule immunitarie (neutrofili e macrofagi) attivano diverse vie per avviare la risposta immunitaria, una delle quali è la Janus Kinase – Signal trasduttore e attivatore della via di trascrizione (JAK-STAT).

Nell’infezione da COVID-19, la via JAK-STAT induce la trascrizione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), tra gli altri fattori che migliorano la produzione di citochine pro-infiammatorie, comprese le interleuchine (IL-1, IL-6), il monocita proteina chemio-attrattiva-1 (MCP-1), fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, proteina infiammatoria dei macrofagi (MIP)-1A e interferone di tipo 1 [9]. Studi recenti hanno dimostrato che l’aumento della gravità della malattia è stato associato a una maggiore tempesta di citochine con livelli aumentati di IL-1 e IL-6 e livelli ridotti di interferone di tipo 1 [6, 10].

Come altre infezioni virali e situazioni stressanti per l’organismo, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è il primo asse neuroendocrino ad essere colpito [11]. Sebbene l’ormone di rilascio della corticotropina ipotalamica (CRH) sia considerato un meccanismo primario mediante il quale le citochine stimolano il rilascio di glucocorticoidi, le citochine hanno un’azione diretta anche a livello dell’ipofisi e delle ghiandole surrenali [11]. Queste citochine sono prodotte anche nel cervello, nella ghiandola pituitaria anteriore e nelle ghiandole surrenali [11]. IL-1, IL-6 e TNF-alfa sono liposolubili; possono attraversare la barriera ematoencefalica e indurre la produzione di CRH dall’ipotalamo [11].

Inoltre, influenzano il rilascio di arginina vasopressina, un peptide che agisce sinergicamente con il CRH per aumentare la produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) dalla ghiandola pituitaria anteriore, portando così ad un aumento della produzione di glucocorticoidi [11]. Sebbene queste citochine esercitino i loro effetti sull’asse HPA principalmente attraverso l’ipotalamo, possono aumentare direttamente l’attività della ghiandola pituitaria anteriore e delle ghiandole surrenali [11].

In alcuni studi in vitro, è stato dimostrato che IL1 induce la trascrizione della proopiomelanocortina (POMC) e stimola direttamente il rilascio di ACTH dalla ghiandola pituitaria. Inoltre, è stato dimostrato che IL1 agisce direttamente sulla corteccia surrenale (zona glomerulosa) e sul midollo per rilasciare glucocorticoidi [11].

L’effetto netto di queste citochine sull’asse HPA è l’aumento della produzione di glucocorticoidi come meccanismo di feedback per ridurre la tempesta di citochine. In molti casi, la travolgente tempesta di citochine e lo stato debilitante di infiammazione sono la causa diretta della morte nei pazienti COVID-19 piuttosto che il virus stesso [12].

Quindi, l’aumento della produzione di glucocorticoidi è un meccanismo protettivo prodotto dall’ospite per ridurre la morbilità e la mortalità. Tuttavia, è al prezzo dei sintomi sistemici dei glucocorticoidi, compreso il loro effetto sul sistema riproduttivo. È noto che i glucocorticoidi hanno sintomi sistemici molto ben noti dagli studi sulla sindrome di Cushing e sull’iperplasia e gli adenomi surrenali, che sono noti per influenzare il sistema riproduttivo [13] come causare infertilità anovulatoria.

IV. Interazione tra il ciclo mestruale e il sistema immunitario
A. Effetto di estrogeni e progesterone sulle cellule immunitarie

La fluttuazione ormonale di estrogeni e progesterone durante il ciclo mestruale colpisce il sistema immunitario in molteplici modi. Ciò è stato osservato negli studi sulla progressione della malattia autoimmune durante le tappe riproduttive delle donne e durante il ciclo mestruale stesso [4]. Mentre i recettori del progesterone si trovano principalmente sui linfociti CD4+, sulle cellule natural killer (NK), sulle cellule dendritiche (DC) e sui macrofagi; i recettori degli estrogeni si trovano essenzialmente su tutte le cellule immunitarie [4, 14]. Il tipo di recettori degli estrogeni (ER) presenti sulle diverse cellule immunitarie influenza l’effetto degli estrogeni su queste cellule [14].

Il ciclo mestruale si divide in quattro fasi: la fase mestruale, la fase follicolare, la fase di ovulazione e le fasi luteiniche. La fase follicolare ha una dominanza estrogenica che induce la proliferazione dell’endometrio dopo la perdita delle mestruazioni e l’espressione dei recettori del progesterone [15].

La fase luteale si verifica dopo l’ovulazione e ha alti livelli di estrogeni e progesterone che induce la decidualizzazione dell’endometrio in preparazione alla gravidanza [15]. In generale, il progesterone ha effetti antinfiammatori, mentre gli estrogeni hanno effetti bipotenziali [14]. A concentrazioni relativamente basse (cioè la fase follicolare), gli estrogeni hanno effetti pro-infiammatori, come l’aumento della conta dei neutrofili, l’aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, l’aumento dell’espressione dei recettori di riconoscimento del pattern (PRR) e l’aumento dell’ipermutazione somatica e ricombinazione dell’interruttore di classe nelle cellule B [14].

A concentrazioni più elevate (ad es. fase luteale o gravidanza), gli estrogeni hanno effetti antinfiammatori tra cui la riduzione della regolazione delle citochine pro-infiammatorie e l’espansione della popolazione di cellule T regolatorie (Treg) [14]. D’altra parte, il progesterone diminuisce la produzione di citochine pro-infiammatorie e sopprime la risposta del T helper1 (Th1) [14]. Inoltre, è noto che alti livelli di estrogeni e progesterone inducono la risposta del T helper 2 (Th2) [4].

Le cellule Th1 sono un lignaggio di cellule T effettrici CD4+ che stimolano le risposte immunitarie cellulo-mediate ed è necessario per la difesa dell’ospite contro le infezioni virali [16]. Le cellule Th1 secernono importanti citochine come IFN-γ, IL-2, IL-10 e TNF-α [16]. Pertanto, le fasi mestruale e follicolare precoce sono caratterizzate da un ambiente cellulare e citochinico predominante Th1 e la fase follicolare tardiva e la fase luteale da medio a tardiva da un ambiente Th2 [4].

I recettori degli estrogeni interrompono specificamente la transattivazione di NF-κB, inibendo così l’espressione di IL-6, una delle citochine più importanti nella tempesta di citochine correlate al COVID-19 [17]. Quindi, gli estrogeni possono essere un fattore protettivo contro infezioni multiple, incluso COVID-19, e questo spiega la risposta immunitaria più robusta contro COVID-19 nelle femmine e l’aumento del tasso di mortalità da COVID-19 negli uomini [18].

Inoltre, è stato segnalato che le donne in premenopausa hanno sintomi COVID-19 più lievi e meno complicazioni rispetto ai loro coorti maschili e alle donne in post-menopausa, il che è dovuto principalmente agli ormoni sessuali estrogeni e all’ormone antimulleriano (AMH) [19]. Non esiste alcuna correlazione tra i livelli di AMH e la gravità dell’infezione da COVID-19; tuttavia, esiste una correlazione negativa tra i livelli di estrogeni e i livelli di citochine infiammatorie di IL-6, IL-8, IL-2R e TNF-α nella fase luteale e C3 nella fase follicolare [19]. Questo potrebbe essere un meccanismo protettivo nelle femmine contro la tempesta di citochine e le complicanze dell’infezione da COVID-19 che porta all’ARDS [19].

B. Ruolo locale delle cellule immunitarie nell’endometrio

Il ciclo mestruale è un processo infiammatorio [20]. Le cellule immunitarie sono presenti nell’endometrio e le loro concentrazioni cambiano durante il ciclo mestruale [21]. Non è ancora chiaro se i leucociti endometriali migrino dal sangue periferico o se proliferano localmente ed è probabile che si verifichino entrambi i processi [22]. Una rete di citochine altamente attiva è presente nell’endometrio e può essere coinvolta nel reclutamento e/o nell’attivazione di sottotipi di leucociti nell’endometrio [23].

Ci sono anche prove di una sovraregolazione locale di IL8 e chemochine derivate dai macrofagi (MDC) nei vasi sanguigni prima delle mestruazioni, suggerendo che queste citochine possono innescare l’afflusso di neutrofili nell’endometrio [23]. Ad esempio, mentre il numero totale di cellule aumenta nella fase proliferativa, la percentuale di leucociti aumenta significativamente nella fase secretoria del ciclo mestruale [21].

I leucociti endometriali sono principalmente cellule NK, neutrofili e macrofagi che si ritiene proteggano dall’invasione microbica negli stati di rottura della barriera epiteliale (fase secretoria) [21]. I linfociti B aumentano significativamente in questa fase indicando che l’endometrio mostra un’attivazione immunologica innata e adattativa [21].

D’altra parte, l’attività dei linfociti T diminuisce nella fase secretoria e aumenta (in particolare CD8+) nella fase proliferativa iniziale e media, e questo è regolato dai livelli di progesterone [21]. L’attivazione di CD8+ è importante nella fase proliferativa precoce per la rimozione dei detriti endometriali residui dopo le mestruazioni [21]. Inoltre, le cellule NK endometriali sono le cellule immunitarie più abbondanti nell’endometrio durante tutto il ciclo mestruale e la loro concentrazione aumenta significativamente nella fase secretoria [21].

Dato quanto sopra, la disregolazione delle cellule immunitarie endometriali può portare a sanguinamento uterino anormale [20]. Ad esempio, uno studio recente ha scoperto che il sanguinamento mestruale intenso è associato ad un aumento delle cellule NK uterine nella fase proliferativa e secretoria precoce e alla diminuzione delle cellule NK uterine nella fase secretoria intermedia rispetto al gruppo di controllo [20].

Ciò suggerisce che i leucociti endometriali possono influire sullo sviluppo vascolare dell’endometrio, causando quindi un sanguinamento uterino anormale [20]. Finora non sono stati identificati recettori ormonali ovarici sui leucociti endometriali; tuttavia, gli ormoni steroidei sembrano avere un impatto indiretto sulle cellule immunitarie endometriali che necessitano di ulteriori ricerche in futuro [22, 24]. Pertanto, ipotizziamo che il cambiamento mediato dalla risposta immunitaria nell’ambiente delle citochine e dei leucociti nell’endometrio e possa spiegare i cicli mestruali pesanti dopo l’infezione da COVID-19.

V. Infezione da COVID-19 e ciclo mestruale
A. Disturbi mestruali

Le prove attuali sull’effetto dell’infezione da COVID-19 sul ciclo mestruale sono scarse. Uno studio recente ha mostrato che su 177 pazienti positivi al COVID-19 (con anamnesi mestruale completa), 132 (75%) non hanno avuto variazioni del volume mestruale, mentre il 20% ha avuto una diminuzione significativa del volume mestruale e solo il 9% ha avuto un aumento del volume mestruale [25].

Non c’era alcuna differenza significativa tra i pazienti lievemente malati e i pazienti gravemente malati quando si trattava di volume mestruale; tuttavia, i pazienti gravemente malati avevano cicli mestruali più lunghi [25]. Questi risultati clinici non sono stati supportati da cambiamenti ormonali [25].

Un altro studio ha mostrato che il 16% delle donne ha riportato disturbi mestruali dopo l’infezione da COVID-19 [2]. Numerosi studi hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza significativa nella media degli ormoni sessuali (compreso l’ormone follicolo stimolante (FSH), l’ormone luteinizzante (LH), estradiolo, progesterone, testosterone e AMH, tra i pazienti COVID-19 e i pazienti di controllo, o tra pazienti lievi e gravi, o anche tra i pazienti con cambiamenti mestruali e quelli senza cambiamenti mestruali [19, 25].

Ciò indica che si ritiene che i cambiamenti mestruali dovuti all’infezione da COVID-19 siano transitori e senza conseguenze a lungo termine riportate. Lo stress mediato dalla risposta immunitaria può essere la causa principale di questi cambiamenti temporanei nel ciclo mestruale. Ciò è possibile grazie all’interazione tra l’HPA e l’asse ipotalamo-ipofisario gonadico (HPG).

B. L’interazione tra gli assi HPA e HPG che influenzano il ciclo mestruale

Ipotizziamo che l’interazione tra l’asse HPA e l’asse HPG possa essere alla base dell’infezione da COVID-19 e delle irregolarità del ciclo mestruale. Lo stress ha un effetto inibitorio sulla riproduzione e questi effetti inibitori sono probabilmente il risultato dell’interruzione della secrezione di gonadotropine dopo i cambiamenti nella produzione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).

I glucocorticoidi, il prodotto dell’organo terminale dell’attivazione dell’asse HPA, in genere sopprimono la secrezione di gonadotropine [26], ma i risultati sono variabili, a seconda di molteplici fattori. L’inibizione dell’asse HPG indotta dai glucocorticoidi è modulata dagli effetti degli ormoni ovarici, degli estrogeni e del progesterone [26].

Nelle femmine di ratto ovariectomizzate con una bassa sostituzione fisiologica di estradiolo, sia il trattamento acuto che quello cronico con corticosteroidi non alterano la frequenza o l’ampiezza del polso di LH [25-27], mentre il trattamento cronico con corticosteroidi ha soppresso la frequenza del polso di LH nei topi ovariectomizzati con integratori di estrogeni, suggerendo che gli ormoni ovarici influenzano l’azione dei corticosteroidi sull’asse HPA [26].

Gli ormoni femminili influenzano anche la secrezione di cortisolo in condizioni fisiologiche. Una recente meta-analisi ha valutato i livelli periferici di cortisolo in donne con mestruazioni normali; l’analisi di 35 studi ha mostrato che le donne durante la fase follicolare hanno livelli di cortisolo più elevati rispetto alla fase luteale [28].

L’allopregnanolone, che è un derivato del progesterone, è un potente modulatore allosterico positivo delle azioni del neurotrasmettitore inibitorio GABA sul recettore GABAA. L’azione esacerbata del GABA sul recettore GABAA porta all’inibizione del nucleo paraventricolare (PVN) e in cambio ad un asse HPA attenuato [28].

D’altra parte, gli estrogeni si legano al recettore beta degli estrogeni (ER-β) o al recettore alfa degli estrogeni (ER-α), ciascuno dei quali trasmette una funzione diversa [28]. Il legame dell’estrogeno all’ER-β nel nucleo paraventricolare porta a una diminuzione dei livelli di cortisolo, mentre il legame dell’estrogeno all’ER-α attiva indirettamente il PVN e il legame dell’estrogeno ai recettori ER-α nella regione peri-PVN può alterare il glucocorticoide -regolazione mediata del feedback negativo dell’asse HPA, con conseguente aumento della sintesi di cortisolo [28].

Pertanto, nella fase follicolare si registrano livelli di cortisolo più elevati rispetto alla fase luteale. Nella fase luteale, a seconda dell’entità dell’espressione e dell’attivazione di ER-β o ER-α nel o vicino al PVN, l’estradiolo può diminuire o aumentare i livelli di cortisolo circolante [28].

La misura in cui i glucocorticoidi influenzeranno il ciclo mestruale dipenderà dai tempi dell’infezione da COVID-19 durante il ciclo mestruale. Data la nostra comprensione dell’effetto degli estrogeni dei glucocorticoidi, si può ipotizzare che coloro che sono infetti nella fase follicolare hanno maggiori probabilità di potenziare gli effetti dei glucocorticoidi e portare a una maggiore soppressione del GnRH e dell’asse HPG. Questo, tuttavia, necessita di ulteriori studi che tengano traccia dei cambiamenti mestruali del paziente in base alla tempistica dell’infezione nel ciclo mestruale.

Oltre a sopprimere il rilascio di GnRH, i glucocorticoidi sopprimono la risposta al GnRH a livello ipofisario [26]. Nelle pecore ovariectomizzate, l’ampiezza e la frequenza del polso GnRH non sono state soppresse, molto probabilmente a causa della mancanza di modulazione degli estrogeni, ma l’ampiezza del polso LH è stata soppressa indicando che i corticosteroidi agiscono anche a livelli più bassi, e non solo a livello dell’ipotalamo [26, 29] .


Gli intermedi nell’asse HPA sono anche coinvolti nella soppressione dell’asse HPG in condizioni di stress acuto come l’infezione da COVID-19. La stimolazione chimica dei neuroni CRH nel PVN ha portato alla soppressione della frequenza dell’impulso LH nei topi ovariectomizzati [30]. Gli effetti di questa stimolazione chimica non sono solo dovuti alla sintesi dei glucocorticoidi perché l’iniezione endovenosa di CRH nelle scimmie surrenectomizzate, che non sono in grado di produrre glucocorticoidi surrenali, era ancora in grado di inibire la frequenza e l’ampiezza del polso di LH. [31].

Ciò indica che lo stesso CRH può agire sul sistema riproduttivo indipendentemente dai glucocorticoidi. CRH agisce centralmente per modulare la funzione pituitaria. Il trattamento con antagonisti CRHR non specifici previene la soppressione della frequenza del polso di LH causata dall’interleuchina-1α (IL-1α) nelle scimmie ovariectomizzate [32], confermando che il CRH influenza direttamente i livelli di LH e che l’attivazione di CHRH2 o CHRH1 può alterare la secrezione di LH indipendente dall’asse HPA [26].

Ipotizziamo che l’infezione da COVID-19 generi una tempesta di citochine che altera l’asse HPA a tutti i livelli, aumentando CRH, ACTH e glucocorticoidi. CRH e glucocorticoidi sono particolarmente coinvolti nella soppressione dell’asse HPG a diversi livelli, portando a una diminuzione complessiva dell’ampiezza o della frequenza dell’impulso LH, con conseguente cicli anovulatori e disturbi mestruali.

Si sospetta che questi effetti diminuiscano quando la tempesta di citochine si risolve e quando gli intermedi e il prodotto finale dell’asse HPA (glucocorticoidi), tornano alle concentrazioni fisiologiche (Figura 1). Il sanguinamento mestruale pesante dopo l’infezione da COVID-19 potrebbe anche essere spiegato dalla tempesta di citochine che altera l’ambiente leucocitario dell’endometrio.

VI. Vaccino COVID-19 e ciclo mestruale

Sebbene sia una delle principali preoccupazioni per le donne in età riproduttiva, pochissimi studi da allora hanno valutato la relazione tra la vaccinazione COVID-19 e i disturbi mestruali. Attualmente, i disturbi mestruali associati alla vaccinazione COVID-19 sembrano essere temporanei e si risolvono entro due cicli [33, 34]. Tra i disturbi mestruali più segnalati vi sono sanguinamento più intenso, sanguinamento prolungato e/o intervalli intermestruali più brevi [35]. Uno studio norvegese ha raccolto informazioni da 5688 donne di età compresa tra i 18 e i 30 anni utilizzando un’applicazione per telefono cellulare ha rilevato un aumento significativo dei disturbi mestruali dopo la vaccinazione COVID-19 [35].

La prevalenza di forti emorragie mestruali è quasi raddoppiata dopo la vaccinazione COVID-19 rispetto ai tassi di pre-vaccinazione. La prevalenza dei disturbi mestruali è aumentata dal 7,6% al 13,6% dopo la prima dose e dall’8,2% al 15,3% dopo la seconda dose di vaccino COVID-19 [35].

Allo stesso modo, un altro studio con sede negli Stati Uniti ha incluso 3959 donne di età compresa tra 18 e 45 anni e ha valutato la prevalenza dei disturbi mestruali utilizzando l’applicazione mobile Natural Cycles [34]. In questo studio, la vaccinazione ha aumentato la durata del ciclo mestruale di 0,64 e 0,79 giorni rispettivamente dopo la prima e la seconda dose [34].

È interessante notare che sono stati osservati cambiamenti più sostanziali in coloro che hanno ricevuto due dosi di vaccino COVID-19 all’interno dello stesso ciclo mestruale, con un aumento di 2 giorni della durata del ciclo mestruale [34]. Le donne che hanno manifestato disturbi mestruali dopo la prima dose erano a maggior rischio di sviluppare sintomi più gravi dopo la seconda dose. Tuttavia, la prevalenza di disturbi mestruali dopo la seconda dose in coloro che non ne hanno manifestati dopo la prima dose era quasi uguale a prima della vaccinazione [35].

I risultati di cui sopra, in particolare la transitorietà dei sintomi e i sintomi più robusti quando entrambe le dosi vengono somministrate a distanza ravvicinata, supportano la nostra teoria secondo cui i cambiamenti mestruali possono essere dovuti alla reazione immunologica e alla tempesta transitoria di citochine contro COVID-19 e si risolveranno dopo la tempesta di citochine e il suo effetto sull’asse HPG si attenuano.

Sono necessari ulteriori studi prospettici per valutare il legame tra il vaccino COVID-19 sulla salute mestruale e per confermare l’effetto di due vaccinazioni all’interno di un ciclo mestruale, che possono potenzialmente modificare i tempi della vaccinazione per le donne in età riproduttiva. Inoltre, sono necessari ulteriori studi per confrontare gli effetti dei diversi tipi di vaccini COVID-19 sul ciclo mestruale.

Finora sono disponibili quattro tipi di vaccini COVID-19: i vaccini a RNA messaggero (m-RNA) (ad es. Pfizer-BioNTech e Moderna), i vaccini vettoriali (Janssen/Johnson & Johnson e AstraZeneca), il vaccino a subunità proteica (Novavax) , e il vaccino virale inattivato (ad es. Sinovac) [36].

A causa dei pochi studi disponibili in letteratura che valutano l’effetto del vaccino COVID-19 sul ciclo mestruale, non sono disponibili dati sufficienti per confrontare i diversi tipi di vaccini. Tuttavia, sono stati osservati disturbi mestruali in tutti i tipi di vaccino e l’aumento dell’età delle donne, il fumo, la seconda dose di vaccino e la storia di gravidanza erano predittori di disturbi mestruali dopo la vaccinazione COVID-19 [37]

VII. COVID-19 e la placenta

L’effetto dell’infezione da COVID-19 sulla placenta non è ancora ben compreso. Affinché COVID-19 infetti e si replichi nelle cellule bersaglio, la proteina spike dovrebbe essere in grado di legarsi al suo recettore ACE-2 sulla superficie cellulare. La proteina S viene quindi innescata dalla serina proteasi 2 transmembrana cellulare (TMPRSS2) che consente la fusione del virus con le membrane cellulari dell’ospite [38]. La coespressione di ACE-2 e TMPRSS2 in una cellula la rende più suscettibile all’infezione da COVID-19. È stato dimostrato che gli embrioni in via di sviluppo co-esprimono ACE-2 e TMPRSS2 a causa della co-localizzazione di questi 2 geni, il che suggerisce la possibilità di infezione fetale da COVID-19 [38].

D’altra parte, è stato riscontrato che sia i citotrofoblasti placentari che i sinciziotrofoblasti (STB) esprimono ACE-2 a partire dalle 7 settimane di gestazione [39], ma solo poche cellule nella placenta co-esprimono ACE-2 e TMPRSS2, suggerendo che COVID -19 l’infezione della placenta è bassa o che il virus utilizza altre proteine ​​ospiti per infettare le cellule placentari [40].

Diversi studi sulla placenta derivata da donne in gravidanza che sono state infettate da COVID-19 non sono riuscite a rilevare l’infezione da COVID-19 nella placenta per la maggior parte del tempo [41, 42]. Questa mancata comparsa dell’infezione placentare può essere spiegata dalla mancanza della coespressione di tutti i fattori necessari per una corretta infezione e replicazione. Alla luce di quanto sopra, la comprensione generale tende a una scarsa possibilità che COVID-19 infetti la placenta, diminuendo così anche la probabilità di trasmissione verticale.

In teoria, la trasmissione verticale può ancora verificarsi. La tempesta di citochine nell’infezione da COVID-19 potrebbe alterare l’interfaccia materno-fetale e renderla più permeabile agli agenti patogeni, il che porta all’infezione fetale da COVID-19 [43]. Una recente revisione sistemica della letteratura disponibile ha rilevato che la trasmissione verticale di COVID-19 è possibile, ma si tratta di un’incidenza rara [44]. Mentre l’1,8% dei feti nati da madri positive al COVID-19 è risultato positivo all’infezione da COVID-19, meno dello 0,001% ha confermato la trasmissione materno-fetale dell’infezione da COVID-19 combinando i dati sui tempi di esposizione al COVID-19 [44] ].

La decidua svolge un ruolo importante nella protezione del feto dalle infezioni virali e sono stati rilevati livelli aumentati di cellule NK e macrofagi nella decidua di madri in gravidanza positive al COVID-19, suggerendo che la reazione immunitaria decidua può essere protetta dalla trasmissione materno-fetale di COVID-19 [45]. Un altro possibile meccanismo protettivo contro l’infezione da COVID-19 della placenta è l’espressione di trascrizioni antivirali transmembrana indotte da interferone (IFITM). IFITM sono proteine ​​che sono espresse nelle cellule epiteliali comprese le cellule placentari e che sono note per limitare la replicazione di molti virus tra cui influenza, SARS-Cov-1, flavivirus e molti altri virus con involucro [46].

Recentemente è stato scoperto che IFITM3 inibisce anche la replicazione di COVID-19 [46]. IFITM3 può anche inibire la fusione di membrana dei virus con involucro, che è una caratteristica unica che non si osserva in altre proteine ​​inducibili dall’interferone, ma l’attività di IFITM può essere attenuata dall’espressione di TMPRSS2 [46]. È interessante notare che i livelli di TMPRSS non erano significativamente elevati nei pazienti con grave infezione da COVID-19 rispetto all’infezione lieve/moderata da COVID-19 [46]. Tuttavia, è stato riscontrato che l’espressione placentare di IFITM1 e IFITM3 è maggiore nelle cellule placentari di pazienti con grave infezione da COVID-19, indicando che queste proteine ​​​​possono svolgere un ruolo nella protezione della placenta dall’infezione da COVID-19 nell’infezione grave da COVID-19 [46 ].

D’altra parte, studi ex vivo sulla placenta hanno recentemente dimostrato che il COVID-19 può infettare e propagarsi nelle cellule della placenta umana [47]. L’infezione di fette di placenta tagliate con precisione (PCS) con COVID-19 porta ad un aumento del rilascio virale da queste cellule indicando la capacità di COVID-19 di propagarsi e replicarsi nella placenta con possibile propagazione ai tessuti circostanti [47]. Tuttavia, in pazienti in gravidanza con infezione da COVID-19 sono state rilevate alterazioni istopatologiche della placenta non specifiche.

Questi cambiamenti potrebbero essere spiegati dalla tempesta di citochine nei pazienti adulti infetti da infezione da COVID-19 o dall’ischemia placentare che risulta dall’ipossia materna [48]. La corioamnionite acuta era relativamente comune e rilevata nel 26% delle placente dei pazienti con COVID-19 [48]. Inoltre, i tassi di rilevamento dell’intervillosite istiocitica cronica (CHI) e della massiccia deposizione di fibrina (MFD) erano paragonabili alle placente non COVID-19 indicando che questi non sono risultati specifici per l’infezione da COVID-19 [48].

Il meccanismo più probabile è che la gravità della malattia nei pazienti COVID-19 (quindi l’ipossia e l’estensione della tempesta di citochine) sia associata alle patologie placentari ischemiche e all’insufficienza placentare [49]. Alla luce di quanto sopra, è stato pubblicato un recente articolo con una definizione e una classificazione standardizzate dell’infezione placentare da COVID-19 per facilitare il confronto dei risultati tra gli studi e risolvere la controversia sull’infezione placentare da COVID-19 [50]. Secondo le loro raccomandazioni, l’infezione placentare può essere segnalata come definita (documentazione e localizzazione), probabile (documentazione di proteine ​​virali o RNA senza evidenza di replicazione), possibile (rilevamento di particelle virali), improbabile (nessuna rilevazione) e non testata [50].

VIII. COVID-19 ed esiti della gravidanza

Sebbene ACE2 sia espresso nell’utero, l’evidenza accumulata suggerisce che il virus COVID-19 non attraversa la placenta e non viene trasmesso verticalmente [51]. Tuttavia, le infezioni da COVID-19 sono state associate a molteplici esiti avversi della gravidanza [51]. Una recente meta-analisi ha concluso che l’infezione da COVID-19 era associata a parto pretermine, natimortalità e peso alla nascita inferiore, ma non a un aumento del parto cesareo [3]. Un’altra meta-analisi ha scoperto che l’infezione da COVID-19 in gravidanza è stata associata a un aumento del rischio di parto pretermine, emorragia post-partum e basso peso alla nascita [52]. In questo documento, l’infezione da COVID-19 è stata anche associata a un aumento del rischio di tagli cesarei. Molti di questi eventi avversi possono essere spiegati dall’aumento dello stato infiammatorio durante le infezioni da COVID-19.

Infiammazione e gravidanza

Lo stato infiammatorio si alterna durante la gravidanza per servire sia la madre che il feto
[53] (Figura 2). L’impianto di embrioni provoca una reazione infiammatoria nell’endometrio, dove è evidente la regolazione di più citochine tra cui IL1, IL6, IL8 e TNF-alfa [53]. Il processo di impianto in gravidanza richiede una forte risposta infiammatoria. La blastocisti si impianta rompendo il rivestimento endometriale. L’impianto è seguito dall’invasione del tessuto endometriale per aprire la strada al trofoblasto per sostituire l’endometrio.

Ciò consente l’instaurazione dell’afflusso di sangue placentare-fetale [53]. Tutte queste fasi portano a uno stadio infiammatorio attivo per riparare l’epitelio uterino e rimuovere eventuali detriti cellulari [53]. Tuttavia, dopo l’impianto, le cellule stromali deciduali smorzano la risposta immunitaria nell’endometrio affinché la gravidanza proceda [54]. Ad esempio, le cellule stromali deciduali silenziano le citochine come CXCL9 e CXCL10, che sono responsabili del reclutamento di cellule T citotossiche [54]. La reazione immunitaria attenuata è un passaggio importante per il mantenimento della gravidanza perché il feto semi-allogenico deve essere tollerato dalla madre [55].

Un meccanismo in cui i trofoblasti eludono il riconoscimento da parte del sistema immunitario materno è la downregulation delle molecole polimorfiche HLA-A, HLA-B e HLA di classe II sulla loro superficie cellulare [55]. Tuttavia, i trofoblasti extra villosi (EVT) esprimono molecole HLA-C, HLA-E e HLA-G. Di queste molecole, solo l’HLA-C è polimorfico ed è quindi il candidato principale ad attrarre una risposta antigene-specifica da parte dei linfociti T CD8+ [56]. Ciò può suscitare una risposta specifica MHC/HLA-C che è controllata dai T-regs CD4+ CD25+ di induzione [56].

L’espansione delle cellule T-reg durante la gravidanza è un importante meccanismo protettivo per prevenire una reazione immunitaria dannosa contro il feto [55]. L’iniezione di topi inclini all’aborto con T-reg CD25 + da topi gravidi di tipo selvaggio ha portato a un aumento significativo della dimensione della cucciolata [57]. In alternativa, l’esaurimento dei T-reg CD25+ durante il periodo di impianto dei topi ha causato un elevato riassorbimento fetale [58].

Inoltre, una recente revisione sistematica di 17 studi sulla gravidanza umana ha mostrato che il numero e la funzionalità dei T-reg sono diminuiti nelle donne che subiscono aborti ricorrenti [59]. Allo stesso modo, c’è una diminuzione del numero di T-reg sia nella periferia che nella decidua e una compromissione della segnalazione dei T-reg del sangue periferico nelle donne con pre-eclampsia, una grave complicanza della gravidanza [55].

Verso la fine della gravidanza, si sviluppa nuovamente uno stato pro-infiammatorio. Uno dei più importanti mediatori del parto sono le prostaglandine [60]. Le prostaglandine (PG) si formano quando l’acido arachidonico (AA) viene rilasciato dalla membrana plasmatica dalle fosfolipasi (PLA) e metabolizzato dalle azioni della prostaglandina H sintasi (PGHS) [60].

Esistono due isoforme dell’enzima PGHS: PGHS-1 che è espresso in molti tessuti ed è responsabile della produzione costitutiva di PG e PGHS-2 che è una forma inducibile dell’enzima. L’aumento della produzione di PG prima del parto è in gran parte dovuto all’aumento di PGHS-2 [61]. Diverse citochine, tra cui IL-1 beta e TNF-alfa, regolano e stimolano l’espressione di PGHS-2 e la sintesi di prostaglandine [62, 63]. PGHS-2 è una delle tante altre proteine ​​chiamate Uterine Activation Proteins (UAPs), che mediano il parto. Le citochine pro-infiammatorie stimolano anche l’espressione del recettore della prostaglandina, insieme ad altri UAP come l’ossitocina e il suo recettore (OT/OTR), la connessina-43 (CX43), l’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e il recettore della prostaglandina (PTGFR) [61, 64 ].

A. Parto pretermine in COVID-19

Il parto pretermine è stato documentato come uno degli eventi avversi della gravidanza nelle pazienti in gravidanza infette da COVID-19 [3] e l’83% dei parti pretermine era indicato dal punto di vista medico per condizioni come la preeclampsia, la sindrome HELLP o l’eclampsia [65]. Tuttavia, anche in assenza di complicazioni mediche, l’età gestazionale è stata segnalata essere 0,6 settimane più breve al momento del parto in tutte le donne con una diagnosi di COVID-19 e 0,8 settimane più breve nelle donne sintomatiche con una diagnosi di COVID-19 rispetto alle donne senza una diagnosi di COVID-19 [65]. Come spiegato sopra, la gravidanza è altamente regolata dall’alternanza di stati proinfiammatori e antinfiammatori. La tempesta di citochine nelle infezioni da COVID-19 può creare un pro-

stato infiammatorio con aumento della produzione di corticosteroidi che possono avere un ruolo nell’inizio del travaglio. Nell’uomo, i glucocorticoidi inducono l’espressione dell’aromatasi e del CRH nella placenta e inducono l’espressione degli enzimi sintetici delle prostaglandine ma regolano l’espressione della 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi (PGDH), un enzima coinvolto nel catabolismo delle prostaglandine. Tutto ciò guida i processi pro-parto [66] (Figura 3). Questo percorso non è stato studiato nelle infezioni virali, ma ipotizziamo che possa essere coinvolto nel travaglio pretermine in quelli infettati da COVID-19, ma sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire questa ipotesi.

B. Aborto spontaneo

Secondo l’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), l’aborto spontaneo è la perdita involontaria della gravidanza prima delle 22 settimane. Il tasso complessivo di aborto spontaneo prima delle 20 settimane di gestazione varia dal 10% al 26% [67]. In una recente meta-analisi, la proporzione cumulativa di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza con COVID-19 era del 15,3% e del 23,1% utilizzando modelli a effetti fissi e casuali, rispettivamente [67]. Pertanto, il tasso di aborto spontaneo dei casi di COVID-19 sembra essere nella gamma della normale popolazione incinta. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche su campioni più grandi che sono più omogenei. L’aborto spontaneo e la perdita di gravidanza nell’infezione da COVID-19 possono essere dovuti a un’infiammazione sistemica che interferisce con l’invasione del trofoblasto [67].

Inoltre, la tempesta di citochine (IL6, IL8, TNF-alfa), comporterebbe una risposta sbilanciata Th1/Th2 e può indurre uno stato di ipercoagulabilità dannoso per lo sviluppo fetale [67-69]. Un altro meccanismo di aborto spontaneo è l’aumento del rapporto Th17/Treg [69-71]. Le cellule Treg e Th17 fanno parte del complesso meccanismo che costituisce il sistema immunitario. La differenziazione delle cellule Th17 e Treg dalle cellule T CD4+ naïve è mediata dal TGF-β [70]. Tuttavia, in presenza di IL-6 o IL-21 (insieme al TGF-β), le cellule T CD4+ naïve si differenziano in cellule Th17 [72]. Durante una gravidanza sana, il rapporto Treg/Th17 si sposta a favore delle cellule Treg [70]. Una grave infezione da COVID-19 potrebbe spostare la razione di Treg/Th17 verso un aumento delle cellule Th17,

IX. Vaccino COVID-19 ed esiti della gravidanza

Dati gli eventi avversi associati all’infezione da COVID-19, il Center of Disease Control (CDC) e l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomandano vivamente di vaccinare le donne in gravidanza e in allattamento contro il COVID-19. Documenti recenti hanno dimostrato che il vaccino COVID-19 è efficace e sicuro in gravidanza [73-75] e che le donne vaccinate in gravidanza hanno il 50% in meno di probabilità di essere infettate da COVID-19 e il 50% in meno di probabilità di essere ricoverate in ospedale a causa del COVID-19 infezione [75].

Inoltre, numerosi studi di registro, studi di coorte e studi caso-controllo hanno dimostrato che la vaccinazione COVID-19 non era associata ad un aumento del rischio di aborto spontaneo, parto pretermine, malattia ipertensiva della gravidanza, piccola età gestazionale, natimortalità o parto cesareo [74, 76]. Revisioni sistematiche degli studi disponibili confermano i risultati di cui sopra e mostrano una diminuzione del 15% delle probabilità di natimortalità nel gruppo vaccinato [73]. Tuttavia, il vaccino COVID-19 può essere associato a sintomi ostetrici non gravi come tensione uterina, dolore uterino e contrazione uterina [77]. È importante sottolineare che il vaccino COVID-19 non è stato associato a eventi avversi neonatali inclusi bassi punteggi APGAR, studi accademici gravi, distress respiratorio nel neonato, aspirazione di meconio e necessità di ventilazione meccanica o ricovero in unità di terapia intensiva neonatale (NICU) [75].

X. COVID-19 e fertilità

Quando si discute di fertilità e COVID-19, dovrebbero essere considerati fattori sia maschili che femminili. Nelle femmine, la risposta immunitaria contro l’infezione da COVID-19 sembra non avere effetti sulla fertilità dei pazienti infetti [25]. Indicatori di fertilità come i livelli sierici di FSH, AMH e conta follicolare antrale (AFC) sono molto simili quando si confrontano donne sane in età fertile con la loro coorte infetta da COVID-19 [78]. Inoltre, la riserva ovarica era inalterata dopo una lieve infezione da COVID-19 [79]. D’altra parte, l’infezione da COVID-19 sembra influenzare il sistema riproduttivo maschile.

Casi multipli di orchite sono stati documentati durante l’infezione acuta da COVID-19 a un tasso del 22% [80]. Uno studio recente ha anche dimostrato che l’infezione da parte del partner maschile con COVID-19 è associata a una ridotta fecondabilità se l’infezione avviene entro 60 giorni, indicando che l’infezione da COVID-19 può essere associata a una riduzione della fertilità negli uomini a breve, ma non a lungo termine. 81]. L’ACE-2 è espresso principalmente nelle cellule di Sertoli e Leydig e il TMPSS è espresso principalmente negli spermatogoni, quindi, nonostante la mancanza di coespressione di ACE-2 e TMPSS nei testicoli, è possibile l’infezione dei testicoli, suggerendo che potrebbe esserci un altro meccanismo di ingresso [80]. Inoltre, disfunzione endoteliale da infezione da COVID-19

sembra influenzare l’endotelio cavernoso che porta alla disfunzione sessuale maschile, come la disfunzione erettile, che dura fino a 7 mesi dopo l’infezione [80]. Da un punto di vista immunologico, è stato dimostrato che il sistema riproduttivo maschile rimane in uno stato pro-infiammatorio dopo l’infezione da COVID-19 evidenziata dalla presenza di citochine infiammatorie nell’analisi dello sperma degli uomini che si stanno riprendendo dall’infezione [82].

L’esagerata tempesta di citochine negli uomini (soprattutto IL-6 e IFN-alfa) può essere coinvolta nel danno della barriera emato-testicola, portando all’infezione testicolare da COVID-19 soprattutto nei casi moderati/gravi dove l’aumento della carica virale nel il sangue facilita la disseminazione [82]. Inoltre, l’aumento della temperatura corporea mediato dalle citochine potrebbe alterare la spermatogenesi [83]. Infine, la tempesta di citochine porta ad un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che aumentano lo stress ossidativo nei testicoli influenzando così la spermatogenesi, la motilità e la capacità di fecondazione degli spermatozoi maturi [83].

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