SARS-CoV-2 induce disfunzione tiroidea

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Nel luglio 2020, un team italiano di ricercatori di Endocrinologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Università degli Studi di Milano hanno pubblicato uno studio che descrive in dettaglio come le infezioni da SARS-CoV-2 possono portare a tiroidite atipica e anche possibili manifestazioni di causa che possono anche essere osservate a lungo COVID.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30266-7/fulltext

Lo stesso team ha recentemente riportato i suoi nuovi risultati alla riunione annuale 2022 dell’ATA (American Thyroid Association) tenutasi il 21 ottobre 2022 in cui ha avvertito che i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave e senza precedenti di disfunzione tiroidea mostrano segni di tiroidite che, sebbene asintomatici, continuano a persistere fino a un anno dopo l’infezione.
https://www.tiroid.org/91st-annual-meeting-ata/program/

La pandemia di COVID-19 causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)1, 2 ha colpito gravemente il nord Italia.

L’analisi preliminare dei dati di pazienti con COVID-19 che necessitavano di cure ad alta intensità presso il nostro istituto (Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia) hanno mostrato che questi individui avevano comunemente un ormone tireostimolante sierico basso o soppresso, con e senza concentrazioni di tiroxina libera, che suggeriscono tireotossicosi.

I pazienti in condizioni critiche possono presentare alterazioni dei test di funzionalità tiroidea, note come sindrome da malattia non tiroidea.3, 4

In alternativa, la tireotossicosi potrebbe derivare da SARS-CoV-2 che infetta direttamente la ghiandola tiroidea, come descritto in altre infezioni virali. L’infezione della tiroide è nota come tiroidite subacuta ed è caratterizzata da tireotossicosi autolimitante di durata variabile – della durata di settimane o mesi – seguita da ipotiroidismo con ripristino definitivo dell’eutiroidismo.5, 6

Abbiamo mirato a valutare la prevalenza di tireotossicosi, indicativa di tiroidite subacuta, nei pazienti ricoverati in unità di cura ad alta intensità (HICU) in relazione alla presenza o assenza di COVID-19.

A tal fine, abbiamo confrontato i pazienti ricoverati in HICU nel 2020 a causa di COVID-19 (gruppo HICU-20), con quelli ricoverati nelle stesse HICU nel 2019, quindi SARS-CoV-2 negativi (gruppo HICU-19).

Stimando una prevalenza di tiroidite subacuta dello 0,5% nel gruppo HICU-19, in linea con la popolazione generale,5 e del 10% nel gruppo HICU-20, sono stati necessari un totale di 166 pazienti per ottenere una statistica dell’80%. potenza e un significato di 0,05 (due code).

La funzione tiroidea è stata valutata al ricovero ospedaliero (entro una media di 2 giorni) in 93 pazienti consecutivi nel gruppo HICU-20 e 101 pazienti consecutivi nel gruppo HICU-19. Sono stati inoltre studiati 52 pazienti con COVID-19 che sono stati ricoverati in unità di cura a bassa intensità (gruppo LICU-20) (appendice p 4).

I pazienti del gruppo HICU-20 erano più giovani di quelli degli altri due gruppi (65·3 [SD 12·9] anni nel gruppo HICU-20, 73·0 [15·2] anni nel gruppo HICU-19, e 70·3 [18·1] anni nel gruppo LICU-20; p=0·0019). Il gruppo HICU-20 aveva più uomini rispetto agli altri due gruppi (64 [69%] di 93 nel gruppo HICU-20, 57 [56%] di 101 nel gruppo HICU-19 e 25 [48%] di 52 nel gruppo LICU-20; p=0·038).

Le malattie della tiroide sono più comuni nelle donne, il che si riflette nel numero di pazienti con disturbi tiroidei preesistenti: 23 (23%) su 101 nel gruppo HICU-19, 11 (21%) su 52 nel gruppo LICU-20 , e 8 (9%) su 93 nel gruppo HICU-20 (p=0·017). Questi pazienti sono stati esclusi dall’analisi della funzionalità tiroidea (appendice p 4). Ben 13 (15%) degli 85 pazienti nel gruppo HICU-20 erano tireotossici, rispetto a uno (1%) dei 78 pazienti nel gruppo HICU-19 (p=0·002) e uno (2%) dei 41 pazienti nel gruppo LICU-20 (p=0·025).

Dei 14 pazienti con COVID-19 e tireotossicosi, più erano uomini (nove [64%] uomini e cinque [36%] donne; p=0,017). I pazienti nel gruppo HICU-20 avevano concentrazioni sieriche di ormone stimolante la tiroide più basse rispetto ai pazienti nei gruppi HICU-19 e LICU-20 (p=0,018; figura 1A).

Le concentrazioni medie di tiroxina libera nel siero erano più elevate nel gruppo HICU-20 rispetto al gruppo LICU-20 (p=0,016), ma non nel gruppo HICU-19 (p=0,38; appendice p 4). La stratificazione per sesso ed età non ha influenzato i risultati (dati non mostrati).

Figura 1Distribuzione dell’ormone tireostimolante sierico (A) e box plot delle concentrazioni di proteina C-reattiva (B) nei pazienti ricoverati in unità di cura ad alta o bassa intensità

Sebbene il drammatico aumento del numero di pazienti che necessitano di ricovero a causa dell’emergenza pandemica COVID-19 possa aver fatto sì che i pazienti del gruppo HICU-20 fossero ricoverati in condizioni più critiche rispetto a quelli del gruppo HICU-19, la disfunzione tiroidea osservata nel gruppo HICU-20 è improbabile che sia correlato solo alla sindrome da malattia non tiroidea.

Non vi era alcuna differenza significativa tra le concentrazioni di tri-iodotironina libera, il principale indicatore della sindrome di malattia non tiroidea, che erano basse in tutti i gruppi (p=0,71; appendice p 4). Nei pazienti con sindrome da malattia non tiroidea, concentrazioni sieriche normali o basse di ormone stimolante la tiroide e basse concentrazioni di tri-iodotironina sono solitamente associate a basse concentrazioni di tiroxina;3, 4 tuttavia, nella nostra coorte di pazienti con COVID-19, basse concentrazioni le concentrazioni di ormone stimolante la tiroide e tri-iodotironina erano associate a concentrazioni normali o elevate di tiroxina.

In condizioni acute può verificarsi un aumento transitorio della tiroxina nell’arco di alcune ore, solitamente associato a concentrazioni sieriche di ormone stimolante la tiroide normali o elevate,3 ma non a basse concentrazioni come osservato in questo studio. È plausibile che i nostri pazienti possano aver avuto una combinazione di tireotossicosi e sindrome da malattia non tiroidea, descritta come tireotossicosi da tiroxina.4

Per testare questa ipotesi, otto pazienti con COVID-19 e qualsiasi disfunzione tiroidea osservata al ricovero in ospedale sono stati seguiti dopo una media di 55 (SD 8) giorni dopo la dimissione quando negativi per SARS-CoV-2 (appendice p 6). Due (25%) pazienti avevano una diagnosi di ipotiroidismo e una marcata ipoecogenicità diffusa ed eterogeneità all’ecografia tiroidea, caratteristiche della tiroidite autoimmune.

I sei (75%) pazienti con concentrazioni di ormone stimolante la tiroide basse o soppresse o tireotossicosi al basale avevano una funzionalità tiroidea normale ed erano negativi agli autoanticorpi tiroidei al follow-up; nessuno ha mai riportato dolore al collo. I sei pazienti presentavano un pattern ipoecogeno diffuso all’ecografia tiroidea. Tre pazienti avevano aree focali marcatamente ipoecogene.

Tali aree corrispondevano a un assorbimento focale ridotto di tecnezio-99m all’imaging TC a emissione di fotone singolo e la ghiandola tiroidea mostrava un assorbimento generale di tecnezio-99m da basso a normale o ridotto, che suggeriva una tiroidite subacuta (appendice p 7). È plausibile che negli altri tre pazienti potremmo aver perso alcune caratteristiche di imaging tipiche della tiroidite subacuta a causa del tempo trascorso tra il ricovero e il follow-up e i trattamenti antinfiammatori ricevuti.

Il nostro lavoro suggerisce che una percentuale sostanziale di pazienti con COVID-19, che richiedono cure ad alta intensità, presenti tireotossicosi e basse concentrazioni sieriche di ormone stimolante la tiroide, possibilmente come conseguenza di tiroidite subacuta indotta da SARS-CoV-2, in un contesto sottostante della sindrome da malattie non tiroidee. I pazienti nel gruppo HICU-20 avevano anche una minore prevalenza di disturbi tiroidei preesistenti sia autoimmuni che non autoimmuni rispetto al gruppo HICU-19; ciò suggerisce che tali condizioni non sono un fattore di rischio per l’infezione da SARS-CoV-2 o la gravità di COVID-19.

Nei pazienti con COVID-19 che richiedono cure ad alta intensità e che si presentano con tiroidite subacuta, le concentrazioni sieriche di tiroxina libera non erano così elevate e le concentrazioni sieriche di ormone stimolante la tiroide non così soppresse, come descritto nella tiroidite subacuta classica.6

Questi pazienti inoltre non lamentavano dolore al collo (coerente con tiroidite silente), non avevano leucocitosi, ma avevano linfopenia, come osservato con l’infezione da COVID-19 (appendice p 6).2 Queste caratteristiche differiscono da quelle descritte nel primo caso segnalazione di tiroidite ad esordio tardivo dopo lieve infezione da SARS-CoV-2,7 e segnalazioni di tiroidite subacuta classica, caratterizzata da infiltrazione patognomonica di cellule giganti (aggregati di linfociti, istiociti e colloide), con rigonfiamento dei follicoli tiroidei, stiramento di la capsula tiroidea, e conseguente dolore al collo.6

Nella tiroidite correlata a SARS-CoV-2, le cellule giganti potrebbero non formarsi a causa della linfopenia e le cellule tiroidee potrebbero essere danneggiate dall’apoptosi, come osservato con il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV).8

L’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) è un recettore di ingresso della cellula ospite sia per SARS-CoV che per SARS-CoV-2,1 e potrebbe essere in parte responsabile di una via patogena comune. ACE2 è più espresso nelle cellule tiroidee che nelle cellule polmonari e nelle donne tale espressione è negativamente correlata con le firme dell’arricchimento delle cellule immunitarie.9

Questo profilo di espressione potrebbe spiegare perché in questo studio le forme più gravi di polmonite da COVID-192 e la disfunzione tiroidea associata sono state riportate prevalentemente negli uomini nel gruppo HICU-20, ma non nelle donne come nella classica tiroidite virale subacuta.6

La concentrazione sierica di proteina C-reattiva è un marker generale non specifico di infiammazione, tiroidite subacuta10 e gravità della malattia COVID-19.2 Le concentrazioni sieriche mediane di proteina C-reattiva erano significativamente più elevate nel gruppo HICU-20 rispetto a HICU-19 ad LICU-20 gruppi (p=0·0038; figura 1B; appendice p 4).

Nei pazienti con COVID-19, la proteina C-reattiva mediana del siero, ma non l’ormone tireostimolante mediano e le concentrazioni medie di tiroxina libera, erano significativamente più elevate nei pazienti deceduti rispetto ai sopravvissuti (mediana 190 mg/L [IQR 94–256] nei pazienti deceduto vs 73 mg/l [33–133] mg/l nei pazienti sopravvissuti; p=0·0052; non mostrato).

Questa differenza non è stata osservata nel gruppo HICU-19 (p=0,27). Si potrebbe ipotizzare che i pazienti con concentrazioni sieriche di proteina C-reattiva più elevate potrebbero avere una diffusione sistemica di SARS-CoV-2 che ha maggiori probabilità di influenzare la ghiandola tiroidea.

Questa è la prima descrizione completa delle alterazioni tiroidee nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 con follow-up longitudinale iniziale disponibile; tuttavia, questo lavoro ha dei limiti. Le concentrazioni sieriche di tiroxina libera e tri-iodotironina libera sono state misurate quando le concentrazioni di ormone stimolante la tiroide erano inferiori a 0,45 mUI/l e le concentrazioni di tiroxina sono state misurate quando le concentrazioni di ormone stimolante la tiroide erano superiori a 3,50 mUI/l (appendice p 2), l’imaging della tiroide è stato eseguito quasi due mesi dopo la misurazione dell’ormone stimolante la tiroide al basale a causa della prolungata persistenza post-dimissione della positività a SARS-CoV-2 e l’analisi dell’ormone stimolante la tiroide sierico non era disponibile in tutti i pazienti nel gruppo LICU-20.

In conclusione, suggeriamo una valutazione di routine della funzione tiroidea nei pazienti con COVID-19 che richiedono cure ad alta intensità, perché si presentano frequentemente con tireotossicosi a causa di una forma di tiroidite subacuta correlata a SARS-CoV-2. Considerando l’emergenza pandemica attualmente in corso, gli studi futuri sono incoraggiati a confermare, o contrastare, questi risultati. La citologia o istologia tiroidea e gli studi longitudinali della (dis)funzione tiroidea in questi pazienti sarebbero particolarmente informativi.

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