Gli integratori di melatonina possono aiutare nel trattamento di alcuni sintomi del Long COVID

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Un nuovo studio multinazionale che ha coinvolto ricercatori della Pontificia Universidad Católica – Argentina, dell’Università di Toronto – Canada e dell’Università di Saveetha, Chennai – India ha scoperto che gli integratori di melatonina possono aiutare ad alleviare e curare alcuni sintomi di COVID lungo. 

Essendo un integratore generico a buon mercato facilmente disponibile, il team di studio ha suggerito che la melatonina può essere facilmente inclusa nei protocolli di trattamento Long COVID.

La revisione dei risultati dello studio è stata pubblicata sulla rivista peer review:  Biomolecules.
https://www.mdpi.com/2218-273X/12/11/1646

Meccanismo d’azione della melatonina rilevante per il trattamento lungo del COVID

La melatonina è una molecola antica. Questo metossiindolo si trova in tutte le forme di vita che esprimono la respirazione aerobica; La funzione primaria della melatonina è la citoprotezione, che mostra effetti antinfiammatori, antiossidanti e immunostimolanti [29,30] che insieme le conferiscono proprietà neuroprotettive molto potenti [31].

L’azione antinfiammatoria della melatonina coinvolge una varietà di meccanismi [32]. Uno di questi è l’induzione di Sirtuin-1, che diminuisce la polarizzazione dei macrofagi verso un profilo proinfiammatorio [33]. La soppressione dell’attivazione del fattore nucleare (NF)-κB [34,35] e la stimolazione del fattore 2 correlato all’eritroide nucleare 2 vengono rilevate anche dopo l’esposizione alla melatonina [36].

La melatonina riduce le citochine proinfiammatorie (necrosi tumorale (TN)F-α, interleuchina (IL)-1β, IL-6 e IL-8) e aumenta le citochine antinfiammatorie come IL-10 [33,37].

Gli effetti antiossidanti e scavenging della melatonina sui radicali liberi sia nel citoplasma che nel nucleo cellulare sono principalmente indipendenti dai recettori [38]. Per adempiere a questo, la melatonina non solo agisce come scavenger di radicali liberi, ma dà anche origine a una cascata di molecole con un’elevata attività antiossidante.

Agisce anche come antiossidante indiretto, migliorando la produzione di enzimi antiossidanti mentre inibisce quella degli enzimi proossidanti [39]. Inoltre, sotto l’ischemia si osservano alcuni effetti antiapoptotici e citoprotettivi, presumibilmente dovuti all’attività stabilizzante della melatonina della membrana mitocondriale [40].

Un segno distintivo dell’infezione virale è lo spostamento del metabolismo cellulare dal pattern di fosforilazione ossidativa che ha luogo nei mitocondri alla glicolisi che si verifica principalmente nel citoplasma (effetto Warburg) [41]. Il principale fenomeno responsabile del cambiamento nell’ossidazione del glucosio mitocondriale è la regolazione positiva del piruvato citoplasmatico, che è spesso accompagnato dall’aumento del fattore-1α inducibile dall’ipossia (HIF-1α), e di NF-κB e altre trascrizioni fattori che promuovono l’infiammazione [42].

Per questo motivo, i macrofagi antinfiammatori M2 nei pazienti con COVID-19 vengono convertiti in cellule proinfiammatorie M1, innescando quindi una tempesta di citochine. Pertanto, la melatonina può ridurre il danno derivante dalla sepsi mediata da COVID-19 attraverso diversi meccanismi, cioè invertendo il metabolismo di tipo Warburg e trasformando i macrofagi M1 proinfiammatori in macrofagi M2 antinfiammatori [43], mitigando la produzione di HIF- 1α [44], sopprimendo NF-κB [45] e inibendo l’inflammasoma NLRP3 [46].

La fosfolipasi-A2 secreta circolante (gruppo IIA) era correlata alla gravità della malattia COVID-19 [47]; quindi, l’inibizione della ciclossigenasi da parte della melatonina [48,49] è un altro potenziale meccanismo mediante il quale il metossiindolo può inibire l’infezione virale.

Come dimostrato da diverse meta-analisi, le proprietà cronobiotiche/ipnotiche della melatonina sono utili nei pazienti con disturbi del sonno sincronizzando l’apparato circadiano, diminuendo la latenza di insorgenza del sonno e aumentando il tempo totale di sonno [50,51,52]. Un ruolo significativo del trattamento con melatonina nell’insonnia degli adulti è stata la conclusione di diversi recenti rapporti di consenso di esperti [53,54,55,56].

Inoltre, la melatonina riduce la necessità di sedazione nei pazienti in terapia intensiva [57,58,59,60,61,62]. Questi effetti cronobiotici/ipnotici della melatonina si ottengono con una dose giornaliera compresa tra 2 e 10 mg [63].

Potrebbe essere vero che dosi più elevate di melatonina sarebbero più utili nella condizione di pandemia COVID. Ad esempio, in uno studio trasversale retrospettivo su una popolazione chiusa di 110 pazienti anziani trattati con una dose giornaliera media di melatonina di 46 mg per almeno 12 mesi prima della disponibilità della vaccinazione COVID-19, non si è verificato alcun decesso nel di fronte a un tasso di letalità del 10,5% nella popolazione locale di anziani affetti da malattia acuta da COVID-19 [64].

Infatti, gli studi sugli animali supportano l’uso di alte dosi di melatonina per prevenire l’infezione nei modelli murini di COVID-19 [65]. Da diversi studi sugli animali, la dose umana equivalente HED) di melatonina è stata calcolata mediante allometria per un adulto di 75 kg [46]. L’allometria è comunemente impiegata per determinare le dosi iniziali utilizzate negli studi clinici sui farmaci umani di Fase I [66].


(a) Melatonina e nebbia cerebrale

Come affermato sopra, i deficit di attenzione, memoria, elaborazione verbale e risoluzione dei problemi osservati nei pazienti che lamentano una nebbia cerebrale assomigliano all’MCI, la fase iniziale del morbo di Alzheimer (AD) [22]. La neuroinfiammazione sottostante in questa condizione (Figura 1) potrebbe essere efficacemente controllata dalla melatonina, come dimostrato da studi su linee cellulari legate all’AD, in cui la melatonina inverte le anomalie nelle vie di segnalazione Wnt/β-catenina, insulina e Notch, interruzione della proteostasi e integrità autofagica anormale (rivisto in Refs. [67,68,69,70,71]).

Figura 1.  Sequele del sistema nervoso centrale dell’infezione da SARS-CoV-2. ACE2: enzima di conversione dell’angiotensina 2. BBB: barriera ematoencefalica.

Nei modelli transgenici di AD, la melatonina regola il metabolismo dell’amiloide-β (Aβ) a partire dalle fasi iniziali del processo patologico (vedi Rif. [31]). Da questi studi, l’HED della melatonina per un adulto di 75 kg era da 2 a 3 ordini di grandezza maggiore di quelli normalmente impiegati nell’uomo.

L’esatto meccanismo con cui la melatonina inibisce la produzione di Aβ è sconosciuto. Attraverso le caratteristiche strutturali della melatonina indipendentemente dalle sue capacità antiossidanti [72], la melatonina interagisce con Aβ40 e Aβ42, inibendo così le fibrille progressive e/o amiloidi e facilitando la clearance dei peptidi aumentando la degradazione proteolitica.

La neurotossicità e la morte cellulare indotte da Aβ coinvolgono lo stress ossidativo e la melatonina protegge efficacemente le cellule da esso in vitro [73] e in vivo [74,75]. Si è scoperto che la melatonina protegge dalla tossicità dell’Aβ, in particolare a livello mitocondriale. La melatonina inibisce efficacemente l’iperfosforilazione della tau nelle cellule di neuroblastoma N2a e SH-SY5Y influenzando le protein chinasi e le fosfatasi [76,77].

Il trattamento con melatonina dei topi transgenici AD aumenta la clearance glinfatica Aβ [78,79]. Rilevante a questo proposito, è noto che la melatonina preserva il sonno a onde lente nei pazienti [80], una fase in cui l’eliminazione glinfatica dei peptidi Aβ aumenta considerevolmente [81]. Pertanto, la correzione da parte della melatonina dell’interruzione del sonno può contribuire a contrastare il fallimento della clearance dell’Aβ riscontrato nell’AD.

La ricerca epidemiologica suggerisce che l’uso di farmaci antinfiammatori nell’AD può essere utile a causa della ridotta secrezione di citochine proinfiammatorie da parte della microglia attivata [82]. A questo proposito, la melatonina è molto efficace nell’attenuare la produzione microgliale di citochine proinfiammatorie indotte da Aβ, NF kB o ossido nitrico [83].

L’efficacia della terapia con melatonina nel migliorare il sonno nei pazienti con demenza è supportata da due meta-analisi [84,85]. Inoltre, la somministrazione di melatonina nelle fasi iniziali del declino cognitivo migliora costantemente il sonno e le prestazioni cognitive (vedi Rif. [31]).

In uno dei nostri laboratori, abbiamo condotto un’analisi retrospettiva di pazienti con MCI che avevano ricevuto una dose giornaliera di 3-24 mg di melatonina insieme ai loro farmaci abituali. Rispetto al gruppo non trattato, i pazienti trattati con melatonina hanno migliorato significativamente le prestazioni cognitive, il Beck Depression Inventory e la qualità del ritmo sonno/veglia [86,87].

In uno studio su 40 pazienti con MCI trattati con melatonina a una dose giornaliera di 0,15 mg/kg per 6 mesi, il volume dell’ippocampo e lo spessore della lamina cribrosa sono diminuiti significativamente rispetto a 39 pazienti con MCI che hanno ricevuto placebo [88]. D’altra parte, il livello di T-tau nel liquido cerebrospinale del gruppo trattato con melatonina era significativamente inferiore rispetto al gruppo non trattato.

Un punteggio più basso del Mini Mental State Examination, un volume dell’ippocampo più piccolo e un livello sovraregolato di proteina tau sono stati associati a una lamina cribrosa significativamente più sottile nei pazienti con MCI, tutti effetti contrastati dal trattamento con melatonina [88]. In una meta-analisi di 22 studi randomizzati controllati per valutare gli effetti neurocognitivi del trattamento con melatonina in adulti sani e individui con malattia di AD e insonnia, i pazienti con AD che hanno ricevuto > 12 settimane di trattamento con melatonina (2,5-10 mg al giorno) hanno migliorato il punteggio MMSE, in particolare nella fase mite dell’ANNUNCIO [89]. Pertanto, il trattamento con melatonina potrebbe essere efficace nelle prime fasi di malattie neurodegenerative, come la nebbia cerebrale, nei pazienti con COVID lungo. Sfortunatamente, sono disponibili pochissime informazioni sull’efficacia della melatonina nella terapia COVID e nessuna è stata correlata alla lunga sindrome della nebbia cerebrale COVID.

(b) Melatonina e ME/CFS

Gli effetti benefici della melatonina sulla fibromialgia (associata comunemente alla ME/CFS) sono stati descritti per la prima volta in uno dei nostri laboratori [90]. Da allora, diversi studi hanno confermato i risultati iniziali (per un riassunto, vedere rif. [91]). Un meccanismo patogeno comune è suggerito dalle somiglianze tra ME/CFS, fibromialgia e sindrome post-COVID. La molteplicità di anomalie fisiopatologiche nei pazienti con ME/CFS apre la possibilità a numerosi potenziali bersagli terapeutici [24].

Le numerose anomalie descritte comprendono aumento dello stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, bioenergetica disregolata, stato proinfiammatorio, rottura delle barriere della mucosa intestinale e disturbi del sistema nervoso autonomo legati all’autoimmunità [92] (Figura 2). Le possibili opzioni terapeutiche mirate a questi percorsi includono melatonina, coenzima Q10, curcumina, idrogeno molecolare e N-acetilcisteina [24]. Tra questi, la melatonina è l’unico composto che affronta tutti i potenziali bersagli menzionati [24].

Figura 2.  Attività putativa della melatonina in ME/CFS. HRV: variabilità della frequenza cardiaca.

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