Associazione tra infezione da SARS-cov-2 e sviluppo della degenerazione maculare legata all’età (AMD)

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Unknown author - National Eye Institute of the NIH, http://www.nei.nih.gov/photo/eyedis/images/EDA22_72.jpg

Un nuovo studio condotto da ricercatori cinesi ha scoperto che la proteina spike del virus SARS-CoV-2 promuove la senescenza delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) attraverso la via ROS/P53/P21 che può portare alla degenerazione maculare dell’occhio.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer reviewed: Biogerontology (Springer)
https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-023-10019-0

L’infezione da SARS-CoV-2 attacca più organi, portando a infiammazione acuta (Guan et al. 2020) e complicazioni croniche come la fibrosi cronica nei reni e nei polmoni (Bui et al. 2021; Jansen et al. 2022). L’invecchiamento aumenta l’incidenza dell’infezione da SARS-CoV-2 e i sintomi infiammatori.

D’altra parte, l’infezione da SARS-CoV-2 e dalla sua proteina spike può innescare la senescenza cellulare, un processo cellulare associato all’invecchiamento e a malattie associate all’età come tumori, malattie neurodegenerative, diabetici e AMD (Collado et al. 2007; Meyer et al.2021; Tripathi et al.2021).

Qui mostriamo che la proteina S di SARS-CoV-2 può indurre la senescenza cellulare ARPE-19 in vitro regolando le vie cellulari ROS, ER stress e NF-κB (Figg. 3, 4, 5 e 6). La somministrazione intravitreale della proteina S sovraregola l’espressione dei fattori infiammatori associati alla senescenza nella retina del pesce zebra (Fig. 7).

Questi risultati rivelano una potenziale associazione tra infezione da SARS-CoV-2 e retinopatia.

Prove crescenti dimostrano che un numero maggiore di cellule RPE senescenti è associato all’AMD producendo citochine associate alla senescenza, ferendo la barriera retinica e perdendo la sua capacità di endocitosi o ciclo visivo (Hjelmeland et al. 1999; Ambati et al. 2003).

L’infezione virale è correlata alla retinopatia, incluso lo sviluppo di AMD. Ad esempio, è stato dimostrato che l’infezione da CMV latente promuove la neovascolarizzazione nei topi con sovraespressione di VEGFA (Xu et al. 2020). L’infezione da HerPs/-virus -6A può essere un altro contributo virulento allo sviluppo dell’AMD attraverso la downregolazione del recettore del complemento CD46 nelle cellule endoteliali RPE e coroidi (Fierz 2017).

I nostri dati suggeriscono che la proteina S di SARS-CoV-2 può essere un fattore virulento nell’innescare la retinopatia. Scopriamo che sia la somministrazione di proteina S purificata che l’espressione ectopica della proteina Flag-S inducono la senescenza cellulare ARPE-19 (figure 1 e 2). Ciò è coerente con il precedente rapporto che dimostra che la proteina Spike può causare senescenza nelle cellule tumorali polmonari in vitro (Tripathi et al. 2021).

L’induzione della senescenza da parte della proteina S è associata alla sovraregolazione della produzione di ROS (Fig. 3). La rimozione di ROS da parte di NAC riduce la senescenza cellulare indotta dalla proteina S e la secrezione di citochine IL-1 e IL-6 (Fig. 3). È stato dimostrato che SARS-Cov-2 aumenta i ROS diminuendo il glutatione (GSH) e aumentando il GSSG nelle cellule infette.

Lo fa aumentando l’efflusso di GSH e/o diminuendo l’assorbimento di cisteina (Bartolini et al. 2021). I nostri dati suggeriscono che la proteina spike è uno dei fattori patogeni di SARS-CoV che aumenta il ROS.

Lo stress ER di attivazione è anche coinvolto nel cambiamento patologico indotto da SARS-Cov-2 (Bartolini et al. 2022). Il virus SARS-Cov-2 attiva il percorso PERK/IRE tramite la proteina S che interagisce con ER (Versteeg et al. 2007). Troviamo sia l’espressione ectopica che la somministrazione della proteina S colocalizzata con l’ER e lo stress ER attivato eventualmente attivando ATF6 (Fig. 5).

La proteina S contiene il peptide di ritenzione ER e la sua localizzazione ER è regolata dalle proteine ​​di membrana virale E e M (Boson et al. 2021). Tuttavia, il meccanismo molecolare alla base del traffico della proteina S somministrata a ER rimane poco chiaro. Non è chiaro se le sue proteine ​​​​recettrici come laminina (Bamberger et al. 2021), ACE2, BIP siano coinvolte nel traffico della proteina S extracellulare verso ER.

Inoltre, abbiamo studiato il ruolo della proteina S nella retina somministrando artificialmente la proteina S nell’umore vitreo del pesce zebra e abbiamo scoperto che la proteina S può indurre l’espressione dell’mRNA dei geni associati alla senescenza senza compromettere la struttura della retina (Fig. 7). Non abbiamo osservato danni al DNA nella retina di pesce zebra trattata con proteine ​​S (dati non mostrati).

Ciò suggerisce che la proteina S somministrata può innescare il fenotipo senescente, ma rimane ancora poco chiaro quale tipo di cellula nella retina subisca la senescenza. In questo modello di pesce zebra, abbiamo somministrato la proteina S solo una volta e il tempo di osservazione è breve. È necessaria un’osservazione prolungata degli effetti regolatori della proteina S sulla retinopatia, che è ancora oggetto di indagine.


La degenerazione maculare legata all’età (ARMD) è la causa più comune di cecità prevalente nei paesi sviluppati, in particolare nelle persone di età superiore ai 60 anni. Le alterazioni degenerative maculari coinvolgono la parte centrale della retina che è la fovea. La visione centrale ne risente, con conseguenti difficoltà nella lettura, nella guida, ecc. Rappresenta l’8,7% di tutti i tipi di cecità nel mondo.[1]

Eziologia
Diversi fattori di rischio sono stati identificati e associati a questa malattia.[2] I fattori di rischio possono essere classificati in sociodemografici, stili di vita, cardiovascolari, ormonali e riproduttivi, infiammatori, genetici e oculari. I fattori sociodemografici includono età, sesso, razza, stato socioeconomico.

Vari studi hanno dimostrato un aumento della prevalenza e della progressione della ARMD con l’età.[3] Gli studi hanno scoperto che le donne sono a maggior rischio di ARMD. Tuttavia, l’associazione non è molto coerente. Sia l’ARMD precoce che quello tardivo sono noti per essere comuni tra i bianchi non ispanici rispetto ai neri e agli ispanici.[4] I fattori socioeconomici come l’istruzione, il reddito, lo stato lavorativo o lo stato civile non hanno alcuna associazione con la prevalenza o lo stadio della maculopatia.[5]

Il fumo è un fattore di rischio indipendente per ARMD.[6] L’assunzione di alcol non è associata allo sviluppo di ARMD.[7] Il ruolo di altri fattori dello stile di vita come l’obesità e l’attività fisica nella progressione dell’ARMD è incerto. L’Age-Related Eye Disease Study (AREDS) ha documentato che l’integrazione di antiossidanti e zinco riduce il rischio di progressione dell’ARMD e perdita della vista.[8] È stata descritta un’associazione da lieve a moderata tra pressione sanguigna elevata e ARMD.

Le lesioni aterosclerotiche aumentano il rischio di ARMD tardiva.[9] Non è stata documentata alcuna relazione coerente tra livello di colesterolo e ARMD. Sono necessari ulteriori studi per definire meglio i meccanismi attraverso i quali l’HDL media l’ARMD.[10] Nessuna relazione significativa è stata trovata tra diabete e ARMD.

È stato riscontrato che la terapia ormonale sostitutiva o la terapia estrogenica nelle donne dopo la menopausa hanno un potenziale effetto protettivo.[11] Gli studi hanno suggerito che l’infiammazione gioca un ruolo nella patogenesi di drusen e ARMD. Varie varianti genetiche correlate al complemento sono associate all’ARMD. Questi includono Y402H nel gene CFH e altre varianti nel fattore B/componente del complemento 2, componente del complemento 3 e fattore del complemento I.[12]

Trattamento / Gestione
Trattamento per ARMD secco

I casi di ARMD secca richiedono un follow-up regolare per identificare i primi segni di progressione verso uno stadio avanzato o ARMD neovascolare. L’ARMD precoce in entrambi gli occhi non richiede alcun intervento. Non ci sono prove che suggeriscano che l’uso di un integratore alimentare di antiossidanti e minerali riduca il rischio di progressione verso ARMD avanzato o addirittura intermedio tra gli individui con ARMD precoce.

Tuttavia, dovrebbero essere istruiti a sottoporsi a rivalutazioni annuali per verificare la progressione verso l’ARMD intermedio. Gli individui con ARMD intermedio o avanzato in almeno un occhio dovrebbero iniziare con l’integratore alimentare, come suggerito da AREDS.[20][21] Gli individui con ARMD avanzato in entrambi gli occhi possono prendere in considerazione questo integratore se l’individuo ha un’acuità visiva di 20/100 in almeno un occhio.

La formulazione suggerita da AREDS 1 prevede una dose giornaliera di 500 mg di vitamina C, 400 unità internazionali di vitamina E, 15 mg di beta carotene e una dose giornaliera di 80 mg di ossido di zinco con l’aggiunta di 2 mg di ossido rameico per ridurre il rischio di rame- anemia da carenza. Questa formulazione è stata modificata da AREDS 2 ad una dose giornaliera di 500 mg di vitamina C, 400 unità internazionali di vitamina E, 80 mg di ossido di zinco, 2 mg di ossido rameico, 10 mg di luteina, 2 mg di zeaxantina e 1 g di omega- 3 acidi grassi. Il beta carotene è stato rimosso poiché aumentava il rischio di cancro ai polmoni, specialmente nei fumatori. I pigmenti maculari luteina e zeaxantina hanno fornito un’ulteriore riduzione del rischio di progressione della malattia.

Trattamento per ARMD neovascolare

Fotocoagulazione laser

La lesione sufficientemente periferica alla fovea che presenta un rischio minimo di danno iatrogeno è quella che può essere sottoposta a trattamento laser. Gli studi di fotocoagulazione maculare hanno rivelato scarsi risultati e alti tassi di recidiva dopo il trattamento laser termico, quindi usato raramente al giorno d’oggi.[22]

Terapia fotodinamica

La PDT è stata introdotta nel 2000 come fototerapia meno distruttiva per il trattamento della CNV. Implica l’applicazione della luce di una lunghezza d’onda specifica al CNVM dopo la somministrazione endovenosa del farmaco verteporfina. La luce provoca una reazione fotochimica localizzata nell’area mirata, con conseguente trombosi del CNV. La progressione della CNVM è rallentata, ma la prognosi visiva è scarsa. Inoltre, è noto che la PDT sovraregola il VEGF. La PDT è usata con parsimonia al giorno d’oggi ad eccezione dei casi di vasculopatia coroidale polipoidale.[23][24]

Terapia antiangiogenica

Sia i fattori che promuovono la crescita, sia quelli che inibiscono la crescita, contribuiscono all’angiogenesi. Gli attivatori dell’angiogenesi includono il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il fattore di crescita dei fibroblasti, il fattore di crescita trasformante α e β e l’angiopoietina 1 e 2. Gli inibitori includono la trombospondina, l’angiostatina, l’endostatina e il fattore derivato dall’epitelio pigmentato.

È stato scoperto che VEGF svolge un ruolo causale nella CNVM in ARMD. Induce permeabilità vascolare, angiogenesi e linfangiogenesi e inibisce l’apoptosi delle cellule endoteliali. L’isoforma VEGF 165 è la forma più dominante in ARMD. Molte terapie anti-VEGF intravitreali sono state approvate come agenti che riducono la crescita di CNVM e aiutano nella risoluzione dell’edema.

Il primo ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) è stato il pegaptanib nel 2004. È un ligando oligonucleotidico dell’RNA, noto anche come aptamero che lega il VEGF 165.[25] Da allora Ranibizumab, Bevacizumab e Aflibercept hanno soppiantato il pegaptanib.

Il ranibizumab è un frammento di anticorpo umanizzato ricombinante (Fab) che lega il VEGF. Si lega a tutte le isoforme di VEGF. Studi come MARINA, ANCHOR, PIER ed EXCITE hanno dimostrato che il ranibizumab somministrato in dosi mensili provoca non solo una riduzione della perdita di lettere ETDRS negli occhi trattati, ma migliora anche l’acuità visiva negli occhi trattati rispetto agli occhi di controllo.[26][27]

Oltre ai regimi di trattamento mensili, i pazienti possono optare per il trattamento “secondo necessità” o per i regimi di “trattamento ed estensione”. Nel primo regime, dopo iniezioni mensili che raggiungono una macula secca, il trattamento viene ripreso in base alla ricorrenza del fluido. Questo riduce il numero di iniezioni per i pazienti. Il regime Treat and Extend prevede un’iniezione mensile fino a quando la macula è asciutta, quindi l’intervallo di trattamento viene prolungato di due settimane fino a quando la macula rimane asciutta. Allo stesso modo, l’intervallo si riduce di due settimane quando si nota la recidiva. Questo, a sua volta, riduce il numero di visite in ospedale.[28]

Aflibercept, noto anche come trappola VEGF, è una proteina che funge da esca per i recettori VEGF. Ha una combinazione di elementi di legame del ligando di VEGFR1 e VEGFR2, che è fusa alla regione costante (Fc) dell’immunoglobulina IgG.

Si lega sia al VEGF che al fattore di crescita placentare e ha una buona penetrazione retinica. Gli studi VIEW 1 e 2 hanno documentato che aflibercept non è inferiore a ranibizumab in termini di aumento del numero di lettere ETDRS durante la misurazione dell’acuità visiva alla fine del periodo di trattamento. Anche una dose più alta di aflibercept somministrata ogni due mesi invece che mensilmente è risultata efficace quanto una dose mensile di ranibizumab.[29]

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale a lunghezza intera contro VEGF, che è stato approvato dalla FDA per il carcinoma colorettale metastatico. Viene utilizzato come trattamento “off label” per l’ARMD. Il principale vantaggio fornito è l’onere del costo per iniezione per il paziente rispetto a ranibizumab e aflibercept. Lo studio CATT ha confrontato l’efficacia di bevacizumab con ranibizumab e ha documentato che bevacizumab è risultato non inferiore a ranibizumab.[30][31][30]

L’avvento delle iniezioni intravitreali ha ridotto la necessità di altri trattamenti come il laser o la chirurgia nei pazienti con ARMD. Tuttavia, le iniezioni intravitreali hanno effetti collaterali propri. È comune una complicazione minore come l’emorragia subcongiuntivale. In rari casi, possono verificarsi eventi importanti come emorragia del vitreo, endoftalmite e distacco della retina. Ci sono prove contrastanti per quanto riguarda gli eventi avversi sistemici come l’infarto del miocardio e gli incidenti cerebrovascolari dovuti a questi agenti. È noto che la penetrazione di questi farmaci nella retina è ostacolata dalla presenza di una membrana epiretinica. La separazione chirurgica della ialoide posteriore aiuta ad aumentare la permeabilità di questi farmaci in questi casi.

La chirurgia è necessaria in alcuni casi di ARMD, in cui i pazienti presentano emorragia sottomaculare. L’attivatore del plasminogeno tissutale intravitreale con spostamento pneumatico è utile in questi casi.[32] La chirurgia sottomaculare che comporta la rimozione di CNVM e gli interventi chirurgici di traslocazione maculare sono stati abbandonati al giorno d’oggi.[33][34] Una percentuale significativa di pazienti migliora con l’uso di agenti intravitreali. Tuttavia, anche un numero notevole di pazienti progredisce verso la cecità. In questi casi, la riabilitazione con ausili per ipovedenti dovrebbe essere presa in considerazione e si rivela molto efficace.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560778/#:~:text=Age%2Drelated%20macular%20degeneration%20(ARMD,all%20types%20of%20blindness%20worldwide.

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