Vorasidenib: Nuovo farmaco per curare i pazienti con gliomi di grado 2 con mutazione IDH

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I pazienti con glioma mutante IDH di grado 2 affrontano un viaggio impegnativo mentre navigano attraverso le complessità della loro diagnosi e trattamento. I gliomi sono un tipo di tumore cerebrale che origina dalle cellule gliali, che sono cellule di supporto nel sistema nervoso centrale.

Tra i gliomi, i gliomi mutanti IDH di grado 2 sono particolarmente degni di nota a causa della loro natura maligna e del significativo impatto che hanno sulla vita dei pazienti.

Le mutazioni IDH svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo dei gliomi di grado 2. Gli enzimi dell’isocitrato deidrogenasi (IDH) normalmente funzionano per convertire l’isocitrato in alfa-chetoglutarato nel ciclo dell’acido citrico, un processo che genera energia nelle cellule.

Tuttavia, le mutazioni nei geni IDH1 o IDH2 determinano un guadagno di funzione, portando alla produzione di un metabolita anomalo chiamato 2-idrossiglutarato (2-HG). Questo accumulo di 2-HG interrompe i normali processi cellulari e contribuisce allo sviluppo del tumore.

I gliomi mutanti IDH di grado 2 sono classificati come tumori di basso grado, indicando che sono meno aggressivi rispetto ai gliomi di grado superiore. Tuttavia, pongono ancora sfide significative e possono avere un profondo impatto sulla qualità della vita dei pazienti.

Questi tumori in genere crescono lentamente e hanno una propensione a infiltrarsi nel tessuto cerebrale circostante, rendendo difficile la rimozione chirurgica completa. Di conseguenza, le cellule tumorali residue spesso rimangono dopo l’intervento chirurgico, portando alla possibilità di recidiva e progressione della malattia.

I sintomi sperimentati dai pazienti con glioma mutante IDH di grado 2 possono variare a seconda della posizione del tumore all’interno del cervello. I sintomi comuni possono includere mal di testa, convulsioni, difficoltà cognitive e menomazioni motorie. Questi sintomi possono avere un impatto significativo sulle attività quotidiane e sul benessere generale, portando a una notevole disabilità e a una riduzione della qualità della vita.

Tradizionalmente, la gestione dei gliomi di grado 2 prevedeva una combinazione di resezione chirurgica, radioterapia e chemioterapia. Tuttavia, l’emergere di terapie mirate ha aperto nuove strade per il trattamento. Vorasidenib, l’inibitore orale penetrante nel cervello degli enzimi mutanti IDH1 e IDH2, ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici per i gliomi mutanti IDH. Prendendo di mira le specifiche anomalie molecolari che guidano la crescita del tumore, vorasidenib mira a inibire la progressione del tumore e migliorare gli esiti per i pazienti.

Lo studio di fase 3 recentemente condotto per valutare vorasidenib nei pazienti con glioma con mutazione IDH di grado 2 ha dimostrato progressi significativi nel panorama del trattamento. Lo studio ha randomizzato i pazienti a ricevere vorasidenib o un placebo e ha valutato gli endpoint chiave come la sopravvivenza libera da progressione e il tempo al successivo intervento antitumorale. I risultati hanno mostrato che vorasidenib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e ha ritardato la necessità di ulteriori interventi rispetto al gruppo placebo.

Questi risultati danno speranza ai pazienti con glioma mutante IDH di grado 2 e ai loro operatori sanitari. La capacità di vorasidenib di mirare alla specifica mutazione genetica che guida la crescita tumorale rappresenta un approccio di medicina di precisione personalizzato. Inibendo i processi metabolici anomali associati alle mutazioni IDH, vorasidenib offre una nuova strategia terapeutica che ha il potenziale per migliorare gli esiti dei pazienti e prolungare la sopravvivenza.

Tuttavia, un recente studio clinico di fase 3 ha mostrato risultati promettenti per il trattamento di questi tumori.

Vorasidenib, un inibitore orale penetrante nel cervello degli enzimi mutanti IDH1 e IDH2, ha dimostrato un’attività preliminare nei gliomi mutanti IDH.

Lo studio, uno studio in doppio cieco, prevedeva l’assegnazione casuale di pazienti con glioma mutante IDH di grado 2 residuo o ricorrente, che non erano stati sottoposti a nessun trattamento precedente diverso dalla chirurgia, a ricevere vorasidenib per via orale (40 mg una volta al giorno) o un placebo abbinato in Cicli di 28 giorni.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione basata sull’imaging, valutata da un comitato di revisione indipendente. L’endpoint secondario chiave era il tempo al successivo intervento antitumorale. I pazienti del braccio placebo sono stati autorizzati a passare a vorasidenib dopo la conferma della progressione della malattia basata sull’imaging. Anche la sicurezza è stata valutata durante lo studio.

Un totale di 331 pazienti sono stati arruolati nello studio, con 168 pazienti trattati con vorasidenib e 163 pazienti trattati con placebo. A un follow-up mediano di 14,2 mesi, 226 pazienti (68,3%) stavano ancora ricevendo vorasidenib o placebo. I risultati hanno dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione nel gruppo vorasidenib rispetto al gruppo placebo (sopravvivenza libera da progressione mediana di 27,7 mesi rispetto a 11,1 mesi; rapporto di rischio per progressione della malattia o decesso, 0,39; intervallo di confidenza al 95% [CI ], da 0,27 a 0,56; P<0,001). Inoltre, il tempo al successivo intervento è stato significativamente esteso nel gruppo vorasidenib rispetto al gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,26; 95% CI, da 0,15 a 0,43; P<0,001).

Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 22,8% dei pazienti trattati con vorasidenib e nel 13,5% di quelli trattati con placebo. Un aumento del livello di alanina aminotransferasi di grado 3 o superiore si è verificato nel 9,6% dei pazienti che hanno ricevuto vorasidenib e in nessuno dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

I risultati dello studio hanno importanti implicazioni per il trattamento dei pazienti con glioma mutante IDH di grado 2. Vorasidenib ha dimostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione e ha ritardato la necessità di ulteriori interventi. Questi risultati offrono speranza per i pazienti con questa forma aggressiva di cancro al cervello.

Vale la pena notare che questo studio di fase 3 è stato finanziato da Servier, la società farmaceutica che ha sviluppato vorasidenib. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov con l’identificatore NCT04164901.

Sebbene questi risultati siano promettenti, è essenziale interpretarli nel contesto della ricerca in corso e della pratica clinica. Sono necessari ulteriori studi e follow-up a lungo termine per valutare la durata della risposta al trattamento, i potenziali effetti collaterali e gli esiti di sopravvivenza globale. Tuttavia, i risultati di questo studio di fase 3 forniscono una solida base per indagini future e potenziali opzioni terapeutiche per i pazienti con gliomi di grado 2 con mutazione IDH.


Attuale trattamento del glioma di grado inferiore.
Il trattamento del glioma di grado inferiore si basa su un approccio multimodale. È importante notare che gli studi fondamentali che forniscono le basi per l’attuale approccio terapeutico per LGG e glioma anaplastico sono stati progettati e condotti prima che venisse stabilita l’attuale classificazione molecolare del glioma e quando le moderne tecniche chirurgiche o radioterapiche come la radioterapia a modulazione di intensità o il protone la terapia non era disponibile. Pertanto, esistono limitazioni intrinseche nel tentativo di estrapolare i risultati al sottogruppo di glioma mutato IDH. Studi futuri che stratificano i pazienti in popolazioni omogenee saranno fondamentali per valutare il beneficio di nuove terapie.

La resezione chirurgica massimamente sicura rimane il trattamento iniziale per LGG per consentire una diagnosi accurata e migliorare i risultati clinici come la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e il rischio di trasformazione maligna 42-44. L’impatto della resezione massimale come trattamento di prima linea può essere più importante per l’astrocitoma mIDH rispetto all’oligodendroglioma 45. Tecniche chirurgiche migliorate come la risonanza magnetica intraoperatoria e la mappatura dell’elettrostimolazione durante una craniotomia da sveglio consentono una resezione più estesa riducendo al minimo il danno neurologico.

La radioterapia è un’aggiunta importante nella gestione del LGG e diversi studi hanno esplorato la tempistica ottimale e il programma di dosaggio. Lo studio 22845 dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) che ha confrontato la RT precoce dopo l’intervento chirurgico rispetto alla RT ritardata fino al momento della progressione, non ha mostrato differenze significative nella OS (7,4 anni vs 7,2 anni), ma i pazienti che hanno ricevuto la RT precoce hanno avuto miglioramenti nella controllo delle crisi e PFS mediana (5,3 anni vs 3,4 anni con RT ritardata)46. Due studi randomizzati che hanno valutato la RT ad alte dosi rispetto alla RT a basse dosi non hanno mostrato differenze significative in PFS e OS, ma l’analisi a lungo termine ha dimostrato una migliore qualità della vita nei pazienti trattati con la dose di radiazioni più bassa 47-49.

L’uso ottimale della RT e/o della chemioterapia dopo l’intervento chirurgico per gliomi di basso grado continua a essere definito. Diversi fattori prognostici sono stati proposti per identificare meglio i pazienti ad alto rischio di trasformazione maligna e possono beneficiare di una gestione aggressiva con chemioradioterapia adiuvante. I fattori ad alto rischio includono età > 40 anni, sola resezione subtotale/biopsia, lineage astrocitario (mancanza di codelezione 1p/19q), deficit neurologici prima dell’intervento chirurgico, diametro del tumore > 6 cm, tumore che attraversa la linea mediana del cervello e tumori localizzati all’interno o in prossimità di aree eloquenti del cervello 50-52.

I pazienti senza questi fattori di rischio possono essere considerati a basso rischio; pertanto, dopo una resezione totale grossolana, di solito vengono osservati da vicino con imaging di sorveglianza regolarmente programmato per valutare l’intervento al momento della progressione. Il gruppo EORTC sul tumore cerebrale sta conducendo uno studio di fase 3 per pazienti con glioma intatto di grado inferiore mutato IDH 1p/19q dopo resezione, senza necessità di trattamento post-operatorio immediato, per stabilire se il trattamento adiuvante precoce con radioterapia e temozolomide adiuvante in questo quadro clinico gruppo favorevole di pazienti migliorerà l’esito rispetto alla sorveglianza attiva. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera dal primo intervento con molteplici endpoint secondari di PFS, OS, controllo delle crisi e qualità della vita correlata alla salute. [Identificativo EORTC-1635-BTG ClinicalTrials.gov: NCT03763422].

Nel tentativo di differire gli effetti avversi della RT, diversi studi hanno valutato la sola chemioterapia 53,54. Un rapporto dello studio EORTC 22033-26033 di temozolomide rispetto a RT nel LGG ad alto rischio non ha dimostrato una differenza nella PFS, ma la radioterapia tendeva ad essere superiore nell’astrocitoma mIDH. Si attendono i risultati relativi agli effetti sulla OS 55.

Il beneficio in termini di sopravvivenza della chemioradioterapia adiuvante per LGG ad alto rischio è stato dimostrato nello studio di fase III del Radiation Therapy Oncology Group 9802 che ha randomizzato i pazienti a ricevere RT o RT più chemioterapia combinata con PCV (procarbazina, lomustina e vincristina). Sulla base dei dati cardine che mostrano un aumento quasi doppio dell’OS per i pazienti nel braccio della chemioterapia rispetto al braccio della sola RT (13,3 anni vs 7,8 anni), i pazienti ad alto rischio con gliomi di basso grado dovrebbero ricevere radioterapia seguita da adiuvante chemioterapia piuttosto che la sola RT 56 (Figura 3). Questo studio è stato condotto prima della caratterizzazione molecolare di LGG.

Figura 3.
Follow-up a lungo termine della sopravvivenza libera da progressione (PFS) di RT/PCV rispetto alla sola RT in pazienti con glioma con codel 1p/19q (n=80) in EORTC 26951.

Lo studio CATNON ha studiato la temozolomide concomitante e adiuvante nel glioma anaplastico e ha osservato solo il beneficio del trattamento adiuvante nell’astrocitoma anaplastico mIDH, non nell’astrocitoma anaplastico IDHwt. Nei tumori mIDH, la temozolomide adiuvante ha migliorato l’esito (HR 0,48, IC 95% (0,35, 0,67); p < 0,0001), la sopravvivenza a 5 anni è aumentata dal 62,0% (IC 95%: 54,4, 68,7) all’81,6% (IC 95%: 75,5, 86,4) 57.

Con l’introduzione della temozolomide come standard di cura per il glioblastoma 58 e sulla base del profilo di sicurezza migliorato rispetto alle nitrosouree, nella pratica clinica i pazienti sono comunemente trattati con temozolomide. Lo studio CODEL di fase III in corso randomizza i pazienti con gliomi di grado II e III dell’OMS co-deleti 1p/19q a ricevere RT seguita da PCV o RT con temozolomide concomitante e poi adiuvante per affrontare il confronto di questi 2 regimi chemioterapici. [Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT00887146].

Sviluppo di inibitori mIDH.
L’inibizione dell’attività aberrante degli enzimi mutanti rappresenta una strategia farmacologica consolidata per il trattamento del cancro umano, esemplificata dalla classe degli inibitori della chinasi nei residui chiave di arginina all’interno dei siti attivi degli enzimi (R132 di IDH1 e R140 o R172 di IDH2) e poiché l’inibizione riuscita dell’enzima mutante può essere facilmente accertata attraverso misurazioni di 2-HG nelle biopsie tumorali 10 60. Nei pazienti con mieloide acuta leucemia (AML) o colangiocarcinoma, altri due tumori umani con frequenti mutazioni IDH, il 2-HG può essere rilevato anche nel siero del paziente 61 62. Sono stati segnalati approcci di imaging non invasivi per il rilevamento del 2-HG nei pazienti con glioma 63 64 ,ma la loro utilità per la pratica clinica e lo sviluppo clinico dei farmaci resta da definire.

Studi preclinici hanno dimostrato che l’inibizione degli enzimi IDH mutanti ritarda la crescita del tumore in modelli sperimentali di glioma, leucemia e colangiocarcinoma 65-67.

Lo sviluppo clinico degli inibitori di mIDH è proceduto più rapidamente per l’AML dove, a differenza del glioma, le mutazioni IDH2 sono più comuni delle mutazioni IDH1. Enasidenib, il primo inibitore della classe mIDH2, ha prodotto risposte cliniche in circa il 40% dei pazienti con AML mIDH2 avanzata68,69. Ivosidenib, l’inibitore first-in-class dell’enzima mIDH1, ha indotto analogamente remissioni in pazienti con LMA mIDH1 avanzata 70. Entrambi i farmaci hanno ricevuto l’approvazione normativa per il trattamento dell’AML mIDH.

Uno studio di fase I con ivosidenib in soggetti con tumori solidi avanzati mIDH1, incluso il glioma precedentemente trattato (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02073994), non ha riportato tossicità dose-limitanti e non è stata raggiunta la dose massima tollerata. Una dose di 500 mg una volta al giorno è stata selezionata per l’espansione sulla base dei dati farmacocinetici/farmacodinamici di tutte le coorti di tumori solidi. Questo studio ha mostrato i primi segni di attività clinica nel glioma con mutazione IDH1, con una riduzione dei tassi di crescita del volume del tumore (vale a dire, rispetto ai tassi di crescita pretrattamento) e una riduzione del tumore in diversi pazienti71. Nei pazienti con colangiocarcinoma avanzato con mutazione IDH1, anche ivosidenib è stato ben tollerato e ha mostrato prove preliminari di attività antitumorale72. Il vantaggio clinico di mirare alle mutazioni IDH1 in fase avanzata,

Vorasidenib (AG-881) è un doppio inibitore di mIDH1 e mIDH2, sviluppato per migliorare la penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica74. In uno studio di fase I (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT02481154), Vorasidenib ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole a dosi <100 mg QD in pazienti precedentemente trattati con glioma non captante. Molti pazienti sono rimasti in trattamento dopo diversi anni di trattamento continuo e la riduzione del tumore è stata osservata in più pazienti con glioma non captante 75. In uno studio perioperatorio di follow-up di fase I in pazienti con glioma non captante (ClinicalTrials.gov, NCT03343197), vorasidenib 50 mg QD ha determinato una riduzione >90% delle concentrazioni intratumorali di 2-HG rispetto ai controlli non trattati, indicando un’inibizione quasi completa dell’enzima 60.

Poiché un approccio watch-and-wait dopo l’intervento chirurgico rimane un’opzione terapeutica per i pazienti con LGG a basso rischio, esiste l’opportunità di esplorare l’attività degli inibitori mIDH durante il periodo di osservazione attivo. Vorasidenib (50 mg QD) è ora in fase di test rispetto al placebo nello studio in corso, randomizzato, di fase III INDIGO (ClinicalTrials.gov, NCT04164901) che arruola pazienti con glioma mIDH non potenziante di grado II trattati solo con intervento chirurgico.

Diversi altri inibitori che prendono di mira gli enzimi mIDH sono nelle prime fasi dello sviluppo clinico per i tumori umani mIDH, incluso il glioma.


link di riferimento: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304194

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9549919/

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