Combinazione di nano-curcumina e catechina: un nuovo approccio terapeutico per COVID-19

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La pandemia COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2 ha provocato milioni di infezioni e decessi in tutto il mondo. Ricerche approfondite hanno evidenziato il ruolo cruciale della disregolazione del sistema immunitario nella patogenesi del COVID-19.

Anomalie in varie cellule immunitarie, produzione disregolata di citochine e sviluppo di tempeste di citochine sono stati identificati come fattori essenziali nelle forme gravi della malattia e nei danni polmonari estesi che portano alla morte.

Pertanto, gli approcci terapeutici che modulano la risposta immunitaria e riducono l’infiammazione sono molto promettenti nella lotta contro il COVID-19.

Disregolazione del sistema immunitario in COVID-19

Durante l’infezione da SARS-CoV-2, il virus interferisce con le normali risposte del sistema immunitario, portando a diverse anomalie del sistema immunitario. La linfopenia, caratterizzata da una diminuzione della frequenza delle cellule T CD4+ e CD8+, contribuisce allo squilibrio del sistema immunitario e all’iperinfiammazione dovuta a livelli elevati di citochine infiammatorie.

La disregolazione di sottoinsiemi di cellule immunitarie, come granulociti, monociti e cellule T regolatorie (Treg), insieme all’eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui interleuchina (IL)-1, 2, 6, 8, 17 e tumore fattore di necrosi-alfa (TNF-alfa), esacerbano ulteriormente la risposta infiammatoria.

Importanza delle cellule Treg e Th17

Le cellule Treg svolgono un ruolo vitale nel mantenimento dell’omeostasi del sistema immunitario generando citochine antinfiammatorie come IL-10 e TGF-beta. Il fattore di trascrizione FoxP3 influenza la differenziazione e lo sviluppo delle cellule Treg. Tuttavia, i pazienti COVID-19 presentano spesso una carenza di cellule Treg e Th2, che porta a uno squilibrio nel rapporto cellule Th17/Treg e uno spostamento verso un fenotipo infiammatorio.

Questa risposta immunitaria disregolata contribuisce alla progressione della malattia. Pertanto, gli approcci terapeutici che migliorano le azioni regolatorie mediate dalle cellule Treg e Th17 e dagli elementi correlati possono potenzialmente avvantaggiare i pazienti affetti da COVID-19.


Diminuzione della frequenza delle cellule Th17 dopo il trattamento con nano-curcumina + catechina

Rispetto alle condizioni pre-trattamento, abbiamo scoperto che la frequenza delle cellule Th17 era significativamente ridotta nei pazienti che avevano ricevuto nano-curcumina e nano-curcumina+catechina (p=0,0020 e <0,0001, rispettivamente). D’altra parte, il grado di riduzione nel gruppo che ha ricevuto nano-curcumina+catechina è stato più notevole (Fig. 3 e Tabella 3).

Figura 3.  Diminuzione della frequenza delle cellule Th17 nei pazienti COVID-19 dopo trattamenti diversi rispetto al basale . A. Strategia di gating:  la figura rappresentativa del dot plot mostra che all’inizio le cellule erano gated in base alla dispersione in avanti e laterale per il gating dei linfociti vivi. Quindi, i linfociti T CD4+ sono stati gated in base all’espressione di CD4 e infine i linfociti T CD4+ sono stati valutati per l’espressione di IL-17. B.  Dispersioni rappresentative del grafico a punti della popolazione studiata per la frequenza delle cellule Th17 dopo il trattamento. C. La frequenza delle cellule Th17 è stata eseguita secondo i grafici a punti rappresentativi, che indicano la percentuale di cellule Th17 (CD4+ IL-17+). Secondo i risultati della citofluorimetria, la frequenza delle cellule Th17 è stata notevolmente ridotta nei pazienti che hanno ricevuto nano-curcumina e nano-curcumina + catechina rispetto alle circostanze pre-trattamento (p = 0,0020 e <0,0001, rispettivamente). I risultati sono stati presentati come media ±  SD ; pazienti trattati con placebo, n=24; nano-curcumina,  n  = 27; catechina, n=26; nano-curcumina+catechina,  n  = 33; ** P <0,01, **** P <0,0001.

Effetto immunomodulatore della nano-curcumina + catechina sui livelli di espressione dell’mRNA di RORɣt, STAT3 e FoxP3 come fattore di trascrizione delle cellule Th17 e Treg

I pazienti trattati con nano-curcumina e nano-curcumina + catechina avevano livelli significativamente più alti di espressione di FoxP3 (P = 0,0397 e <0,0001, rispettivamente). Inoltre, rispetto ai gruppi che hanno ricevuto un placebo, il livello di espressione del gene FoxP3 era significativamente più alto dopo il trattamento con nano-curcumina+catechina (P=0,0001). Inoltre, è stato scoperto che il RORt era inferiore dopo aver ricevuto nano-curcumina (p=0,0082) e nano-curcumina+catechina (p<0,0001), più di quanto non fosse prima della terapia. Inoltre, rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo, i risultati per coloro che hanno ricevuto nano-curcumina+catechina sono stati significativi (p<0,0001). Per quanto riguarda l’espressione di STAT3, dopo la terapia, i livelli di espressione di STAT3 erano notevolmente sottoregolati nei pazienti che ricevevano nano-curcumina e nano-curcumina + catechina ( P = 0, 0341 e 0, 0003, rispettivamente) (Fig. 5 e Tabella 3).

Figura 5.  Effetto immunomodulatore di nano-curcumina, catechina e nano-curcumina+catechina sui livelli di mRNA dei fattori di trascrizione delle cellule Th17 e Treg rispetto al gruppo trattato con placebo nei pazienti COVID-19. I risultati hanno mostrato che nei pazienti trattati con nano-curcumina e nano-curcumina + catechina, i livelli di espressione dell’mRNA di FoxP3 erano significativamente sovraregolati dopo il trattamento (P = 0,0397 e <0,0001, rispettivamente). Inoltre, dopo il trattamento con nano-curcumina + catechina, è stato osservato un livello sostanzialmente più elevato di espressione del gene FoxP3 rispetto al gruppo trattato con placebo (P=<0,0001). Questa cifra rivela anche la diminuzione dei livelli di espressione genica di RORɣt nei pazienti trattati con nano-curcumina (p=0,0082) e nano-curcumina+catechina (p=<0,0001) rispetto a prima del trattamento. Inoltre, i risultati sono stati significativi per coloro che hanno ricevuto nano-curcumina+catechina rispetto al gruppo che ha ricevuto placebo (p=<0,0001). Per quanto riguarda l’espressione STAT3, nei pazienti trattati con nano-curcumina e nano-curcumina+catechina, i livelli di espressione di STAT3 erano significativamente sottoregolati dopo il trattamento (P=0,0341 e 0,0003, rispettivamente). I risultati sono stati presentati come media ± DS; pazienti trattati con placebo, n=24; nano-curcumina, n = 27; catechina, n=26; nano-curcumina+catechina, n = 33; * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 e **** P <0,0001.

Catechine 

Le catechine hanno molti vantaggi tra cui la prevenzione o la riduzione dei danni alla pelle. Le catechine sono ingredienti importanti delle foglie di tè e hanno intense attività antiossidanti e fisiologiche rappresentative. Sono membri del gruppo di composti polifenolici che si trovano in molte piante medicinali.

Le principali fonti di catechine sono  Camellia sinensis  ( C. sinensis ) e  C. assumica.  Il tè verde contiene il 75-80% di acqua e composti polifenolici (flavanoli, flavandioli, flavonoidi e acido fenolico) (Zillich et al. 2015) e le catechine rappresentano oltre il 75% dei composti polifenolici nelle foglie di tè.

Sono tannini di tipo condensato con un anello e la struttura di base del flavan-3-olo. Hanno molte caratteristiche strutturali chimiche, come i gruppi idrossilici (−OH), che si combinano facilmente con altri materiali (Singh et al. 2011). Ci sono otto catechine (Fig. 1): C ((-)-catechina), EC ((-)-epicatechina), ECG ((-)-epicatechingallato), EGC ((-)-epigallocatechina), EGCG ((- )-epigallocatechina gallato), GC ((-)-gallocatechina), CG ((-)-catechingallato) e GCG ((-)-gallocatechingallato).

I tipi principali sono EC, ECG, EGC e EGCG (Jin et al. 2006), che sono presenti in modo prominente nel tè verde (Fung et al. 2012). Le catechine forniscono numerosi vantaggi per la salute eliminando i radicali liberi e ritardando la degradazione della matrice extracellulare indotta dalle radiazioni ultraviolette (UV) e dall’inquinamento (Shi et al. 2016).

Le catechine agiscono anche direttamente sulla pelle attivando la sintesi del collagene e inibendo la produzione degli enzimi metalloproteinasi della matrice (Arct et al. 2003). A causa dell’idrossile nel gruppo gallato, l’EGCG e l’ECG sono scavenger di radicali liberi altamente efficaci rispetto a molti altri antiossidanti standard, come l’acido ascorbico, il tocoferolo e il trolox (Gulati et al. 2009; Matsubara et al. 2013; Kim et al., 2018). A causa di queste azioni utili, le catechine del tè sono sempre più utilizzate nei prodotti medici, farmaceutici e cosmetici e vengono attivamente studiate in una varietà di approcci.

Figura 1
Fig. 1

Attività antiossidante

Le catechine sono sostanze ben studiate con comprovati effetti antiossidanti. Sono stati condotti studi per aumentare la stabilità delle catechine e aumentare il loro tasso di assorbimento nel corpo umano. Recenti studi si sono concentrati sulla massimizzazione dell’efficacia degli antiossidanti. L’acido gallico e le catechine mostrano un’attività antiossidante stabile mediante la sintesi di galattano e gli antiossidanti della catechina si legano covalentemente alle catene di proteine ​​(Spizzirri et al. 2009).

 Caesalpinia decapetala  ( C. decapetala ) è efficace nella stabilità all’ossidazione di un’emulsione olio-in-acqua (Gallego et al. 2017). L’analisi mediante LC-ESI/LTQ Orbitrap/MS del germoplasma autoctono della regione Campania ha mostrato un livello di attività antiossidante più elevato rispetto al germoplasma non autoctono (D’Urso et al. 2018).

La glucosilazione enzimatica dell’acido caffeico e dell’EGCG porta a una migliore capacità antiossidante in un modello cellulare di invecchiamento cutaneo indotto dai raggi UV (Nadim et al. 2014). L’albero fiammeggiante ( Delonix regia ) ha potenti attività antiossidanti e antimicrobiche (Feng et al. 2014). La capacità antiossidante dell’EGCG è efficace contro le lesioni dei fibroblasti dermici umani indotte da H 2 O 2 (Feng et al. 2013). I derivati ​​EGCG lipofilizzati mostrano una maggiore attività antiossidante (Zhong e Shahidi 2011).

I flavonoidi e i triterpenoidi del frutto di  Alphitonia neocaledonica  hanno attività citotossiche, antiossidanti e anti-tirosinasi e sono utili ingredienti cosmetici (Muhammad et al. 2014). Sono stati trovati circa 106 composti fenolici utilizzando saggi di cromatografia liquida accoppiati con ionizzazione elettrospray per una rapida profilazione dei composti fenolici dalle foglie di acero rosso ( Acer rubrum ) (Li e Seeram 2018). Gli estratti di stelo di bambù hanno dimostrato attività anti-melanogeniche e antiossidanti in un sistema privo di cellule e cellule di melanoma B16F10 (Choi et al. 2018).

L’estratto etanolico dell’albero di marula è molto efficace nel potenziare le attività in vitro  L’ECG e l’EGCG nell’estratto dell’albero di marula contribuiscono alle attività anti-invecchiamento (Shoko et al. 2018). La corteccia di Cocos nucifera  ha mostrato attività antiossidanti e antidepressive attraverso alterazioni ossidative nella corteccia prefrontale (Lima et al. 2016).


Catechine e curcumina: potenziali agenti terapeutici

Nella lotta alla pandemia di SARS-CoV-2 sono stati sviluppati vari approcci diagnostici e terapeutici. Una strada promettente è l’utilizzo di composti di origine vegetale con proprietà antivirali. Le catechine e la curcumina sono due di questi composti che hanno mostrato un potenziale nella lotta contro i virus a RNA, compresi i coronavirus.

La curcumina, derivata dalla pianta Curcuma longa L., possiede attività antinfiammatorie, antimicrobiche e antiossidanti. Sottoregola le citochine pro-infiammatorie e inibisce i fattori di trascrizione coinvolti nell’infiammazione. Recenti studi hanno dimostrato gli effetti preventivi e terapeutici della Curcumina in diverse patologie.

Per superare i limiti dell’uso della curcumina libera, è stato sviluppato un prodotto a base di nanocurcumina, che presenta proprietà biologiche e farmacologiche migliorate. Inoltre, le simulazioni al computer hanno dimostrato che la curcumina può prevenire la crescita virale e inibire l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule.

Le catechine sono sostanze fitochimiche presenti in vari alimenti biologici e piante medicinali. Possiedono una vasta gamma di effetti farmacologici, tra cui attività antivirali, antibatteriche, antinfiammatorie e anticancerogene. Gli studi hanno dimostrato che le catechine si legano alla proteina S di SARS-CoV-2, impedendone l’attaccamento al recettore ACE2.

Valutazione della combinazione di nano-curcumina e catechina

L’attuale studio mira a valutare il potenziale terapeutico di una combinazione di nano-curcumina e catechine come nuovi agenti terapeutici per COVID-19. Confrontando la frequenza dei sottoinsiemi di cellule immunitarie e dei loro fattori di mediazione nei pazienti COVID-19 trattati con la combinazione di nano-curcumina e catechina rispetto a un gruppo placebo nell’unità di terapia intensiva (ICU), lo studio cerca di far luce sull’efficacia di questo approccio.

Lo studio è il primo del suo genere a esaminare in che modo la terapia combinata con nano-curcumina e catechina influisce sulla frequenza delle cellule T CD4+ e CD8+, nonché sulla riduzione dell’infiammazione nei pazienti affetti da COVID-19. I risultati di questo studio hanno il potenziale per fornire preziose informazioni sugli effetti immunomodulatori di questi composti e sui loro benefici terapeutici nel contesto del COVID-19.

Conclusione

La disregolazione del sistema immunitario e la creazione di tempeste di citochine svolgono un ruolo fondamentale nella gravità e nella progressione del COVID-19. Gli approcci terapeutici che modulano la risposta immunitaria e riducono l’infiammazione sono molto promettenti nella lotta contro questa malattia. La nano-curcumina e le catechine, con le loro proprietà antivirali e la capacità di regolare i sottogruppi di cellule immunitarie, offrono una nuova via terapeutica per i pazienti affetti da COVID-19.

Sono necessarie ulteriori ricerche e studi clinici per convalidare i risultati dello studio attuale ed esplorare i dosaggi e i regimi di trattamento ottimali per la terapia combinata con nano-curcumina e catechina. Con gli sforzi in corso per comprendere la risposta immunitaria in COVID-19 e identificare strategie terapeutiche efficaci, possiamo sperare in risultati migliori e un passo avanti verso il controllo della pandemia SARS-CoV-2.


link di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0198885923000824

https://biomeddermatol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41702-020-0057-8

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