Svelare i promettenti percorsi verso la longevità: NAD+ e strategie geroprotettive

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Nel secolo scorso, notevoli progressi nella sanità e nelle pratiche cliniche hanno portato a un significativo raddoppio dell’aspettativa di vita in tutto il mondo. Tuttavia, questa maggiore longevità ha portato con sé una nuova serie di sfide, incentrate principalmente sulla prevalenza delle malattie legate all’età e sul deterioramento fisico. L’invecchiamento, essendo il principale fattore di rischio per varie malattie mediche tra cui la neurodegenerazione, le malattie cardiovascolari e il cancro, è emerso come un obiettivo critico per le misure preventive volte a migliorare la salute e il benessere generale [1].

L’invecchiamento, caratterizzato dalla sua natura universale, intrinseca e progressiva, rappresenta una minaccia multiforme per la salute individuale. I processi alla base dell’invecchiamento comportano una complessa interazione tra danno ambientale, declino dei meccanismi protettivi endogeni e graduale disgregazione delle funzioni fisiologiche dovuta all’usura [2]. Questa intricata rete di eventi biologici contribuisce allo sviluppo di patologie legate all’età, come i disturbi neurodegenerativi, che hanno un impatto significativo sul benessere sociale e sui sistemi sanitari in tutto il mondo [3].

Riconoscendo l’urgente necessità di affrontare il crescente peso delle malattie legate all’età, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione verso i segni distintivi dell’invecchiamento. Questi tratti distintivi comprendono vari processi cellulari e molecolari, tra cui l’instabilità genomica, l’attrito dei telomeri, le alterazioni epigenetiche e la disfunzione mitocondriale, tra gli altri [4]. Le strategie volte a modulare questi tratti distintivi offrono strade promettenti per interventi volti a mitigare gli effetti dell’invecchiamento e promuovere un invecchiamento sano.

Negli ultimi anni, la medicina ortomolecolare ha guadagnato terreno come approccio promettente per combattere i processi legati all’invecchiamento. L’uso dell’integrazione, in particolare con integratori per la longevità, ha dimostrato il potenziale nel migliorare la durata della salute e nel rallentare il processo di invecchiamento [5]. Gli studi sull’uomo che esplorano l’efficacia dei composti rigenerativi e dei senolitici hanno prodotto risultati promettenti, in particolare nell’affrontare i danni cutanei legati all’età e il declino cognitivo [6,7,8].

Inoltre, gli interventi nutraceutici mirati alla neuroinfiammazione, allo stress ossidativo e alla disgregazione metabolica hanno dimostrato risultati incoraggianti nel preservare la funzione cognitiva e nel promuovere la longevità [9]. Tra questi interventi, la nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), un cofattore critico coinvolto in varie vie metaboliche, è emerso come un attore chiave nel processo di invecchiamento [10].

Gli studi hanno costantemente mostrato un declino dei livelli di NAD+ con l’età, evidenziandone il potenziale come bersaglio per le patologie legate all’età [11]. La somministrazione di precursori NAD+ si è dimostrata promettente nel ritardare l’atrofia muscolare, nel migliorare le patologie neurodegenerative e nel ripristinare la funzione metabolica negli organismi modello [12,13,14].

Inoltre, è stata proposta un’integrazione sinergica con composti che potenziano il NAD+ per ottimizzare ulteriormente gli effetti di promozione della longevità della somministrazione del precursore del NAD+ [15].

Sebbene farmaci riproposti come la rapamicina e la metformina abbiano mostrato un potenziale nel prolungare la durata della vita, la loro efficacia clinica negli esseri umani rimane incerta a causa dei dati limitati provenienti dagli studi clinici [16]. Tuttavia, una miriade di potenti ingredienti e nutraceutici sono allo studio per la loro capacità di modulare l’asse NAD+ e offrire geroprotezione combattendo il processo di invecchiamento e promuovendo la salute generale.

Il perseguimento della longevità e dell’invecchiamento in buona salute rappresenta uno sforzo multiforme, che richiede una comprensione globale dei meccanismi biologici sottostanti e interventi innovativi. Il ruolo del metabolismo del NAD+ e le sue complesse interazioni con altri percorsi di promozione della longevità offrono strade promettenti per la ricerca futura e lo sviluppo terapeutico. Svelando le complessità dell’invecchiamento a livello molecolare e sfruttando le tecnologie emergenti, siamo pronti a inaugurare una nuova era di medicina preventiva volta a migliorare la qualità della vita e a prolungare un invecchiamento sano per le generazioni a venire.

Metabolismo NAD+, NMN e NR: centrale per la funzione cellulare e l’omeostasi

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) è una molecola fondamentale nelle cellule eucariotiche, che svolge un doppio ruolo critico nella trasduzione dell’energia e nella segnalazione cellulare. Inizialmente riconosciuto per la sua funzione essenziale nella sintesi dell’ATP, la complessità della biologia del NAD+ si è ampliata con la scoperta del suo coinvolgimento in vari processi di degradazione. Enzimi come CD38/CD157/SARM1, ADP-ribosil transferasi (ART), poli-ADP polimerasi (PARP) e sirtuine utilizzano NAD+ per mediare attività cellulari vitali, tra cui la riparazione del DNA, l’apoptosi, la sopravvivenza cellulare, la regolazione della durata della vita, gli aggiustamenti metabolici, e risposte all’infiammazione e all’infezione. Questi processi sottolineano l’importanza del NAD+ nel mantenimento dell’omeostasi dell’organismo.

Il NAD+ è sintetizzato da due nucleosidi legati da un gruppo pirofosfato. Questa struttura include un anello di ribosio con adenina in un nucleoside e nicotinammide nell’altro, che porta alla formazione di adenosina difosfato ribosio (ADPR) e nicotinammide mononucleotide (NMN). I percorsi per la sintesi del NAD+ sono versatili e incorporano precursori del triptofano e della vitamina B3 (niacina e nicotinamide), insieme a intermedi come il riboside della nicotinamide (NR) e NMN, evidenziando la natura dinamica del metabolismo del NAD+.

NR e NMN svolgono un ruolo fondamentale nel ciclo metabolico del NAD+, agendo sia nella degradazione che nella risintesi del NAD+. Questi cicli del metabolismo del NAD+ mostrano diversità tra diverse specie e regni biologici, illustrando l’adattamento evolutivo dei meccanismi di biosintesi del NAD+. Nei mammiferi, il NAD+ può essere prodotto attraverso la sintesi de novo dal triptofano, la via di salvataggio che utilizza la nicotinamide o la via Preiss-Handler che utilizza la niacina. In particolare, recenti scoperte hanno sottolineato l’importanza delle forme ridotte di NR e NMN, come il diidronicotinammide riboside (NRH) e il diidronicotinammide mononucleotide (NMNH), nel promuovere la sintesi di NAD+.

Il microbiota intestinale emerge come un fattore significativo nel metabolismo del NAD+, convertendo l’NMN in mononucleotide dell’acido nicotinico (NAMN) attraverso la deamidazione, che poi entra nel percorso Preiss-Handler per la sintesi del NAD+. Questo percorso microbico contrasta con l’assorbimento diretto e il metabolismo osservati nei sistemi dei mammiferi, indicando una complessa interazione tra ospite e microbiota nell’omeostasi del NAD+.

Il riboside della nicotinamide (NR) aumenta i livelli di NAD+ attraverso due percorsi distinti: assorbimento diretto del percorso di salvataggio o conversione in nicotinamide da parte di BST1, seguito dal metabolismo microbico in acido nicotinico. Questo duplice percorso evidenzia gli intricati meccanismi che regolano i livelli di NAD+ e il potenziale dialogo incrociato tra le vie metaboliche amidate e deamidate.

Le vie metaboliche di NAD+, NMN e NR sono fondamentali per comprendere come le cellule mantengono il loro equilibrio energetico e rispondono agli stress fisiologici. La ridondanza e l’importanza tessuto-specifica di questi percorsi rimangono aree di ricerca attiva, che promettono di rivelare nuove informazioni sul metabolismo cellulare e potenziali bersagli terapeutici per le malattie legate alla disregolazione del NAD+. Questa panoramica completa del metabolismo del NAD+ non solo evidenzia la complessità dell’energia e della segnalazione cellulare, ma sottolinea anche il potenziale di interventi innovativi nelle malattie metaboliche e legate all’età.

Fig. – Struttura chimica e illustrazione schematica degli effetti benefici sulla salute dei precursori NAD+ NMN e NR

Fig. – Vie di biosintesi del NAD nell’uomo (A) e nelle piante (B). L’NMN potrebbe essere assorbito attraverso la defosforilazione mediata da CD73 in NR o tramite un trasportatore codificato dal gene SLC12A8. Le frecce tratteggiate indicano un presunto percorso. Precursori/Metaboliti: KYN: N-formilchinurenina; NMN (mononucleotide di nicotinammide); NMNH (mononucleotide diidronicotinammide); NR (nicotinammide riboside); NRH (riboside diidronicotinammide); NAR (riboside dell’acido nicotinico); NAM (nicotinammide); NA (acido nicotinico); NAMN (mononucleotide dell’acido nicotinico); NAAD (acido nicotinico adenina dinucleotide), QA (acido chinolinico); TRYP (triptofano). Enzimi: AK, adenosina chinasi; CD73/CD38/CD157, ectoenzimi; IDO, indoleammina 2,3-diossigenasi; NADPPasi (NAD pirofosfatasi); NADS (NAD sintasi); NAMPT, nicotinammide fosforibosiltransferasi; NAPT (nicotinatofosforibosiltransferasi); NARK (ribosio chinasi dell’acido nicotinico); NIC (nicotinamidasi); NMNAT (nicotinamide/acido nicotinico mononucleotide adeniltransferasi); NRasi (nicotinammide riboside nucleosidasi); NRD (nicotinammide riboside deaminasi); NRK1/2: nicotinamide riboside chinasi; NUDasi (5′-nucleotidasi); PARP, poli-ADPR polimerasi; PNP, fosforilasi nucleoside purinico; QPRTasi: QA-fosforibosiltransferasi; SIRT, sirtuine, TDO, triptofano 2,3-diossigenasi. Immagine creata con https://www.biorender.com/

Il ruolo cruciale del NAD+ nel metabolismo cellulare e nell’omeostasi

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) e la sua forma ridotta, NADH, svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo cellulare, influenzando tutto, dalla produzione di energia alla regolazione dello stress ossidativo e al mantenimento della salute cellulare. Questa analisi dettagliata esplora l’equilibrio dinamico di NAD+ e NADH all’interno della cellula, i percorsi critici per la biosintesi del NAD+ e le implicazioni significative di questi processi per la salute e la malattia.

NAD+, NADH e metabolismo cellulare

Il NAD+ agisce come un cofattore cruciale per le ossidoreduttasi in molteplici processi catabolici, facilitando il trasferimento di elettroni nelle reazioni redox. È essenziale nella glicolisi, nella decarbossilazione ossidativa del piruvato, nel ciclo degli acidi tricarbossilici, nella β-ossidazione degli acidi grassi e nel metabolismo dell’alcol. Attraverso questi processi, NAD+ consente la raccolta di energia da glucosio, amminoacidi e acidi grassi, convertendo questi substrati in ATP, la valuta energetica della cellula. Senza NAD+, le vie metaboliche critiche si fermerebbero, sottolineando la sua importanza nel metabolismo energetico.

Al contrario, il NADH, la forma ridotta del NAD+, funge da donatore di elettroni in varie reazioni biochimiche. Svolge un ruolo vitale nella riduzione del piruvato in lattato, riciclando il NAD+ per mantenere il flusso glicolitico e agisce come cofattore nella desaturazione degli acidi grassi polinsaturi, supportando meccanismi alternativi per la rigenerazione del NAD+. Gli elettroni ad alta energia del NADH vengono anche trasferiti alla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, guidando la fosforilazione ossidativa in condizioni aerobiche, che è una delle principali fonti di produzione di ATP nelle cellule.

NADP+, NADPH e le loro funzioni

Circa il 10% del NAD+ cellulare viene fosforilato per formare NADP+ che, come il NAD+, funge da cofattore nei percorsi biosintetici critici e nelle risposte allo stress. Il NADPH, la forma ridotta di NADP+, è coinvolto nella biosintesi riduttiva degli acidi grassi, del colesterolo e degli steroidi. Svolge inoltre un ruolo chiave nella risposta allo stress ossidativo, agendo nell’esplosione respiratoria dei neutrofili e nella riduzione del glutatione disolfuro a glutatione. Un complesso di trasferimento dell’idruro (HTC) recentemente identificato illustra l’intricato equilibrio di questi cofattori, trasferendo gli ioni idruro da NADH a NADP+, collegando così gli stati catabolici e anabolici della cellula ed evidenziando la complessità della regolazione redox cellulare.

Biosintesi del NAD+

Il mantenimento dell’omeostasi del NAD+ è fondamentale per la salute cellulare, poiché le cellule fanno affidamento su un equilibrio tra biosintesi e consumo. Il NAD+ può essere sintetizzato da precursori alimentari attraverso vari percorsi, inclusa la sintesi de novo dal triptofano e il percorso di salvataggio dalla nicotinamide. La via de novo, avviata dalla conversione del triptofano in chinurenina, svolge un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria, evidenziando l’interconnessione tra metabolismo e funzione immunitaria. Nel frattempo, il percorso di recupero, principalmente responsabile della produzione di NAD+, ricicla la nicotinamide in NAD+, dimostrando l’efficienza della cellula nel mantenere i livelli di cofattori essenziali.

Decifrare le complessità dell’omeostasi NAD+: implicazioni per l’invecchiamento e la malattia

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) rappresenta un coenzima fondamentale nei processi metabolici, strettamente coinvolto nei percorsi vitali che regolano il dispendio energetico, l’adattamento allo stress e il mantenimento del ritmo circadiano. Tuttavia, il delicato equilibrio dell’omeostasi del NAD+ viene interrotto con l’avanzare dell’età, caratterizzato da un forte calo dei livelli di NAD+. Questo declino è attribuito all’attività del CD38, un enzima responsabile della degradazione del NAD+, che mina le vie di sintesi del NAD+ durante il processo di invecchiamento [17].

Comprendere le dinamiche dell’omeostasi del NAD+ è fondamentale per comprendere varie funzioni biologiche. Gli enzimi che consumano NAD+, come CD38, sirtuine (SIRT), poli [ADP-ribosio] polimerasi 1 (PARP1) e il fattore di degenerazione neuronale SARM1, emergono come attori chiave nella patologia dell’invecchiamento e potenziali bersagli per interventi geroprotettivi [18, 19].

La sintesi del NAD+ avviene attraverso percorsi de novo che utilizzano acido nicotinico (NA), nicotinamide riboside (NR) e nicotinamide mononucleotide (NMN), o tramite il percorso di salvataggio del NAD+, cruciale per ricostituire le riserve di NAD+ nel corpo [20]. Inoltre, una conversione extracellulare di NMN in NR da parte dell’enzima CD73 della superficie cellulare contribuisce al mantenimento del NAD+ intracellulare [21].

Anche l’enzima nicotinammide N-metiltransferasi (NNMT) svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli cellulari di NAD+. Metilando la nicotinammide in metilnicotinammide (MNT), NNMT riduce la disponibilità di nicotinamide libera per la sintesi NAD+, influenzando l’omeostasi del NAD+. Nonostante le associazioni con l’obesità e il diabete mellito di tipo due, l’NNMT mostra effetti benefici stabilizzando SIRT1 e proteggendo dal danno cellulare indotto dallo stress ossidativo [22,23,24].

È interessante notare che la metilnicotinammide è stata collegata ad un aumento della durata della vita, offrendo spunti interessanti sul suo potenziale ruolo nei processi di invecchiamento [25]. Inoltre, lo sviluppo di inibitori della NNMT si mostra promettente nel trattamento di varie condizioni patologiche, tra cui cancro, obesità, disordini metabolici e steatosi epatica correlata all’alcol [22,26,27,28,29].

L’intricata interazione tra NNMT, MNT e i percorsi che regolano sottolinea il loro significato nell’omeostasi del NAD+ e nei complessi stati patologici che influenzano il processo di invecchiamento. Svelare queste complessità offre opportunità per nuove strategie terapeutiche volte a mitigare il declino legato all’età e ad affrontare le patologie associate.

Il nesso tra NAD+, sirtuine e longevità: un percorso verso interventi promettenti sull’invecchiamento

Nel tentativo di svelare i segreti della longevità e combattere i disturbi legati all’età, l’attenzione si è sempre più rivolta all’intricata interazione tra nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), sirtuine e percorsi che promuovono la longevità.

Le interruzioni dell’omeostasi del NAD+ e la perdita dell’attività protettiva delle sirtuine sono emerse come obiettivi chiave per interventi volti a migliorare la salute e la longevità [30]. Gli studi hanno dimostrato che l’integrazione con precursori NAD+, come la nicotinamide riboside (NR) e la nicotinamide mononucleotide (NMN), può mitigare il declino correlato all’età dei livelli di NAD+, offrendo potenziali benefici terapeutici per le malattie legate all’età [13,31,32]. L’invecchiamento è caratterizzato da una diminuzione del rapporto NAD+/NADH, dovuto principalmente all’esaurimento delle riserve di NAD+ piuttosto che ad un aumento del NADH [12]. È stato dimostrato che il ripristino dei livelli di NAD+ salva la funzione di regolazione mitocondriale, contrastando lo stress mitocondriale pseudoipossico indotto da NAD+ associato all’invecchiamento [14].

SIRT1, un membro della famiglia delle proteine ​​sirtuine, svolge un ruolo cruciale nella risposta cellulare allo stress ed è stato implicato nella longevità. Tuttavia, i risultati della ricerca sugli effetti dell’attivazione di SIRT1 sulla durata della vita sono stati contrastanti e dipendenti dal contesto. Tuttavia, gli studi hanno osservato correlazioni tra elevata espressione di SIRT1 e marcatori legati alla longevità, come l’aumento della lunghezza dei telomeri e una migliore sensibilità all’insulina negli atleti di alto livello [33].

Gli effetti benefici di SIRT1 possono derivare dalla sua capacità di deacetilare e attivare i fattori di trascrizione Forkhead, inclusi FoxO e PGC1α [34,35]. I FoxO sono coinvolti nella resistenza allo stress, nell’apoptosi e nella soppressione del tumore, con l’attivazione legata alla longevità negli organismi modello [36,37]. La via di segnalazione dell’insulina/fattore di crescita insulino-simile, mediata dall’attività FoxO, regola processi critici come la crescita, il metabolismo e la longevità [38,39].

PGC1α svolge un ruolo fondamentale nella biogenesi mitocondriale e nel metabolismo energetico. La sovraespressione di PGC1α è stata associata a un miglioramento della sensibilità all’insulina e della funzione mitocondriale, offrendo potenziali benefici per i disturbi metabolici [40,41,42]. Inoltre, la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), un regolatore chiave del dispendio energetico, mostra interazioni bidirezionali con SIRT1 e modula ulteriormente i processi legati alla longevità inibendo la segnalazione mTOR [43].

Inoltre, l’attività di SIRT1 influenza la segnalazione del fattore nucleare κB (NF-κB), un percorso implicato nelle risposte infiammatorie. Inibendo la segnalazione di NF-κB, SIRT1 può mitigare l’infiammazione cronica associata all’invecchiamento e alle malattie legate all’età [44].

Il mantenimento di livelli adeguati di NAD+ appare cruciale per un’attività SIRT1 ottimale durante l’invecchiamento, evidenziando il potenziale significato della modulazione di NAD+ nel promuovere la longevità [31,45,46,47]. Pertanto, gli interventi mirati alla sintesi del NAD+ e all’attivazione del SIRT1 presentano strade promettenti per migliorare la durata della salute e ritardare l’insorgenza di patologie legate all’età.

Figura .  L’asse CD38/NAD+/SIRT1. I livelli di NAD+ nel corpo possono essere influenzati dall’integrazione dei precursori nicotinamide (NAM), nicotinamide riboside (NR) e nicotinamide mononucleotide (NMN). I livelli di NAD+ diminuiscono con l’età e vengono ulteriormente metabolizzati dall’attivazione di SIRT1, PARP1, SARM1 e CD38. Il ripristino dei livelli di NAD+ consente un aumento dell’attività SIRT1 a causa della maggiore disponibilità di substrato, con conseguente inibizione dei percorsi che promuovono l’età e attivazione di fattori e processi di trascrizione adattativi e protettivi. Il lignaggio centrale può essere descritto come l’asse CD38/NAD+/SIRT1 e mirare a questo accesso con interventi nutraceutici può prevenire il declino correlato all’età dei livelli di NAD+ nel corpo. Le linee nere indicano la conversione o l’attivazione. Le linee rosse indicano inibitori o distruttori del bersaglio indicato.

L’interazione tra PARP e Sirtuine nell’omeostasi NAD+ e nella regolazione metabolica

L’intricata danza del metabolismo cellulare e della stabilità genomica dipende dal delicato equilibrio dell’utilizzo della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) da parte di due famiglie proteiche chiave: poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e sirtuine. In questa coreografia molecolare, i PARP emergono come attori chiave nella riparazione del DNA e nel mantenimento genomico attraverso un processo noto come poli(ADP-ribosil)azione (PARilazione) [1, 2]. All’interno del processo di PARilazione, le proteine ​​PARP facilitano l’aggiunta di polimeri ADP-ribosio a se stesse e alle proteine ​​bersaglio nucleari, rendendo necessaria la scissione di NAD+ in nicotinammide (NAM) [3, 4].

La famiglia PARP comprende una vasta gamma di proteine, tra cui PARP1 che si distingue come membro di spicco responsabile di circa il 90% del consumo di NAD+ all’interno della famiglia PARP [5]. Questo vorace appetito per NAD+ pone i PARP in diretta concorrenza con le sirtuine, le cui attività dipendono anche dalla disponibilità di NAD+ [6, 7]. Di conseguenza, la disregolazione dell’attività PARP può perturbare l’omeostasi del NAD+, esercitando effetti profondi sulla fisiologia cellulare.

Le ripercussioni della disregolazione della PARP si riverberano su uno spettro di malattie umane, tra cui lo xeroderma pigmentoso di gruppo A, le malattie progeroidi, l’atassia telangiectasia e la sindrome di Cockayne [8, 9]. In particolare, nella sindrome di Cockayne, l’iperattivazione di PARP1 fa precipitare una cascata di eventi che portano alla deplezione di NAD+ e all’inibizione dell’attività SIRT1 [10]. Tuttavia, gli interventi mirati all’attività della PARP, come gli inibitori della PARP o l’integrazione di NAD+, si sono mostrati promettenti nel mitigare questi effetti, offrendo potenziali strade per l’intervento terapeutico [11, 12].

Inoltre, l’interazione tra PARP e sirtuine si estende oltre la riparazione del DNA, comprendendo una più ampia regolazione metabolica. Nei casi di obesità indotta dalla dieta, PARP1 emerge come protagonista centrale, in grado di smorzare l’attività di SIRT1 attraverso la deplezione di NAD+ [13]. Tuttavia, interventi genetici o farmacologici mirati al PARP1 hanno dimostrato la capacità di ripristinare i livelli di NAD+, migliorare l’attività di SIRT1 e migliorare la disfunzione metabolica, offrendo speranza per combattere le complicanze legate all’obesità [14, 15].

Mentre PARP1 domina la narrazione del consumo di NAD+ all’interno della famiglia PARP, PARP2 emerge come un attore ricco di sfumature, esercitando sia funzioni catalitiche che regolatorie [16]. Topi knockout per Parp2 mostrano un’attività SIRT1 potenziata e risultati metabolici migliorati, suggerendo un ruolo regolatorio per PARP2 nella modulazione dell’espressione SIRT1 [17]. Questa interazione tra PARP2 e SIRT1 sottolinea la complessità delle vie di segnalazione NAD+ e la necessità di ulteriori indagini sulle funzioni specifiche dei singoli membri della famiglia PARP.

Esplorazione del ruolo di CD38 e CD157 nella regolazione NAD+ e nella biologia dell’invecchiamento

Nell’intricato panorama del metabolismo cellulare e della biologia dell’invecchiamento, gli enzimi CD38 e CD157 emergono come protagonisti chiave, orchestrando il delicato equilibrio dei livelli di nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) e influenzando una miriade di processi fisiologici. Appartenenti alla famiglia delle sintasi cicliche dell’ADP-ribosio (cADPR), questi enzimi svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo dei nucleotidi e nella segnalazione cellulare, con implicazioni sull’invecchiamento e sulle malattie [1].

CD38 e la sua controparte CD157 mostrano attività enzimatiche sfaccettate, che comprendono sia le funzioni della NAD+ glicoidrolasi che dell’ADP-ribosil ciclasi. Attraverso queste reazioni catalitiche, il NAD+ viene scisso in nicotinammide (NAM) e ADP-ribosio, generando contemporaneamente la seconda molecola messaggera che mobilita Ca2+, cADPR [2, 3]. In particolare, CD38 mostra un basso valore della costante di Michaelis (Km) per NAD+, rendendolo un consumatore vorace di questo cofattore vitale [4].

Le implicazioni del consumo di NAD+ mediato da CD38 si estendono ben oltre la semplice regolazione metabolica, intrecciandosi con i processi integrali della biologia dell’invecchiamento. Nei topi carenti di Cd38, i livelli di NAD+ tissutali sono marcatamente elevati, sottolineando il ruolo centrale del CD38 nel declino di NAD+ correlato all’età [5, 6]. Questo aumento dei livelli di NAD+ porta di conseguenza ad una maggiore attività delle sirtuine, tra cui SIRT1 e SIRT3, attori fondamentali nelle funzioni mitocondriali e lisosomiali [7]. Inoltre, l’inibizione farmacologica del CD38 con composti come 78c si è dimostrata promettente nel ripristinare i livelli di NAD+ e nel prolungare la longevità nei topi anziani [8].

Al contrario, il ruolo di CD157 nella regolazione del NAD+ e nell’invecchiamento rimane meno ben definito. Sebbene CD157 condivida somiglianze enzimatiche con CD38, la sua efficienza nella sintesi di cADPR è notevolmente inferiore [9]. Tuttavia, CD157 può servire come biomarcatore per identificare le cellule staminali endoteliali vascolari residenti nei tessuti, suggerendo potenziali ruoli nell’omeostasi e nella rigenerazione dei tessuti [10].

Nonostante i loro ruoli disparati, CD38 e CD157 sottolineano collettivamente l’intricata interazione tra il metabolismo NAD+ e la biologia dell’invecchiamento. Con il progredire della ricerca in questo campo, il chiarimento delle funzioni specifiche di questi enzimi promette di approfondire la nostra comprensione dell’invecchiamento cellulare e di svelare nuove strade terapeutiche per le malattie legate all’età.

Il ruolo di SARM1 nell’esaurimento del NAD+ e nella neurodegenerazione

All’interno dell’intricato arazzo della biologia cellulare, l’enzima SARM1 emerge come un regolatore critico del metabolismo della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), con profonde implicazioni per le malattie neurodegenerative e le lesioni cerebrali traumatiche. A differenza della sua controparte extracellulare CD38, SARM1 opera come una glicoidrolasi intracellulare che consuma NAD+, orchestrando una cascata di eventi che culmina nella degenerazione assonale [1].

In condizioni fisiologiche normali, il legame NAD+ al dominio armadillo/motivi di ripetizione del calore (ARM) di SARM1 facilita l’inibizione dell’attività NADasi del dominio Toll/recettore dell’interleuchina (TIR), mantenendo l’omeostasi cellulare [2]. Tuttavia, a seguito di una lesione assonale, la rottura del sito di legame del NAD+ o la distruzione dell’interazione ARM-TIR precipitano l’attivazione costitutiva di SARM1 [3]. Questo evento di attivazione innesca la dimerizzazione del dominio TIR, con conseguente consumo incessante di NAD+ e conseguente collasso metabolico [4].

Recenti progressi nella nostra comprensione dell’attivazione di SARM1 hanno fatto ulteriore luce sugli intricati meccanismi alla base della degenerazione assonale. In seguito alla lesione, il legame del mononucleotide della nicotinammide (NMN) induce un cambiamento conformazionale nel dominio ARM, destabilizzando l’anello periferico del dominio ARM e interrompendo l’interazione ARM-TIR [5]. Questo spostamento conformazionale facilita l’autoassociazione del dominio TIR, culminando nell’attivazione della funzione NADasi e innescando la degenerazione assonale [6].

Le nuove conoscenze sull’attivazione di SARM1 aprono la strada a nuove strategie terapeutiche volte a prevenire o migliorare le malattie neurodegenerative e le lesioni cerebrali traumatiche. Prendendo di mira SARM1 come sensore metabolico del rapporto NMN/NAD+ nei neuroni, i ricercatori prevedono lo sviluppo di interventi in grado di preservare l’integrità cellulare e arrestare la progressione di condizioni neurologiche debilitanti [7].

Fig. – Il NAD+ regola la polarizzazione dei macrofagi. La sfida LPS induce la generazione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriali (mROS). Questo aumento dei ROS provoca un danno al DNA e la successiva attivazione di PARP, che consuma NAD+ per riparare il DNA danneggiato e mantenere l’integrità genomica. La via di salvataggio del NAD+ ricostituisce i pool di NAD+ attraverso una maggiore espressione di NAMPT, avviando così la reazione glicolitica e programmando la polarizzazione proinfiammatoria dei macrofagi. In un altro contesto, la diminuzione dei livelli di NAD+ è attribuita alla ridotta espressione di QPRT nel percorso di sintesi de novo. Una bassa concentrazione di NAD+ compromette la respirazione mitocondriale, aumentando così inversamente la glicolisi e facilitando le risposte infiammatorie dei macrofagi. Inoltre, CD38 agisce come un altro importante enzima che consuma NAD+ durante la polarizzazione proinfiammatoria dei macrofagi.

Il ruolo complesso del metabolismo NAD+ nella risposta immunitaria

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), una molecola fondamentale nel metabolismo cellulare, è emersa come un attore chiave nell’intricata danza della risposta immunitaria. Servendo sia come cofattore per gli enzimi metabolici che come substrato per vari enzimi che consumano NAD+, il NAD+ è al centro delle funzioni cellulari e dell’adattabilità ai cambiamenti ambientali. L’esplorazione del metabolismo del NAD+ nell’ambito dell’immunometabolismo ha svelato la sua significativa influenza sia sull’immunità innata che su quella adattativa, facendo luce sul suo potenziale per nuove strategie terapeutiche.

NAD+ nell’immunità innata: un atto di bilanciamento

Il sistema immunitario innato, la nostra prima linea di difesa, dimostra una notevole plasticità influenzata dai livelli di NAD+ intracellulare. Nei neutrofili, ad esempio, la cancellazione dell’atrofia ottica 1 (OPA1), una proteina parte integrante della membrana interna mitocondriale, interrompe la rigenerazione del NAD+. Questa compromissione porta a una riduzione del tasso di glicolisi, della produzione di ATP e, in definitiva, della formazione di trappole extracellulari dei neutrofili, evidenziando il ruolo chiave del NAD+ nella funzione dei neutrofili.

I mastociti e il loro ruolo nelle reazioni allergiche esemplificano ulteriormente la natura critica dei livelli di NAD+. La diminuzione del NAD+ è correlata con una maggiore degranulazione dei mastociti e risposte anafilattiche. È interessante notare che l’integrazione con precursori NAD+, come NMN e NR, ha dimostrato di attenuare le risposte anafilattiche mediate da IgE nei modelli murini, rivelando un potenziale percorso terapeutico mediato dalla sirtuina SIRT6.

Inoltre, il metabolismo del NAD+ è parte integrante della funzione e dell’attivazione delle cellule natural killer (NK). L’aumento dei livelli di NAD+ attraverso l’integrazione di NMN aumenta l’immunità antitumorale, evidenziando un aumento della produzione di citochine e dell’attività citotossica. Questa evidenza sottolinea la complessità e la natura dipendente dal contesto delle funzioni del NAD+ nelle cellule immunitarie innate, dove il potenziamento del NAD+ può produrre diversi risultati immunologici.

Immunità adattiva e NAD+: una regolazione perfezionata

Il ruolo del NAD+ si estende al sistema immunitario adattativo, influenzando le funzioni dei macrofagi e la loro polarizzazione fenotipica. Gli studi hanno dimostrato che la deplezione di NAD+, ottenuta attraverso l’inibizione dell’enzima NAMPT, diminuisce la secrezione di citochine proinfiammatorie come il TNF-α, alterando la morfologia e la funzione dei macrofagi. Al contrario, l’attivazione della via di salvataggio NAD+ mediata da NAMPT è cruciale per la polarizzazione proinfiammatoria dei macrofagi in risposta a stimoli come il lipopolisaccaride (LPS).

Questa regolazione dinamica è ulteriormente complicata dalla produzione mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno (mROS) durante l’attivazione dei macrofagi, innescando ampie risposte al danno del DNA e conseguente consumo di NAD+. Una diminuzione dei livelli di NAD+ induce un’aumentata espressione di NAMPT, sostenendo la glicolisi e lo stato proinfiammatorio. L’inibizione del NAMPT, quindi, presenta una nuova strada terapeutica in condizioni come l’infiammazione intestinale acuta, dove la modulazione del metabolismo NAD+ potrebbe spostare i macrofagi da un fenotipo proinfiammatorio a uno antinfiammatorio.


Il paradosso del NAD+ nell’immunometabolismo

Il panorama immunometabolico è sfumato, con il NAD+ che si trova a un crocevia di percorsi metabolici che dettano il destino e la funzione cellulare. Le stesse strategie che aumentano i livelli di NAD+ possono avere effetti divergenti sulle cellule immunitarie, a seconda del contesto cellulare e delle vie metaboliche coinvolte. Ad esempio, mentre basse dosi di endotossina sfruttano il percorso di salvataggio del NAD+ NAMPT-dipendente per supportare le risposte pro-infiammatorie, dosi elevate innescano un passaggio alla biosintesi de novo NAD+ IDO1-dipendente, portando a proprietà antinfiammatorie e tolleranza immunitaria.

Questo paradosso sottolinea il potenziale di prendere di mira il metabolismo del NAD+ nel trattamento delle malattie infiammatorie, dell’invecchiamento e del cancro. Tuttavia, evidenzia anche la complessità di tali interventi, che richiedono una profonda comprensione dei ruoli specifici del contesto del NAD+ nella biologia delle cellule immunitarie.

L’esplorazione del metabolismo del NAD+ nella risposta immunitaria svela un ricco mosaico di processi cellulari vitali per la salute e la malattia. Il duplice ruolo del NAD+ nel supportare sia gli stati pro-infiammatori che quelli antinfiammatori, a seconda del contesto, presenta sia sfide che opportunità per l’intervento terapeutico. Mentre la ricerca continua a svelare le complessità del metabolismo del NAD+, il potenziale di trattamenti innovativi contro i disturbi immunitari, l’invecchiamento e il cancro diventa sempre più promettente. Studi futuri sono pronti a chiarire ulteriormente gli intricati meccanismi in gioco, aprendo la strada a terapie mirate che sfruttano la potenza del metabolismo NAD+ per modulare le risposte immunitarie per migliori risultati di salute.

Il ruolo fondamentale di NAD+ nel modellare l’immunità adattiva: una panoramica completa

Le complessità dell’immunità adattativa, una componente cruciale del sistema immunitario che fornisce una risposta mirata ad agenti patogeni e tumori, affascinano da tempo gli scienziati. Una delle rivelazioni più recenti in questo campo è il ruolo significativo svolto dalla nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) nelle risposte immunitarie adattative. La ricerca sugli effetti biologici del NAD+ sull’immunità adattativa, iniziata seriamente all’inizio degli anni 2000, ha scoperto il suo ruolo vitale nella regolazione delle cellule T, offrendo nuove informazioni su potenziali strategie terapeutiche per il cancro, le malattie autoimmuni e altro ancora.

Fig. 3 – Il NAD+ regola il destino delle cellule T attraverso il lattato ambientale. L’assorbimento del lattato mediato da SLC5A12 nelle cellule T CD4+ nel tessuto infiammato rimodella i loro fenotipi effettori, con conseguente attivazione di RORγt e successiva trascrizione di IL-17 tramite PKM2/STAT3 nucleare e sintesi potenziata di acidi grassi. Porta anche alla ritenzione di cellule Th17 rinascenti nel tessuto infiammato a causa della ridotta glicolisi e della maggiore sintesi di acidi grassi. D’altra parte, il continuo catabolismo del lattato attraverso la lattato deidrogenasi consuma quantità di contenuto di NAD+. I pool NAD+ insufficienti non possono sostenere reazioni enzimatiche NAD+-dipendenti che coinvolgono la gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi (GAPDH) e la 3-fosfoglicerato deidrogenasi (PGDH). La disfunzione di GAPDH e PGDH porta all’esaurimento degli intermedi glicolitici post-GAPDH e del derivato 3-fosfoglicerato serina che sono importanti combustibili per la proliferazione delle cellule T. Il lattato ambientale alla fine sopprime la proliferazione delle cellule T effettrici.

Morte cellulare indotta da NAD+: un’arma a doppio taglio nella regolazione immunitaria

Una delle prime osservazioni è stata che il NAD+ extracellulare potrebbe indurre la morte cellulare in specifiche sottopopolazioni di cellule T, in particolare cellule T naïve e cellule T regolatorie (Treg), attraverso un processo noto come morte cellulare indotta da NAD+ (NICD). Questo processo, mediato dall’enzima ADP-ribosil-transferasi 2 (ART2), comporta il trasferimento di ADP-ribosio dal NAD+ al recettore P2X7 sulle cellule T, innescando l’apoptosi. Questo meccanismo svolge un ruolo fondamentale nella resistenza immunitaria osservata nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove la sovraespressione di ART1 sulle cellule tumorali del polmone aumenta la suscettibilità alla NICD, impedendo così un’efficace immunità antitumorale.

L’interazione tra ART e CD38 sulla superficie cellulare complica ulteriormente i meccanismi di regolazione del metabolismo NAD+ extracellulare. CD38 agisce per mitigare le attività pro-apoptotiche dell’ART riducendo la biodisponibilità locale del NAD+, fungendo così da fattore di sopravvivenza durante l’infiammazione. Questo delicato equilibrio tra indurre e prevenire la morte cellulare evidenzia il ruolo complesso del NAD+ nella regolazione immunitaria.

Diverse sensibilità e implicazioni immunoterapeutiche

La suscettibilità di diverse sottopopolazioni di cellule T alla NICD sottolinea la natura dinamica dell’omeostasi delle cellule T. Mentre il NAD+ extracellulare prende di mira preferenzialmente le cellule T a riposo e le Treg per l’apoptosi, altre cellule T, come i timociti e le cellule T innescate prive di espressione ART2, rimangono resistenti. Questa sensibilità selettiva ha implicazioni terapeutiche, in particolare nel cancro, dove la riduzione delle Treg infiltranti il ​​tumore potrebbe migliorare l’immunità antitumorale. È stato dimostrato che la somministrazione sistemica di NAD+ diminuisce le popolazioni di Treg in vari modelli tumorali, indicando una potenziale strategia per rafforzare le risposte antitumorali.

NAD+ nell’attivazione e differenziazione delle cellule T

Oltre al suo ruolo nella morte cellulare, il NAD+ è essenziale per l’attivazione e la differenziazione delle cellule T. La manipolazione dei livelli intracellulari di NAD+, sia attraverso l’integrazione con precursori sia prendendo di mira le vie biosintetiche o di consumo del NAD+, ha effetti profondi sulla funzione delle cellule T. Ad esempio, la deplezione di NAD+ può ridurre la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine infiammatorie, offrendo sollievo in modelli di malattie autoimmuni come l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE).

Al contrario, l’aumento dei livelli di NAD+ può migliorare le risposte delle cellule T, tra cui la mobilizzazione del calcio, la proliferazione e il rilascio di citochine, evidenziando il potenziale della manipolazione del NAD+ nel rafforzare le risposte immunitarie. Questa dualità suggerisce che il metabolismo NAD+ potrebbe essere una leva fondamentale nel controllo dell’infiammazione e dell’autoimmunità mediate dalle cellule T.

Mirare al metabolismo NAD+ nel trattamento delle malattie

La regolazione del metabolismo del NAD+ si estende alle strategie terapeutiche per il cancro e le malattie autoimmuni. La sovraespressione di CD38, ad esempio, è stata collegata alla disfunzione delle cellule T nel cancro, suggerendo che la co-inibizione di CD38 e PD-L1 potrebbe migliorare l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario. Allo stesso modo, prendere di mira gli enzimi che consumano NAD+ come il CD38 nel lupus eritematoso sistemico (LES) potrebbe migliorare le risposte delle cellule T e ridurre il rischio di infezione migliorando la forma fisica e la vitalità bioenergetica.

Inoltre, il ruolo del NAD+ nella riprogrammazione metabolica delle cellule T, in particolare nel contesto del metabolismo del lattato e del rapporto NAD+/NADH, sottolinea la sua importanza nella funzione delle cellule immunitarie. La disregolazione del metabolismo del NAD+ può guidare le risposte delle cellule T patogene in malattie come la nefrite da lupus e l’artrite reumatoide, suggerendo che il targeting della biosintesi o dei percorsi di degradazione del NAD+ potrebbe offrire nuove strade terapeutiche.

NAD+, un metabolita centrale nell’immunoregolazione

I diversi ruoli del NAD+ nell’immunità adattativa, dalla regolazione della morte delle cellule T all’influenza sull’attivazione e sulla differenziazione delle cellule T, sottolineano la sua importanza centrale nell’immunoregolazione. La capacità di manipolare i livelli e il metabolismo del NAD+ apre nuove possibilità per il trattamento di una serie di malattie, dal cancro ai disturbi autoimmuni. Man mano che la nostra comprensione del metabolismo del NAD+ si approfondisce, aumenta anche il potenziale di strategie terapeutiche innovative che sfruttano questo metabolita critico per modulare le risposte immunitarie per migliori risultati di salute.

Esplorazione del potenziale terapeutico del NAD+ nelle malattie infiammatorie umane

Il ruolo fondamentale della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) nel metabolismo cellulare, in particolare nella regolazione delle risposte immunitarie, l’ha catapultata in prima linea tra potenziali agenti terapeutici per varie condizioni infiammatorie. Negli ultimi anni si è assistito a un aumento nell’esplorazione delle capacità terapeutiche e preventive del metabolismo NAD+ in un’ampia gamma di modelli preclinici e contesti patologici, tra cui la malattia infiammatoria intestinale (IBD), l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) e il lupus eritematoso sistemico (LES). I risultati promettenti di questi studi hanno aperto la strada a numerosi studi clinici, con l’obiettivo di convalidare la sicurezza e l’efficacia delle terapie NAD+ nella gestione delle malattie infiammatorie. Questo articolo approfondisce gli ultimi progressi negli studi clinici concentrandosi sulle implicazioni terapeutiche del NAD+ in diversi spettri di malattie.

Salute muscolare e integrazione NAD+

Il muscolo scheletrico, una componente fondamentale nel mantenimento del benessere fisiologico generale, è stato un’area di interesse significativo per le terapie NAD+. Studi preclinici sui roditori hanno evidenziato il potenziale dell’integrazione di NR (Nicotinamide Riboside) nel migliorare la funzione dei muscoli scheletrici e mitigare i processi patologici.

Uno studio clinico fondamentale che prevedeva la somministrazione di 1 g di NR orale al giorno per 21 giorni ha mostrato un aumento del metaboloma NAD+ del muscolo scheletrico e una riduzione delle citochine infiammatorie circolanti, dimostrando la biodisponibilità e le proprietà immunomodulatorie di NR nel muscolo umano senza influenzare la bioenergetica mitocondriale .

Tuttavia, uno studio successivo su pazienti in sovrappeso e obesi ha indicato che, sebbene l’NR abbia effettivamente aumentato i livelli di NAD+, non ha avuto un impatto significativo sul metabolismo energetico o sulla resistenza all’insulina, suggerendo che i benefici antinfiammatori della manipolazione del NAD+ potrebbero non tradursi direttamente nel trattamento della malattia metabolica.

Funzione cardiaca e ripristino NAD+

La dipendenza del cuore dal NAD+ per la funzione metabolica e mitocondriale è stata ben documentata, con una diminuzione dei livelli cardiaci di NAD+ che sono causalmente collegati a patologie di insufficienza cardiaca. Studi su modelli animali hanno dimostrato che l’aumento dei livelli cardiaci di NAD+ può migliorare la funzione mitocondriale del miocardio e il metabolismo energetico. Tuttavia, il ruolo del NAD+ nella modulazione dell’infiammazione cronica sterile dell’insufficienza cardiaca, un fattore chiave nella progressione della malattia, rimane sottoesplorato in ambito clinico. Un recente studio sull’uomo che ha somministrato NR orale a pazienti con insufficienza cardiaca in stadio D ha riportato risultati promettenti, tra cui livelli più elevati di NAD+ nel sangue, miglioramento della respirazione cellulare e una significativa riduzione dell’inflammasoma NLRP3 e delle citochine infiammatorie. Questi risultati preliminari sottolineano il potenziale dei booster NAD+ nel rompere il circolo vizioso dell’infiammazione cardiaca e della progressione della malattia, sebbene siano necessari ulteriori studi su larga scala e a lungo termine per confermare questi risultati.

NAD+ nella battaglia contro il COVID-19

La pandemia di COVID-19 ha sottolineato il ruolo fondamentale della salute metabolica e della risposta immunitaria nella gravità e nella mortalità della malattia. Le risposte iperinfiammatorie e le disfunzioni metaboliche, comprese le carenze di NAD+ e glutatione (GSH), sono state identificate come fattori chiave nei casi gravi di COVID-19. Recenti studi clinici che utilizzano attivatori metabolici combinati (CMA), inclusi i precursori NAD+ e GSH, hanno mostrato risultati promettenti, con pazienti che hanno sperimentato periodi più brevi di recupero senza sintomi e un miglioramento dei marcatori dell’infiammazione e del metabolismo antiossidante. Inoltre, prendere di mira le vie di degradazione del NAD+, in particolare l’asse CD38/NAD+, emerge come una nuova strategia terapeutica, potenzialmente mitigando l’immunopatologia polmonare osservata nei casi gravi di COVID-19.

Svelare il nesso tra NAD+ e ritmo circadiano: approfondimenti su invecchiamento e malattia

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) svolge un ruolo fondamentale nell’orchestrare l’intricata danza dell’orologio metabolico circadiano, cruciale per il mantenimento dei ritmi fisiologici essenziali per la salute e il benessere. Ricerche recenti hanno fatto luce sul profondo impatto della disponibilità di NAD+ sulla regolazione circadiana e sulle sue implicazioni sull’invecchiamento e sulle malattie.

Studi su topi anziani hanno rivelato una forte correlazione tra i livelli di NAD+ e il corretto funzionamento dell’orologio circadiano. Topi più anziani, caratterizzati da riserve NAD+ ridotte, mostrano una repressione prolungata della trascrizione CLOCK/BMAL1, che porta a oscillazioni mitocondriali e trascrizionali interrotte [48]. Tuttavia, l’integrazione e il ripristino di NAD+ nei topi mutanti circadiani hanno mostrato risultati promettenti nel ristabilire le corrette oscillazioni respiratorie e la regolazione metabolica circadiana, principalmente attraverso l’attività regolatoria di SIRT3 [49]. Questi risultati sottolineano il ruolo critico del NAD+ e dell’attivazione delle sirtuine nel mantenimento dell’integrità degli orologi endogeni e suggeriscono potenziali strade terapeutiche per affrontare le perturbazioni legate all’età nei processi circadiani [50].

Inoltre, le carenze di NAD+ sono state implicate in varie malattie legate all’età, spingendo la ricerca in corso sugli interventi basati su NAD+ per mitigare queste afflizioni comuni [51,52,53,54]. L’intricata interazione tra la disponibilità di NAD+ e la regolazione circadiana svela nuove intuizioni sui meccanismi sottostanti dell’invecchiamento e sulle patologie legate all’età, offrendo promettenti obiettivi di intervento.

Oltre al suo ruolo nella regolazione del ritmo circadiano, l’omeostasi del NAD+ è strettamente legata al metabolismo mitocondriale, un processo fondamentale cruciale per la funzione cellulare e la produzione di energia [55]. Le perturbazioni nei livelli di NAD+, spesso esacerbate dall’attività dell’enzima CD38 che degrada il NAD+, possono interrompere la funzione mitocondriale e contribuire a disordini metabolici e malattie legate all’età [56]. CD38, noto per il suo coinvolgimento nell’attivazione immunitaria e nella segnalazione infiammatoria, emerge come un attore chiave nella regolazione della disponibilità di NAD+ e dell’attività SIRT1 [57,58].

È interessante notare che l’espressione di CD38 aumenta con l’età, correlandosi con una maggiore degradazione del NAD+ e con la suscettibilità alle malattie metaboliche legate all’età [59]. Sebbene la carenza di CD38 abbia mostrato effetti protettivi contro l’obesità, i disordini metabolici e la progressione del cancro in modelli animali, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire le sue implicazioni per la salute umana [60]. Inoltre, la complessa interazione tra CD38, cellule senescenti e infiammazione sottolinea la natura complessa delle patologie legate all’età [61].

Le cellule senescenti, caratterizzate da un arresto permanente della crescita, si accumulano con l’età e contribuiscono all’infiammazione cronica, fenomeno noto come “inflammaging” [62]. L’espressione di CD38 nelle cellule senescenti aggrava il declino del NAD+, perpetuando ulteriormente i deficit biologici legati all’età [63,64,65]. Mirare all’attività o all’espressione di CD38 presenta una promettente strategia di intervento per migliorare la disponibilità di NAD+ e mitigare le patologie legate all’età.

Sbloccare il potenziale dell’NMN come terapia di potenziamento del NAD+: un’analisi completa

Con l’intensificarsi della ricerca di interventi per contrastare il declino legato all’invecchiamento, emerge una strada promettente sotto forma di terapie che potenziano il NAD+. Tra i vari precursori del NAD+, il mononucleotide della nicotinamide (NMN) ha attirato un’attenzione significativa per il suo potenziale di aumentare i livelli di NAD+ in modo efficiente. Questo articolo fornisce un esame dettagliato del ruolo dell’NMN nell’integrazione di NAD+, esplorandone la biodisponibilità, i benefici terapeutici e le considerazioni sulla sicurezza.

I precursori del NAD+, inclusi NR, NMN e NAM, svolgono un ruolo cruciale nella sintesi del NAD+. In particolare, NMN si distingue per il suo processo di conversione semplificato in NAD+, che richiede solo un passaggio rispetto ad altri precursori. Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dell’integrazione di NMN nell’aumentare i livelli di NAD+ e nel migliorare vari parametri di salute.

Ad esempio, uno studio condotto su adulti di età compresa tra 40 e 65 anni ha mostrato un aumento significativo del rapporto NAD+/NADH intracellulare dopo 60 giorni di integrazione di NMN alla dose di 300 mg al giorno. Ciò fornisce prove preziose a sostegno del ruolo di NMN come booster NAD+ sicuro ed efficace.

Inoltre, l’integrazione con NMN mostra risultati promettenti in diverse condizioni di salute. La ricerca indica il suo potenziale nell’affrontare le malattie cardiovascolari e neurodegenerative, nonché nel combattere i meccanismi legati all’invecchiamento come l’attrito dei telomeri. L’integrazione a breve termine di NMN ha dimostrato di aumentare la lunghezza dei telomeri e di modulare il microbiota intestinale, suggerendo benefici sistemici più ampi oltre l’aumento di NAD+.

Inoltre, l’integrazione di NMN sembra migliorare le funzioni fisiologiche, tra cui la capacità aerobica e la regolazione del ritmo circadiano. Studi su corridori adulti hanno rivelato un miglioramento dei parametri respiratori e della capacità aerobica in seguito all’integrazione di NMN. Inoltre, la NMN è stata collegata a miglioramenti nella qualità del sonno e nelle prestazioni fisiche tra gli anziani, sottolineando il suo potenziale nel promuovere un invecchiamento sano.

Nonostante questi risultati promettenti, persistono preoccupazioni riguardo alla sicurezza. Dati recenti hanno sollevato allarmi sul potenziale rischio di metastasi tumorali associate alla somministrazione di NR. Tuttavia, prove contrastanti dimostrano la sicurezza dell’integrazione con NMN, con studi che non riportano effetti avversi anche a dosi relativamente elevate. Tuttavia, sono indispensabili ulteriori ricerche per chiarire le potenziali discrepanze nei profili di sicurezza tra i precursori NAD+.

Per colmare il divario tra i risultati preclinici e l’applicabilità clinica, studi clinici in corso stanno studiando la traducibilità e le azioni meccanicistiche dell’integrazione di NMN. Questi studi mirano a fornire informazioni complete sul potenziale terapeutico e sul profilo di sicurezza dell’NMN, facilitando un processo decisionale informato nella pratica clinica.

In conclusione, l’NMN emerge come un promettente agente terapeutico per aumentare i livelli di NAD+ e combattere il declino legato all’età. La sua efficacia nel migliorare i livelli di NAD+, unita ai potenziali benefici per la salute e al profilo di sicurezza favorevole, posiziona NMN come all’avanguardia nella ricerca di interventi anti-invecchiamento. Tuttavia, la ricerca continua è essenziale per sfruttare appieno il potenziale terapeutico della NMN e garantirne la sicurezza e l’efficacia in ambito clinico.

Tabella 1. Vari studi clinici (completati e in corso) che descrivono in dettaglio l’uso dell’NMN e di altri derivati ​​dell’NMN per migliorare la salute, i marcatori metabolici e i parametri della malattia.

Test cliniciComposto di interesse
Il mononucleotide della nicotinamide aumenta la sensibilità all’insulina muscolare nelle donne prediabetiche [ 82 ]NMN
Effetto della somministrazione orale del mononucleotide di nicotinamide sui parametri clinici e sui livelli di metabolita della nicotinamide in uomini giapponesi sani [ 83 ]NMN
L’integrazione di mononucleotide di nicotinamide migliora la capacità aerobica nei corridori dilettanti: uno studio randomizzato in doppio cieco [ 77 ]NMN
Effetto dell’assunzione per 12 settimane di nicotinamide mononucleotide sulla qualità del sonno, sull’affaticamento e sulle prestazioni fisiche negli anziani giapponesi: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo [ 79 ]NMN
Valutazione della sicurezza della somministrazione orale di mononucleotide beta-nicotinamide in uomini e donne adulti sani [ 84 ]NMN
L’efficacia e la sicurezza della supplementazione di beta-nicotinamide mononucleotide (NMN) negli adulti sani di mezza età: uno studio clinico dose-dipendente randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli [ 85 ]NMN
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con disegno parallelo, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di Uthever (supplemento NMN), un’integrazione somministrata per via orale, negli adulti di mezza età e negli anziani [ 73 ]NMN
MIB-626, una formulazione orale di un polimorfo unico microcristallino di beta-nicotinamide mononucleotide, aumenta la nicotinamide adenina dinucleotide circolante e il suo metaboloma negli adulti di mezza età e negli anziani [ 86 ]MIB-626
Fase 2a MIB-626 rispetto al placebo COVID-19 (NCT05038488)MIB-626
Effetto della somministrazione orale di precursori di NAD+ sulla concentrazione di NAD+ nel sangue negli adulti sani (NICO) (NCT05517122)NAM, NR e NMN
Effetto della supplementazione di NMN sulla biologia dei sistemi organici (VAN) (NCT04571008)NMN
Farmacodinamica e tolleranza del mononucleotide di nicotinamide (NMN, 400 mg/giorno) negli adulti sani (NCT04862338)NMN
Studio per valutare l’effetto del mononucleotide di nicotinamide (NMN) come adiuvante dello standard di cura (SOC) sull’affaticamento associato all’infezione da Covid-19 (NCT05175768)NMN
Nicotinamide mononucleotide in pazienti ipertesi (NCT04903210)NMN
Sicurezza e farmacocinetica del mononucleotide di nicotinamide (NMN) negli adulti sani (NCT04910061)NMN
Effetto dell’NMN (nicotinamide mononucleotide) sulla sindrome dell’ovaio policistico (NMN) (NCT05305677)NMN
Effetto dell’NMN (nicotinamide mononucleotide) sulla ridotta riserva ovarica (inclusa l’insufficienza ovarica prematura) (NCT05485610)NMN
Effetto della NMN sul recupero muscolare e sulla capacità fisica in volontari sani con attività fisica moderata (NCT04664361)NMN

Massimizzare il ripristino NAD+: un approccio combinato verso l’intervento anti-età

In mezzo al crescente interesse per le strategie anti-invecchiamento, i riflettori sono sempre più puntati sugli interventi volti a rafforzare i livelli di NAD+. Gli studi clinici che esplorano l’efficacia dei composti che potenziano il NAD+ stanno guadagnando terreno, ma i parametri standardizzati per valutarne i benefici rimangono indispensabili. Questo articolo approfondisce il potenziale della combinazione dei precursori NAD+ con altri agenti geroprotettivi per ottimizzare gli effetti antietà, considerando fattori come l’attivazione di SIRT1, l’inibizione di CD38 e il supporto della metilazione.

I precursori del NAD+ si sono dimostrati promettenti negli studi sull’uomo, ponendo le basi per un’ulteriore esplorazione dei loro effetti sinergici con altri percorsi coinvolti nel metabolismo del NAD+. Il coinvolgimento delle vie CD38 e SIRT1 sottolinea la complessità della regolazione del NAD+, presentando opportunità di interventi per amplificare gli effetti di potenziamento del NAD+. Prendendo di mira più percorsi contemporaneamente, diventa evidente il potenziale per massimizzare il ripristino del NAD+.

Un approccio fondamentale ruota attorno all’integrazione di dosi sicure di NMN insieme ad altri geroprotettori e nutraceutici, aumentando così i livelli endogeni di NAD+. Questa strategia combinatoria non solo garantisce il ripristino dei livelli fisiologici di NAD+, ma sfrutta anche i benefici della longevità inerenti a questi composti.

Diversi geroprotettori si sono dimostrati promettenti nel migliorare i livelli endogeni di NAD+ conferendo allo stesso tempo i propri benefici anti-invecchiamento. Ad esempio, il resveratrolo, un polifenolo presente nel vino rosso, è noto per le sue proprietà di attivazione del SIRT1, che si sinergizzano con l’integrazione di NMN per potenziare il ripristino del NAD+. Allo stesso modo, la quercetina, un flavonoide abbondante in frutta e verdura, mostra l’inibizione del CD38, completando le azioni dell’NMN nel rafforzare i livelli di NAD+.

Inoltre, l’inclusione di agenti di supporto alla metilazione come betaina e trimetilglicina (TMG) migliora ulteriormente l’efficacia degli interventi di potenziamento del NAD+. Questi composti facilitano la metilazione della nicotinamide, un precursore del NAD+, aumentando così la sintesi del NAD+ e promuovendo la regolazione epigenetica.

Gli effetti sinergici sulla salute osservati con la combinazione di NMN e geroprotettori sottolineano il potenziale di questo approccio nella lotta al declino legato all’invecchiamento. Sfruttando i meccanismi d’azione complementari di vari composti, emerge una strategia articolata per contrastare in modo completo gli effetti fisiologici dell’invecchiamento.

L’integrazione dei precursori NAD+ con altri geroprotettori rappresenta una strada promettente nella ricerca di interventi anti-invecchiamento. Attraverso interazioni sinergiche con i percorsi coinvolti nel metabolismo del NAD+, questo approccio combinato offre una strategia articolata per ripristinare i livelli giovanili di NAD+ e mitigare il deterioramento legato all’età. Con il progredire della ricerca in questo campo, ulteriori approfondimenti sugli effetti sinergici dei diversi composti apriranno senza dubbio la strada a interventi antietà più efficaci e personalizzati.

Il ruolo del NAD+ nell’ipertensione: un percorso verso strategie terapeutiche innovative

L’ipertensione rimane una sfida critica per la salute pubblica, implicata in circa 8,5 milioni di decessi a livello globale ogni anno a causa del suo ruolo importante nello sviluppo di ictus, cardiopatia ischemica e malattie renali. La fisiopatologia dell’ipertensione è complessa, poiché la disfunzione endoteliale e la rigidità arteriosa sono riconosciuti come fattori chiave che contribuiscono all’insorgenza delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Ricerche recenti sottolineano l’importanza di migliorare la funzione vascolare non solo per frenare i cambiamenti morfologici associati all’aterosclerosi, ma anche per mitigare le sue successive complicanze cliniche. Questa comprensione ha catalizzato una spinta per approfondimenti sulle basi molecolari dell’ipertensione e sul danno vascolare che induce, con l’obiettivo di scoprire nuove strade terapeutiche per la sua gestione.

Centrale nella discussione sulle strategie terapeutiche innovative è il ruolo della Nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), un coenzima parte integrante di vari processi cellulari, che diminuisce notevolmente con l’età. Il declino dei livelli di NAD+ è associato a numerose malattie legate all’invecchiamento, inclusa l’ipertensione. Gli sforzi per aumentare i livelli di NAD+ attraverso integratori alimentari e la modulazione delle sue vie metaboliche si sono mostrati promettenti negli studi preclinici, in cui la somministrazione di NAD+ in topi anziani ha migliorato la disfunzione endoteliale e ridotto la rigidità arteriosa. Inoltre, studi clinici su soggetti anziani hanno dimostrato che l’integrazione con nicotinamide riboside, un precursore del NAD+, può ridurre efficacemente la rigidità arteriosa, sottolineando il potenziale del rifornimento di NAD+ come strategia terapeutica mirata per l’ipertensione.

La biosintesi e la degradazione del NAD+ sono processi strettamente regolati, con il CD38 che emerge come un enzima cruciale nel percorso di degradazione del NAD+. È stato dimostrato che l’inibizione di CD38 previene il declino associato all’età dei livelli di NAD+, migliora la funzione metabolica e diminuisce l’accumulo di danni al DNA. Oltre ai suoi effetti protettivi contro la disfunzione metabolica, è stato scoperto che l’inibizione del CD38 protegge anche dal danno endoteliale conseguente a eventi ischemici in modelli animali. Tuttavia, la relazione tra espressione di CD38, livelli di NAD+ e ipertensione negli esseri umani rimane sottoesplorata. Dato che l’ipertensione è sempre più riconosciuta come una condizione infiammatoria cronica, il coinvolgimento dell’infiammazione nella regolazione dell’espressione del CD38 offre una nuova prospettiva sul meccanismo della malattia.

Questo studio presuppone che l’esaurimento di NAD+ nelle cellule endoteliali, guidato dall’attivazione di CD38, svolga un ruolo critico nell’aumento della pressione sanguigna (BP) e nell’esacerbazione del danno vascolare nell’ipertensione. Si ipotizza che la risposta infiammatoria, innescata dall’infiltrazione dei macrofagi nell’endotelio vascolare, sia un fattore chiave nell’attivazione di CD38 e quindi nell’esaurimento del NAD+. Attraverso l’esame dei livelli di NAD+ nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nell’aorta di pazienti ipertesi, insieme all’analisi della pressione arteriosa e della disfunzione vascolare, questa ricerca cerca di delineare il legame tra la dinamica del NAD+ e l’ipertensione. Inoltre, è stato condotto uno studio di controllo randomizzato per valutare l’impatto dell’integrazione di mononucleotide di nicotinamide sulla pressione arteriosa e sulla salute vascolare nei soggetti ipertesi, fornendo una visione meccanicistica dei potenziali benefici terapeutici del targeting del metabolismo NAD+ nella gestione dell’ipertensione.

Le implicazioni di questo studio potrebbero spostare significativamente il paradigma nel trattamento dell’ipertensione, evidenziando l’importanza del metabolismo cellulare e dell’infiammazione nella patogenesi della malattia. Svelando l’intricata relazione tra livelli di NAD+, attività di CD38 e ipertensione, questa ricerca apre la strada a nuovi interventi mirati a questi percorsi molecolari, offrendo speranza per una gestione più efficace dell’ipertensione e delle complicanze vascolari associate.

Analisi dettagliata di NAD+, NMN e NR nelle fonti alimentari

La ricerca per migliorare i livelli corporei di NAD+ ha acceso i riflettori sulle fonti alimentari dei suoi precursori: nicotinamide mononucleotide (NMN), nicotinamide riboside (NR) e altri come nicotinamide (NAM) e acido nicotinico (NA). La ricerca in questo settore mira a identificare gli alimenti che contengono naturalmente questi composti, offrendo un’alternativa o un’aggiunta all’integrazione per potenziare la biosintesi del NAD+.

NMN e NR negli alimenti: approfondimenti analitici

  • Fagioli Edamame e avocado: tra i primi studi a quantificare gli NMN negli alimenti, Mills et al. (2016) hanno riportato livelli significativi di NMN nei fagioli edamame, con concentrazioni che vanno da 0,47 a 1,88 mg per 100 g, e negli avocado, da 0,36 a 1,60 mg per 100 g. Questo lavoro pionieristico ha illuminato la presenza di NMN negli alimenti a base vegetale comunemente consumati, suggerendo il loro potenziale ruolo nel potenziamento del NAD+ nella dieta.
  • Broccoli, cetrioli, cavoli e pomodori: lo stesso studio di Mills et al. hanno anche identificato queste verdure come fonti di NMN, anche se in quantità minori rispetto a edamame e avocado. I risultati suggeriscono una base dietetica più ampia per l’assunzione di NMN, che si estende a una varietà di alimenti vegetali.
  • Latte (bovino e umano): Ummarino et al. (2017) hanno approfondito il contenuto di NR e NMN nel latte, rivelando che il latte bovino contiene concentrazioni di NR di 0,5–3,6 μM, mentre il latte umano è più ricco di NMN, con livelli di 2,1–9,8 μM. Ciò indica il latte come una fonte vitale di questi precursori del NAD+, con variazioni tra le specie che evidenziano l’importanza della diversità alimentare per la biosintesi del NAD+.
  • Frutti di mare e carni crude: sebbene non siano così ricchi di NMN come le fonti vegetali, è stato riscontrato che questi prodotti animali contengono NMN a concentrazioni di 0,06-0,42 mg per 100 g, presentando un’altra strada per l’assunzione alimentare di precursori NAD+.
  • Birre artigianali: recenti progressi hanno dimostrato il potenziale della produzione di NR e NMN mediata dal lievito nelle birre artigianali, con il luppolo che gioca un ruolo nel migliorare i livelli di NR durante la fermentazione. Questa nuova scoperta indica le bevande fermentate come fonti emergenti di precursori NAD+.

Il ruolo della cucina e della lavorazione degli alimenti

L’analisi dei precursori del NAD+ negli alimenti considera anche l’impatto delle tecniche di cottura e lavorazione. Il lavoro di Ummarino et al. hanno evidenziato come i metodi tradizionali per misurare la niacina negli alimenti potrebbero inavvertitamente tenere conto di NR e NMN dopo che questi composti sono stati idrolizzati in NA nelle condizioni di estrazione acida calda o alcalina. Ciò sottolinea la complessità di quantificare accuratamente i precursori NAD+ nelle fonti alimentari e il potenziale dei processi di cottura di alterarne la disponibilità.

Microbiota e biodisponibilità

Il ruolo del microbiota intestinale nella conversione degli NMN in precursori del NAD+ come il mononucleotide dell’acido nicotinico (NAMN) complica ulteriormente il panorama del potenziamento del NAD+ nella dieta. Questo percorso microbico, insieme ai processi metabolici dei mammiferi, indica l’intricata interazione tra dieta, digestione e sintesi cellulare di NAD+.

L’identificazione e la quantificazione di NAD+, NMN e NR negli alimenti rappresentano un fiorente campo di ricerca con implicazioni significative per la scienza della nutrizione e la salute. Man mano che le tecniche analitiche avanzano e diventano disponibili più dati, il potenziale delle strategie dietetiche per sostenere la salute cellulare e la longevità attraverso la biosintesi del NAD+ diventa sempre più tangibile. Sono necessari studi futuri per chiarire la biodisponibilità, i livelli di assunzione ottimali e gli effetti a lungo termine dei precursori alimentari del NAD+, aprendo la strada a raccomandazioni basate sull’evidenza e allo sviluppo di alimenti funzionali che potenziano il NAD+.

Un’analisi approfondita della supplementazione di NMN e NR: sicurezza, farmacocinetica e approfondimenti clinici

Il crescente interesse per il potenziale terapeutico degli integratori di nicotinamide mononucleotide (NMN) e nicotinamide riboside (NR) è sottolineato dal loro ruolo centrale nel migliorare i livelli di NAD+, cruciale per il metabolismo cellulare, la riparazione del DNA e la salute generale. Questo esame dettagliato si basa su una costellazione di studi e sperimentazioni cliniche, approfondendo la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti fisiologici di questi precursori NAD+ in varie condizioni di salute.

Panorama degli studi clinici

Una serie di studi clinici (ad esempio, NCT04228640, NCT04910061 sulla sicurezza e farmacocinetica; NCT04823260, NCT04685096 sull’invecchiamento; e altri incentrati su ipertensione, insufficienza cardiaca, COVID-19 e funzione mitocondriale) sottolinea la poliedrica ricerca su NMN e NR. Questi studi mirano a chiarire non solo i potenziali benefici per la salute, ma anche il profilo di sicurezza e la gestione di questi composti da parte dell’organismo.

Sicurezza ed efficacia: uno sguardo più da vicino

Preoccupazioni sulla sicurezza e farmacocinetica: un aspetto fondamentale dell’integrazione di NMN e NR è il loro profilo di sicurezza. Gli studi hanno esplorato vari dosaggi, uno studio chiave ha rivelato che dosi fino a 1500 mg/kg/giorno di NMN sintetico erano sicure nei ratti per un periodo di 90 giorni, nonostante alcuni cambiamenti fisiologici a dosi più elevate. Studi sull’uomo hanno dimostrato in modo simile il metabolismo sicuro dell’NMN, con dosi comprese tra 100 e 500 mg che hanno mostrato un aumento significativo del metabolita nel plasma senza effetti avversi. Tuttavia, la rapida degradazione degli NMN nella conservazione del sangue pone sfide per studi farmacocinetici accurati.

Potenziale terapeutico e rischi: sebbene le prospettive terapeutiche di NMN e NR siano promettenti, anche per condizioni come la colite ulcerosa (identificatore ClinicalTrials.gov: NCT06214078), permangono preoccupazioni riguardo al loro impatto a lungo termine. Ad esempio, l’integrazione di NMN in un modello murino oncogeno ha suggerito un potenziale per promuovere processi tumorigenici in determinate condizioni di stress, evidenziando la complessità dei processi NAD+-dipendenti e la necessità di una valutazione cauta.

Risultati clinici e implicazioni sulla salute: sul fronte dell’efficacia, l’integrazione di NMN e NR ha mostrato vari benefici per la salute. L’integrazione orale di NR è stata collegata ad aumenti significativi delle concentrazioni di NAD+ e dei metaboliti associati alla sintesi di NAD+, senza aumentare i sottoprodotti dannosi. Questi risultati suggeriscono un potenziale per NR nel migliorare la salute cellulare e il metabolismo. Inoltre, studi preliminari indicano il ruolo dell’NMN nel miglioramento della biologia del muscolo scheletrico e dei profili metabolici, suggerendo le sue implicazioni più ampie per la fisiologia muscolare e la salute metabolica.


Approfondimenti farmacologici

La farmacocinetica di NMN e NR, caratterizzata da rapido assorbimento e successiva distribuzione ai tessuti, evidenzia la natura dinamica del metabolismo del NAD+. Questo rapido metabolismo suggerisce la necessità di strategie di dosaggio su misura per mantenere i livelli terapeutici di NAD+ senza sovraesposizione. Inoltre, l’aumento dei livelli di NAD+ e dei relativi metaboliti dopo l’integrazione sottolinea il potenziale di NMN e NR di influenzare positivamente i risultati sulla salute, dalla funzione mitocondriale alla salute cardiovascolare.

Man mano che l’insieme delle prove cresce, aumenta anche la comprensione della sicurezza, della farmacocinetica e del potenziale terapeutico di NMN e NR. Gli studi futuri dovrebbero mirare ad affrontare gli effetti a lungo termine dell’integrazione, i regimi di dosaggio ottimali e i meccanismi alla base dei benefici per la salute di questi precursori NAD+. Inoltre, esplorare l’interazione tra il metabolismo del NAD+ e le malattie croniche potrebbe sbloccare nuove strade terapeutiche, rafforzando l’importanza di una rigorosa valutazione clinica nel dimostrare le indicazioni sulla salute degli integratori NMN e NR.

Tabella 1 – Effetti dell’utilizzo di NMN e NR negli studi preclinici e clinici

 precursore NAD+Modello sperimentaleTrattamentoRisultatiRiferimento
NMNCellule endoteliali cerebromicrovascolari (CMVEC) isolate da ratti maschi F344xBN di 3 e 24 mesiI CMVEC primari in coltura sono stati trattati con NMN (5 × 10 −4  mol/L) per un periodo da 1 a 5 giorniRipristino della capacità angiogenica (formazione di strutture capillari, capacità proliferativa e migratoria) e attenuazione dello stress ossidativo nei CMVEC invecchiati[140]
Topi maschi C57BL/6 giovani (3 mesi) e anziani (24 mesi).Iniezioni intraperitoneali di 500 mg NMN/kg di peso corporeo al giorno per 14 giorniInvertire la disfunzione endoteliale cerebrovascolare indotta dall’invecchiamento. Salvataggio delle risposte di accoppiamento neurovascolare associate a un miglioramento delle prestazioni cognitive aumentando la vasodilatazione endoteliale mediata da NO[141]
Ratti maschi Sprague-Dawley (12 settimane)Somministrazione intraperitoneale di 100 mg/kg a giorni alterni per un periodo di 3 mesiPrevenuto la perdita neuronale e risolto i deficit di memoria nei ratti diabetici. Aumento dei livelli cerebrali di NAD+, normalizzazione della diminuzione indotta dal diabete sia di SIRT1 che di PGC-1α, preservando la deacetilazione delle proteine ​​e la respirazione biochimica e mitocondriale dell’ippocampo[26]
Topi C57BL6/JAusb femmine di 12 e 14 mesi2 g/L nell’acqua da bere per 4 settimaneAumento dei livelli di NAD(P)H e ringiovanimento della qualità degli ovociti, che portano al ripristino della fertilità e all’inversione dell’effetto negativo dell’età materna sullo sviluppo dell’embrione[142]
Modello di fibrosi cardiaca indotta da isoproterenolo in topi maschi C57/B6 (di 8-10 settimane)Iniezioni intraperitoneali di 500 mg/kg ogni 3 giorni prima e dopo l’iniezione di isoproterenoloPrevenzione della disfunzione cardiaca e attenuazione dell’ipertrofia cardiaca. I livelli di NAD+ e l’attività SIRT1 sono stati ripristinati, inibendo lo stress ossidativo e l’acetilazione di Smad3[143]
Topi modello invecchiato (topi maschi C57BL/6 di 24 mesi)Iniezioni intraperitoneali di 500 mg NMN/kg di peso corporeo al giorno per 2 settimaneCambiamenti anti-invecchiamento nel profilo di espressione dei miRNA pro-infiammatori e pro-aterogenici nell’aorta. Salvataggio della funzione vascolare e attenuazione dello stress ossidativo[144]
Topi C57BL/6 di 24 mesiIniezioni intraperitoneali di 500 mg/kg di peso corporeo al giorno per 2 settimaneReversione dei cambiamenti legati all’età nel profilo di espressione dell’mRNA neurovascolare, portando al salvataggio del fenotipo neurovascolare giovanile e al miglioramento della funzione endoteliale cerebromicrovascolare. Induzione di geni coinvolti nel ringiovanimento mitocondriale, effetti antinfiammatori e anti-apoptotici, come la sovraregolazione mediata da SIRT1 di PGC-1α, FOXO3- e FOXO4-[145]
Otto uomini sani di età compresa tra 45 e 60 anniNMN orale (300 mg/giorno) dopo 30 minuti di colazione per 90 giorniAllungamento della lunghezza dei telomeri nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)
NO.Gli esseri umani 10 coppie di gemelliDose crescente di integrazione con NR (da 250 a 1000 mg/giorno) per 5 mesiMetilazione del DNA e modulazione del controllo epigenetico dell’espressione genica nel tessuto muscolare e adiposo. Riprogrammazione del NAD+ tissutale e del metabolismo mitocondriale e dell’identità delle cellule staminali muscolari[47•]
Modello murino di malattia di AlzheimerTrattamento NR (12 mM somministrati nell’acqua da bere per 3 mesi prima dei test)Ha normalizzato il ridotto rapporto NAD+/NADH cerebrale, ha ridotto la Tau fosforilata, il danno al DNA, la neuroinfiammazione e l’apoptosi dei neuroni dell’ippocampo[24]
Topi maschi C57BL/6 J esenti da agenti patogeni specifici di 8 settimaneGavage di NR (400 mg/kg di peso corporeo/giorno) + 50% (v/v) di etanoloNR ha alleviato il danno epatico indotto dall’alcol. Ha inibito l’attivazione della via PP1, migliorando i livelli di trigliceridi nel siero e nel fegato e l’accumulo di lipidi. Inoltre, l’intervento di NR ha modificato la struttura della microflora intestinale e ne ha ripristinato l’abbondanza a un livello simile a quello dei topi normali (controllo). Ha ripristinato la riduzione dei livelli di acidi biliari nelle feci dei topi indotta dall’esposizione all’alcol, che era correlata alla microflora intestinale[8]
Topi knockout C57BL/6 J e Fndc5 ( Fndc5 −/− ) con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) indotta da una dieta ricca di grassi o carente di metionina/colinaDieta a base di pellet con NR 400 mg/kg/giorno per 12-16 settimane. Oppure iniezioni intraperitoneali 400 mg/kg/giorno per 2 settimaneInversione della NAFLD regolando la deacetilazione e la deubiquitinazione di Fndc5 dipendente da SIRT2, che stimola la “exerkine” Fndc5/irisina[146]
Topi maschi C57BLKS/J  db/db di 4 settimane  (modello diabetico transgenico) e topi C57BL/6 J della stessa età (controllo)Cibo integrato con NR (circa 400 mg/kg/giorno) per 12 settimaneAccelerazione della guarigione delle ferite diabetiche e dell’angiogenesi. Inversione della ridotta concentrazione di NAD nelle BM-EPC. Ha aumentato il numero di EPC e aumentato la formazione del tubo e la capacità di adesione delle BM-EPC in vitro. NR ha sovraregolato l’espressione di Sirt1 modulando l’espressione di PGC-1α acetilata e aumentato p-AMPK/AMPK e VEGF. Inoltre, previene l’accumulo di grasso sottocutaneo e di insulina sierica e l’aumento dei livelli sierici di adiponectina[147]
Topi Balb/c maschi di 6 settimane   per il modello di cachessia tumorale indotta da adenocarcinoma C26Dieta integrata con NR alla dose di 200 o 400 mg/kg al giorno per 3 settimanePrevenzione Atrofia muscolare indotta da adenocarcinoma C26 e perdita di peso. Ha ripristinato la perdita di grasso indotta dalla cachessia, invertendo la lipolisi dell’epididimo e inibendo il gene della lipasi del trigliceride adiposo. La dieta NR ha ridotto le citochine TNF-α e IL-6. L’aumento di SIRT1 e delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno (ERK1/2 e JNK) sono stati inattivati. Inoltre, ha inibito le ligasi ubiquitina-proteasoma specifiche del muscolo, come  atrogin-1  e  MuRF-1 . I geni implicati nell’atrofia e nella degradazione muscolare, rispettivamente Pax7 e mitofusina-2, erano attenuati. PCG-1α, un marcatore per la rigenerazione muscolare, è stato ripristinato[148]
Topi maschi C57BL/6 J di 15 mesiChow integrato per fornire NR a 300 mg o 600 mg/kg/giorno per 4 settimaneMiglioramento della resistenza sul tapis roulant e dell’attività all’aperto nei topi di mezza età NR ha aumentato le dimensioni delle fibre muscolari aerobiche, ingrandendo le fibre a contrazione lenta Inoltre, ha potenziato la respirazione aerobica e anaerobica, basale e massima sia dei topi che degli esseri umani progenitori miogenici in vitro. La differenziazione dei progenitori miogenici umani verso i miotubi muscolari scheletrici multinucleati è stata migliorata insieme a maggiori dimensioni delle miofibre, indice di fusione ed espressione di marcatori di differenziazione[149]

Analisi dettagliata della supplementazione di NMN e NR per l’anti-età

Livelli NAD+ e declino legato all’età

  • Diminuzione dei livelli di NAD+: la ricerca mostra costantemente un calo dei livelli di NAD+ in vari tessuti con l’invecchiamento, fondamentale per il metabolismo cellulare e la produzione di energia. Gli studi evidenziano una riduzione significativa, con alcuni che riportano una diminuzione di oltre il 50% dei livelli di NAD+ negli anziani rispetto ai soggetti più giovani [96, 97].

Studi sulla supplementazione di NMN e NR

  • Supplementazione di NMN: nei topi anziani, la supplementazione di NMN (500 mg/kg di peso corporeo al giorno) ha dimostrato di aumentare significativamente i livelli di NAD+ nei tessuti metabolici chiave come il fegato e il muscolo scheletrico entro una sola settimana di trattamento [13]. Questo aumento di NAD+ è stato associato a miglioramenti nei marcatori di salute metabolica, tra cui una maggiore sensibilità all’insulina e una riduzione dei segni di declino metabolico legato all’età.
  • Integrazione con NR: gli studi clinici che coinvolgono NR hanno dimostrato risultati promettenti. Ad esempio, una dose di 300 mg/giorno di NR per 8 settimane in uno studio condotto su adulti di mezza età ha portato ad un aumento significativo dei livelli di NAD+ di circa il 40%, migliorando i marcatori della funzione mitocondriale e riducendo lo stress ossidativo [63].

Impatto sui biomarcatori dell’invecchiamento

  • Allungamento dei telomeri: il trattamento con NMN è stato associato all’allungamento dei telomeri nei modelli animali. Nello specifico, l’NMN somministrato in acqua potabile (circa 5 mM) per 8 settimane ha mostrato un notevole allungamento dei telomeri nei topi di quarta generazione, indicando un’inversione dell’età cellulare [36].
  • Funzione mitocondriale: la somministrazione a lungo termine di NMN a dosi da 100 a 300 mg/kg/giorno per 12 mesi ha aumentato significativamente la capacità respiratoria mitocondriale e ha invertito i cambiamenti dell’espressione genica associati all’età nel muscolo scheletrico [1••].

Implicazioni e considerazioni terapeutiche

  • Sicurezza ed efficacia: sebbene questi integratori siano promettenti, è in corso la determinazione della dose ottimale per la sicurezza e l’efficacia negli esseri umani. Il livello massimo di assunzione stabilito di NMN per la sicurezza nell’uomo è stato suggerito a 900 mg al giorno sulla base di studi sui ratti estrapolati a dosi equivalenti nell’uomo [82].
  • Declino di CD38 e NAD+: il ruolo di CD38 nel declino di NAD+ evidenzia un obiettivo per mitigare potenzialmente le diminuzioni di NAD+ legate all’età. È stato dimostrato che l’inibizione o l’abbattimento di CD38 preserva i livelli di NAD+ e mitiga i segni dell’invecchiamento nei modelli preclinici [99].

Il potenziale terapeutico di NMN e NR nel contesto dell’invecchiamento e delle malattie legate all’età è sottolineato dalla loro capacità di elevare i livelli di NAD+, migliorare la funzione mitocondriale e potenzialmente invertire i biomarcatori dell’invecchiamento cellulare, come la lunghezza dei telomeri. Tuttavia, la traduzione di questi risultati in benefici per la salute umana richiede ulteriori indagini cliniche per comprendere appieno le implicazioni dell’integrazione a lungo termine e per stabilire linee guida per il loro utilizzo nelle terapie anti-invecchiamento. Con il progredire della ricerca, NMN e NR rimangono in prima linea nei potenziali interventi per estendere la durata della salute e migliorare la qualità della vita nelle popolazioni che invecchiano.

Esplorare il potenziale anti-COVID-19 di NMN e NR

La pandemia COVID-19, causata dal virus SARS-CoV-2, ha evidenziato la vulnerabilità di alcune popolazioni, in particolare gli anziani, a esiti gravi. Il processo di invecchiamento, caratterizzato da immunosenescenza e infiammazione, aggrava il rischio, complicando la capacità del sistema immunitario di combattere efficacemente il virus. Questa vulnerabilità è in parte attribuita all’accorciamento dei telomeri e alla diminuzione dei linfociti naïve, che portano a una compromissione della funzione immunitaria e a un aumento delle citochine proinfiammatorie, che sono fattori critici nella gravità delle infezioni da COVID-19.

NAD+ e COVID-19

La ricerca indica una disregolazione nei geni legati alla sintesi e all’utilizzo del NAD+ durante l’infezione da SARS-CoV-2, suggerendo un aumento della domanda di vie metaboliche del NAD+. Le poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), che svolgono un ruolo antivirale critico, richiedono NAD+ per l’inibizione della traduzione del genoma virale. Tuttavia, il virus codifica per una proteina del macrodominio che interrompe questo processo, facilitando la replicazione virale e la virulenza inibendo gli effetti protettivi dei PARP. Ciò porta a un’eccessiva attivazione di PARP e a un consumo di NAD+, sottolineando la potenziale importanza terapeutica di aumentare i livelli di NAD+ per ripristinare le funzioni antivirali.

Sirtuine e regolazione dell’infiammazione

Le sirtuine, in particolare SIRT1, SIRT2 e SIRT3, modulano l’intensità delle risposte infiammatorie, mitigando potenzialmente le tempeste di citochine associate a casi gravi di COVID-19. SIRT6, in particolare, sopprime la segnalazione di NF-κB, fondamentale nell’apoptosi e nella senescenza cellulare, suggerendo che l’aumento dei livelli di NAD+ potrebbe essere utile nella gestione di COVID-19 supportando la risposta immunitaria e riducendo l’infiammazione.

Evidenza clinica sull’efficacia di NMN e NR

Un caso di studio notevole che ha coinvolto pazienti critici di età superiore ai 50 anni ha riportato una significativa risoluzione dei sintomi di COVID-19 a seguito di un trattamento con cocktail di NMN, suggerendo il potenziale di NMN nell’invertire esiti gravi come le tempeste di citochine. Inoltre, uno studio sugli attivatori metabolici combinati (CMA), incluso NR, ha mostrato tempi di recupero significativamente più rapidi nei pazienti affetti da COVID-19, rafforzando le risposte immunitarie e regolando il metabolismo.

Metabolismo dell’ATP e gravità del COVID-19

I casi gravi di COVID-19 sono stati collegati ad alterazioni del metabolismo purinergico, con livelli di ATP più elevati e livelli più bassi di adenosina osservati, che contribuiscono alla gravità della malattia. La ridotta espressione delle ectonucleotidasi CD39 e CD73 nei casi gravi interrompe la regolazione antinfiammatoria dell’adenosina, suggerendo un potenziale angolo terapeutico nella modulazione del metabolismo dell’ATP ed esplorando il ruolo del NAD+ in questo contesto.

Approfondimenti analitici sulla supplementazione di NMN e NR contro COVID-19

Caso di studio sulla supplementazione di NMN in pazienti critici con COVID-19

Un caso di studio che ha coinvolto 10 pazienti affetti da COVID-19 in condizioni critiche di età superiore ai 50 anni ha esplorato gli effetti di un trattamento con cocktail NMN. Il regime di trattamento consisteva in 83 ml di NMN mescolati con 400 ml di acqua, consumati due volte al giorno prima di colazione e cena. Questo intervento ha portato a notevoli miglioramenti clinici:

  • Condizioni pre-trattamento: i pazienti presentavano una bassa saturazione di ossigeno, infiltrati polmonari e biomarcatori di infiammazione elevati, indicativi di COVID-19 grave.
  • Risultati post-trattamento: si è verificato un rapido miglioramento degli infiltrati polmonari bilaterali, della risoluzione della febbre e di una diminuzione dei biomarcatori dell’infiammazione. Questi cambiamenti suggeriscono un miglioramento significativo dei sintomi di COVID-19.
  • Recidiva in un caso interrotto: un paziente che ha interrotto il trattamento dopo 3 giorni ha avuto una ricaduta con febbre e infiltrati polmonari 8 giorni dopo, sottolineando la potenziale importanza dell’integrazione continua di NMN per la risoluzione prolungata dei sintomi.

Questo caso di studio indica che l’integrazione di NMN potrebbe svolgere un ruolo cruciale nell’invertire le gravi complicanze del COVID-19, come le tempeste di citochine, contribuendo potenzialmente a migliorare i risultati dei pazienti.

Studio combinato sugli attivatori metabolici (CMA).

Un altro studio significativo ha esaminato l’efficacia degli attivatori metabolici combinati (CMA) nel migliorare i risultati del COVID-19. I CMA consistevano in una miscela di NR (1 g), L-carnitina tartrato (3,73 g), N-acetilcisteina (2,55 g) e serina (12,35 g), somministrata per via orale due volte al giorno dopo i pasti per 14 giorni. I risultati principali di questo studio includono:

  • Tempi di recupero: i pazienti che hanno ricevuto CMA hanno sperimentato tempi di recupero completo significativamente più rapidi rispetto al gruppo placebo, con tempi di recupero di 6,6 vs 9,3 giorni in uno studio di fase 2 e 5,7 vs 9,2 giorni in uno studio di fase 3.
  • Miglioramenti biochimici: il trattamento con CMA ha portato a notevoli miglioramenti nei livelli plasmatici di infiammazione e nei biomarcatori correlati al metabolismo antiossidante, tra cui alanina aminotransferasi (ALT), lattato deidrogenasi (LDH), creatinina, glucosio e proteine. Questi cambiamenti suggeriscono una risposta immunitaria rinforzata e un metabolismo degli aminoacidi e dei lipidi regolato nei pazienti trattati.

Questi studi evidenziano collettivamente il promettente potenziale terapeutico dell’integrazione di NMN e NR, insieme ai CMA, nel mitigare la gravità e migliorare i tempi di recupero nei pazienti con COVID-19. I dati sottolineano la necessità di ulteriori ricerche per comprendere appieno i meccanismi, ottimizzare il dosaggio e confermare l’efficacia di questi trattamenti in popolazioni di pazienti più ampie e diversificate.

La specificità di questi risultati fornisce preziose informazioni sul ruolo del metabolismo NAD+ nella lotta contro COVID-19, aprendo strade per strategie terapeutiche mirate per supportare i pazienti che affrontano questa sfida sanitaria globale.

Esplorazione dettagliata degli effetti antinfiammatori di NMN e NR

Supplementazione di NR e risposta infiammatoria nei PBMC

  • Panoramica dello studio: Una somministrazione per 24 ore di nicotinamide riboside (NR) alle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) di soggetti sani ha dimostrato effetti antinfiammatori significativi.
  • Risultati chiave:
    • NR ha imitato l’effetto del digiuno, attenuando l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3.
    • Controllo di qualità mitocondriale migliorato tramite l’attivazione di SIRT3.
    • Ridotti livelli di ROS mitocondriali attraverso la diminuzione dell’acetilazione di SOD2 e dell’isocitrato deidrogenasi 2 e l’aumento dell’attività SOD2 mitocondriale.
    • Diminuzione significativa della secrezione di IL-1β e TNF-α nei monociti (riduzione di IL-1β di oltre il 50% da ~22.000 a ~10.000 pg/ml; riduzione di TNF-α di oltre il 75% da >2.000 a <500 pg/ml) e nei macrofagi (riduzione di IL-1β di circa il 20% da >300 a <250 pg/ml; riduzione di TNF-α di circa il 45% da ~1.800 a ~1.000 pg/ml).

Supplementazione NR negli uomini anziani

  • Dosaggio della terapia: 1 g di NR orale al giorno per 3 settimane.
  • Risultati:
    • Aumento dei livelli di metaboloma NAD+ nel sangue intero e nel muscolo scheletrico.
    • Riduzione significativa dei livelli circolanti di citochine infiammatorie (IL-2, IL-5, IL-6, TNF-α) con riduzioni notate da ~20 a ~5 pg/mL per le interleuchine e da ~250 a ~200 pg/mL per TNF-α.

Impatto dell’NMN sulle citochine proinfiammatorie

  • Dettagli del trattamento: integrazione di NMN alla concentrazione di 500 μM.
  • Effetti sulle linee cellulari di macrofagi: dimostrati in linee cellulari di macrofagi umani e di topo attivate con LPS (THP-1, RAW264.7), NMN:
    • Diminuzione della produzione di citochine proinfiammatorie.
    • Allevia l’infiammazione e lo stress ossidativo indotti da LPS attraverso l’asse COX-2-PGE2.
    • Espressione sottoregolata della COX-2 e diminuzione significativa delle espressioni di mRNA e della secrezione extracellulare di IL-6 e IL-1β.
    • Livelli cellulari ridotti di prostaglandina E2 (PGE2).
    • Soppressione dei percorsi associati all’infiammazione, inclusa la biosintesi dei prostanoidi, l’inibizione mediata da LPS/IL-1 della funzione RXR, la segnalazione di IL-6 e la segnalazione di NF-κB.

Conclusione e implicazioni

L’analisi dettagliata degli effetti antinfiammatori dell’integrazione con NMN e NR fornisce una forte evidenza dei loro potenziali benefici terapeutici. Modulando le risposte infiammatorie a livello cellulare, migliorando il controllo di qualità mitocondriale e riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie, questi precursori NAD+ offrono strade promettenti per il trattamento e possibilmente la prevenzione delle condizioni associate all’infiammazione cronica.

Questi risultati evidenziano la complessa interazione tra il metabolismo del NAD+ e la risposta del sistema immunitario all’infiammazione, suggerendo che NMN e NR potrebbero essere componenti chiave nello sviluppo di nuove terapie antinfiammatorie. Ulteriori ricerche, compresi studi clinici più ampi, saranno essenziali per chiarire completamente i meccanismi, ottimizzare le strategie di dosaggio e confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine dell’integrazione di NMN e NR in diverse popolazioni.

Regolazione del metabolismo energetico tramite precursori NAD+

NAD+ nei percorsi di produzione energetica

Il NAD+ è determinante nei principali percorsi di produzione di energia, tra cui la glicolisi, il ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) e l’ossidazione degli acidi grassi. Un calo dei livelli di NAD+ indica uno squilibrio nell’omeostasi energetica, influenzando i percorsi di rilevamento dell’energia fondamentali per mantenere un equilibrio tra produzione e dispendio di energia. Questo squilibrio è associato a vari disturbi metabolici, come la resistenza all’insulina e il fegato grasso.

Impatto delle condizioni nutrizionali sui livelli di NAD+

  • In condizioni di assunzione elevata di grassi e proteine, i livelli di NAD+ diminuiscono, illustrando l’impatto del consumo calorico in eccesso sul NAD+ o sul rapporto NAD+/NADH.
  • La proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK) agisce come regolatore dell’energia cellulare, rilevando i cambiamenti nel rapporto AMP/ATP intracellulare e mantenendo le riserve di energia cellulare attivando le vie cataboliche e inibendo le vie anaboliche.

Interventi terapeutici con NR e NMN

  • Amministrazione NR:
    • Dose: 450 mg/kg di peso corporeo per 45 giorni.
    • Risultati: livelli miocardici NAD+ stabilizzati, aumento della glicolisi e metabolismo del citrato e dell’acetil-coenzima A in un modello murino di cardiomiopatia dilatativa, attenuazione dello sviluppo di insufficienza cardiaca.
    • Ulteriori effetti: nei topi, l’integrazione di NR (400 mg/kg/giorno) ha stimolato l’attività di SIRT1 e SIRT3, migliorando la funzione mitocondriale, il metabolismo ossidativo, il dispendio energetico e le prestazioni di resistenza. Proteggeva anche dall’iperinsulinemia, dai livelli elevati di colesterolo e dall’aumento di peso indotto da una dieta ricca di grassi.
  • Amministrazione NMN:
    • Dose: 500 mg/kg di peso corporeo iniettati per via intraperitoneale per 21 giorni.
    • Risultati: riduzione dell’adiposità e dei livelli di trigliceridi epatici e plasmatici nella prole di topi alimentati con una dieta ricca di grassi o con cibo. Effetti benefici sulla tolleranza al glucosio sono stati osservati in topi metabolicamente compromessi (dieta ricca di grassi da progenitrice obesa).
    • Ulteriori risultati dello studio: l’integrazione di NMN (400 mg/kg per 8 settimane) ha modulato i benefici indotti dall’esercizio fisico e i marcatori dello stress ossidativo nei topi obesi, evidenziandone gli effetti antiossidanti.

Questi studi sottolineano il potenziale dei precursori NAD+ come NMN e NR nella regolazione del metabolismo energetico e dei loro effetti terapeutici in varie condizioni. Sebbene NR e NMN si siano dimostrati promettenti nel migliorare la funzione mitocondriale e nel trattare le disfunzioni metaboliche, la loro efficacia può variare in base alle condizioni dietetiche e alla salute metabolica dei soggetti. La modulazione precisa dei livelli di NAD+ attraverso questi precursori offre un approccio sfumato al trattamento dei disturbi metabolici, indicando la necessità di ulteriori ricerche per ottimizzare le strategie terapeutiche e comprendere le condizioni in cui questi interventi sono più efficaci.

Effetti antidiabetici di NMN e NR: uno sguardo più attento ai dati

Squilibrio Redox e complicazioni diabetiche

  • Meccanismo chiave : il segno distintivo del diabete mellito, l’iperglicemia, porta a uno squilibrio redox, in particolare tra i rapporti NAD+ e NADH, innescando stress ossidativo e sindromi metaboliche.
  • Disturbi del percorso : un’assunzione elevata di grassi e proteine ​​può ridurre i livelli di NAD+, influenzando i rapporti AMP/ATP e successivamente l’equilibrio NAD+/NADH. Questo squilibrio, o pseudoipossia, avvia lo stress riduttivo e la disfunzione mitocondriale, portando al danno ossidativo [117].

Interventi terapeutici e risultati

  • NR e Cardiomiopatia Diabetica :
    • Dosaggio : 400 mg/kg/die mediante sonda orale per 4 settimane.
    • Risultati : miglioramento della funzione cardiaca nei topi diabetici aumentando il contenuto di NAD+ nel miocardio, promuovendo la fusione mitocondriale tramite mitofusina 2 e attivando la via SIRT1-PGC1α-PPARα per sopprimere lo stress ossidativo e l’apoptosi cellulare [19].
  • NMN contro l’alimentazione cronica di fruttosio :
    • Dosaggio : 100 µmol/l per coltura di isole; 500 mg/kg di peso corporeo per via intraperitoneale, 16 ore prima del campionamento dei tessuti.
    • Benefici : ripristino della secrezione di insulina e correzione della disfunzione delle isole indotta dall’infiammazione. Miglioramento della secrezione di insulina stimolata dal glucosio nei topi alimentati con una dieta ricca di fruttosio, indicando un effetto protettivo contro il fallimento delle cellule beta attraverso un meccanismo antinfiammatorio [20].
  • NMN nei modelli di diabete di tipo 2 :
    • Dosaggio : 500 mg/kg di peso corporeo/giorno per via intraperitoneale per 11 giorni.
    • Effetti : sostanziale miglioramento della ridotta tolleranza al glucosio e aumento della sensibilità epatica all’insulina. Il trattamento ha invertito i cambiamenti dell’espressione genica legati allo stress ossidativo, alla risposta infiammatoria e al ritmo circadiano, in parte dovuti all’attivazione di SIRT1 [13].
  • NMN nei topi BESTO invecchiati :
    • Dosaggio : 500 mg/kg di peso corporeo, 14 ore prima dei test.
    • Risultati : ripristino della secrezione di insulina stimolata dal glucosio e miglioramento della tolleranza al glucosio nei topi BESTO anziani e wild-type aumentando i livelli di NAD+ e ripristinando i fenotipi persi con l’età [98].
  • Supplementazione NMN nelle donne in postmenopausa :
    • Dosaggio : 250 mg/giorno per via orale per 10 settimane nelle donne in sovrappeso o obese e con prediabete.
    • Risultati : aumento del contenuto di NAD+ nei PBMC e miglioramento della segnalazione e della sensibilità dell’insulina nel muscolo scheletrico [38].

L’esame dettagliato degli effetti antidiabetici di NMN e NR rivela un potenziale terapeutico significativo in vari modelli, dall’attenuazione della cardiomiopatia diabetica nei topi al miglioramento della sensibilità all’insulina nelle donne in postmenopausa. Questi risultati sottolineano il ruolo fondamentale dei precursori NAD+ nell’invertire lo stress ossidativo e l’infiammazione associati alle condizioni diabetiche, offrendo strade promettenti per trattamenti futuri. Con il progredire della ricerca, queste terapie che potenziano il NAD+ potrebbero diventare parte integrante della gestione del diabete mellito e delle sue complicanze, sottolineando ulteriormente la necessità di continuare l’esplorazione in questo campo.

L’interazione tra microbiota intestinale e NAD+ nella salute dell’ospite

Effetti protettivi della NMN microbica intestinale sulla pancreatite acuta (AP)

  • Risultati dello studio : è stato dimostrato che gli NMN derivati ​​dal microbiota intestinale migliorano il danno AP nei modelli murini mediante:
    • Aumento dei livelli di NAD+
    • Attivazione della via SIRT3-PRDX5
  • Dosaggio terapeutico : il pretrattamento con NMN (500 mg/kg di peso corporeo/giorno) è stato somministrato per via intraperitoneale per 28 giorni consecutivi.
  • Risultati : potenziamento della biosintesi del NAD+ nel pancreas, mitigazione della disfunzione mitocondriale mediata da AP, danno ossidativo e infiammazione in modo parzialmente SIRT3-dipendente.

NMN, NR e modulazione del microbiota intestinale

  • Stimolazione selettiva della crescita : è stato scoperto che NMN e NR stimolano selettivamente la crescita di batteri benefici come Bifidobacterium e Lactobacillus, che sono collegati a:
    • Miglioramento della salute dell’intestino
    • Prevenzione della diarrea
    • Funzione barriera intestinale migliorata
    • Infiammazione ridotta
    • Supporto per il sistema immunitario

Impatto dell’NR sull’aumento di peso indotto da una dieta ricca di grassi

  • Disegno dello studio : i topi sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi al 60% integrata con NR allo 0,4% per 168 giorni.
  • Riduzione dell’aumento di peso : c’è stata una riduzione di quasi il 16% dell’aumento di peso nei topi trattati con NR rispetto al gruppo di controllo.
  • Livelli di glucosio nel sangue : è stata osservata una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno.
  • Alterazione del microbiota intestinale : l’integrazione dietetica di NR e FMT da donatori trattati con NR hanno alterato la composizione dei microrganismi intestinali, arricchendo i Firmicutes produttori di butirrato.

Ruolo della NMN nei modelli di malattia infiammatoria intestinale (IBD) e di colite

  • Dosaggio dello studio sull’IBD : NMN è stato somministrato tramite sonda gastrica alla dose di 1 mg/g di peso corporeo per 21 giorni.
  • Risultati : aumento dell’abbondanza e della diversità microbica, miglioramento della secrezione di muco e maggiore espressione delle proteine ​​a giunzione stretta, attenuando la permeabilità della mucosa intestinale.

Trattamento NMN a lungo termine e modulazione del microbiota intestinale

  • Dosaggio : da 0,1 a 0,6 mg/ml di NMN nell’acqua da bere per 12 settimane.
  • Effetti :
    • Maggiore abbondanza di batteri produttori di acido butirrico e altri probiotici come Akkermansia muciniphila.
    • Diminuzione dell’abbondanza di batteri nocivi come Bilophila e Oscillibacter.
    • Miglioramento dell’integrità dell’epitelio intestinale e riduzione della permeabilità della mucosa.

L’intricata relazione tra microbiota intestinale e metabolismo NAD+ svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della salute dell’ospite, in particolare nel contesto delle malattie metaboliche e infiammatorie. NMN e NR non solo agiscono direttamente per migliorare i livelli di NAD+ dell’ospite e la salute metabolica, ma modulano anche la composizione del microbiota intestinale in modi che conferiscono effetti protettivi contro malattie come pancreatite acuta, obesità e IBD. Questi risultati sottolineano il potenziale di prendere di mira l’asse microbiota intestinale-NAD+ come strategia terapeutica, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i meccanismi e ottimizzare gli interventi.

Comprendere il destino della somministrazione post-endovenosa NAD+: un approfondimento clinico

Il potenziale terapeutico della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) ha suscitato un notevole interesse all’interno della comunità medica, in particolare per quanto riguarda la sua applicazione endovenosa (IV) per migliorare l’omeostasi cellulare e trattare varie condizioni. Uno studio recente ha fornito preziose informazioni sulla farmacocinetica del NAD+ in seguito alla somministrazione endovenosa, documentando i cambiamenti nei livelli di NAD+ e dei suoi metaboliti chiave sia nel plasma che nelle urine in un periodo di 8 ore utilizzando un regime di dosaggio clinico di 750 mg di NAD+.

Principali risultati dello studio:

  • Miglioramento della sicurezza e della funzionalità epatica : l’infusione IV di NAD+ a 750 mg in un periodo di 6 ore non ha prodotto alcun evento avverso osservabile nella coorte di test. È stata invece osservata una riduzione delle attività plasmatiche degli enzimi indicativi di stress epatico, come LD, AST e GGT. Ciò suggerisce un miglioramento dell’integrità dei tessuti sia intraepatici che post-epatici entro l’intervallo di tempo di 8 ore.
  • Dinamica metabolica di NAD+ e metaboliti : contrariamente alle aspettative, i livelli plasmatici di NAD+ non hanno mostrato un aumento fino a dopo 2 ore, con un picco di circa il 400% sopra il basale per NAD+ e metaboliti (NAM, meNAM e ADPR) al limite delle 6 ore. Questo ritardo indica un assorbimento tissutale rapido e completo e/o un metabolismo del NAD+ e dei suoi metaboliti nelle prime ore post-infusione.
  • Catabolismo enzimatico e formazione di metaboliti : lo studio evidenzia il ruolo di vari enzimi, tra cui le sirtuine (SIRT 1–7), l’ADP-ribosio transferasi (ART), la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e l’ADP-ribosio sintasi ciclica ( CD38, CD157), nel catabolismo efficace del NAD+. In particolare, la pirofosfatasi NAD+ extracellulare e la proteina CD73 della superficie cellulare contribuiscono rispettivamente alla degradazione del NAD+ in AMP e NMN e alla conversione di NMN in NR.
  • Implicazioni per le terapie basate su NAD+ : i risultati sottolineano il complesso destino del NAD+ somministrato per via endovenosa, sfidando le precedenti ipotesi sulla sua biodisponibilità immediata e sottolineando la capacità dell’organismo di un rapido utilizzo. Il rapido sequestro osservato nei tessuti o nei compartimenti extravascolari evidenzia il potenziale delle terapie basate su NAD+ in condizioni associate alla deplezione di NAD+.

Dosaggio clinico e farmacocinetica del NAD+

  • Dosaggio : 750 mg di NAD+ somministrati IV nell’arco di 6 ore.
  • Velocità costante : infusione a 3 μmoli/min, per un totale di 1.080 μmoli entro la fine di 6 ore.
  • Aumento intravascolare atteso : teoricamente, ogni 30 minuti, era previsto un ulteriore aumento dei livelli plasmatici di NAD+ di almeno 18 μM, considerando un volume sanguigno medio di 5 litri.

Osservazioni chiave e approfondimenti metabolici

  • Sicurezza e funzionalità epatica : l’infusione non ha prodotto eventi avversi osservabili. Invece, è stato associato a una ridotta attività degli enzimi indicativi di stress epatico (LD, AST, GGT), suggerendo una maggiore integrità del tessuto epatico e del dotto biliare entro l’arco di 8 ore.
  • Livelli di NAD+ plasmatici e urinari : contrariamente alle aspettative, i livelli plasmatici di NAD+ non sono aumentati se non dopo 2 ore, con un picco di circa il 400% sopra il basale per NAD+ e metaboliti chiave (NAM, meNAM e ADPR) solo dopo 6 ore.
  • Picco di escrezione urinaria : sia NAD+ che meNAM hanno mostrato un picco di escrezione urinaria a 6 ore, indicando un rapido metabolismo o assorbimento tissutale entro le prime 2 ore dall’infusione.

Metabolismo enzimatico del NAD+

  • Enzimi chiave : il catabolismo efficace del NAD+ si ottiene attraverso enzimi come le sirtuine (SIRT 1–7), l’ADP-ribosio transferasi (ART), la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP 1–17) e l’ADP-ribosio sintasi ciclica (CD38, CD157), insieme alle pirofosfatasi NAD+ extracellulari.
  • Ruolo di CD73 : converte NMN in NR, facilitando la potenziale risintesi in NAD+ attraverso le membrane cellulari.
  • Evidenza dell’attività del CD38 : un aumento parallelo di NAM e ADPR plasmatici suggerisce un metabolismo maggiore di NAD+ in NAM e ADPR da parte dell’attività della NAD glicoidrolasi, prevalentemente CD38, entro il punto temporale di 6 ore.

Implicazioni per le terapie basate su NAD+

Questo studio illumina il complesso destino del NAD+ somministrato per via endovenosa, sottolineando un rapido e iniziale assorbimento tissutale completo e/o un metabolismo del NAD+ e dei suoi metaboliti, sfidando le ipotesi precedenti sulla sua farmacocinetica. L’assenza di un aumento dei livelli di NAD+ nel plasma o nelle urine fino a 2 ore dopo l’infusione suggerisce un efficiente sequestro nei tessuti o nei compartimenti extravascolari, evidenziando la capacità dell’organismo di un rapido utilizzo di NAD+ e le potenziali implicazioni terapeutiche per le condizioni associate alla deplezione di NAD+.

Questi risultati contribuiscono in modo significativo alla comprensione della farmacocinetica del NAD+ e del suo impatto metabolico, fornendo una base cruciale per l’ottimizzazione delle terapie basate sul NAD+, in particolare nel contesto della salute metabolica ed epatica. Sono essenziali ulteriori ricerche per esplorare i meccanismi di assorbimento dei tessuti e il potenziale terapeutico di prendere di mira specifiche vie metaboliche con le infusioni di NAD+.

Metabolismo NAD+ e applicazioni terapeutiche: un’analisi approfondita

NAD+ e il suo ruolo cruciale nell’omeostasi cellulare

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) svolge un ruolo fondamentale nelle reazioni redox, facilitando processi vitali come la glicolisi, il ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) e l’ossidazione degli acidi grassi. L’equilibrio del NAD+ è un segno distintivo dell’omeostasi energetica cellulare, con il suo esaurimento legato a vari disordini metabolici.

Il percorso Preiss-Handler e la biosintesi NAD+

La conversione dell’acido nicotinico (NA) in NAD+ prevede diverse fasi, a partire dalla catalisi dell’NA in acido nicotinico mononucleotide (NAMN), seguita dalla conversione del NAMN in acido nicotinico adenina dinucleotide (NAAD) e culminante con la formazione di NAD+ . Questo percorso, sebbene indiretto, contribuisce in modo significativo ai livelli sistemici di NAD+ insieme al percorso più diretto di salvataggio del NAM.

Impatto dei precursori NAD+ sui risultati clinici

Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dei precursori del NAD+ come la nicotinamide (NAM) e la nicotinamide riboside (NR) nell’aumentare le concentrazioni di NAD+ nel sangue e nel mitigare gli effetti di condizioni come l’immunosoppressione UV e le sindromi metaboliche. Ad esempio, la somministrazione orale di 500 mg di NAM ha aumentato significativamente i livelli di NAD+ nel sangue di 1,3 volte, mentre 1000 mg/die di NR hanno aumentato i livelli di NAD+ fino a 2,7 volte in varie coorti.

Il ruolo del microbiota intestinale nel metabolismo NAD+

Ricerche emergenti suggeriscono una relazione simbiotica tra il microbiota intestinale e il metabolismo del NAD+ dell’ospite, con alcuni metaboliti microbici che migliorano la biosintesi del NAD+ e contribuiscono alla salute metabolica dell’ospite. Questa interazione sottolinea il potenziale di prendere di mira il microbiota intestinale come un nuovo approccio alla modulazione dei livelli di NAD+ e al trattamento dei disturbi correlati.

Profili di sicurezza ed effetti collaterali dei precursori NAD+

Sebbene i precursori del NAD+ abbiano mostrato benefici terapeutici promettenti, i loro profili di sicurezza e i potenziali effetti collaterali meritano un’attenta considerazione. La NA, nota per il suo utilizzo nel trattamento della dislipidemia, può causare effetti avversi come vampate di calore e iperglicemia. Al contrario, NAM e NR sembrano avere una migliore tolleranza negli esseri umani, con studi in corso che esplorano la loro sicurezza ed efficacia a lungo termine.


TABELLA 2. La sicurezza e gli effetti antietà dell’NMN negli studi clinici sull’uomo

Numero di registrazioneProgettoDose e durataIndicatoriRisultatoPosizioneRiferimenti
UMIN000021309Studio non in cieco, non randomizzato, non controllato con placebo; 10 uomini sani di età compresa tra 40 e 60 anniSomministrazione orale: 100, 250 o 500 mg per 5 oreParametri clinici, parametri oftalmici, punteggio della qualità del sonno, parametri sierici, livelli di metaboliti NMN nel plasma↑Metaboliti NMN (2Py e 4Py) nei livelli plasmatici e di bilirubina;
↓livelli di creatinina, cloruro e glucosio entro i range normali nel siero;
Nessun cambiamento significativo nell’esame oftalmico e nel punteggio della qualità del sonno;
La somministrazione orale singola di NMN fino a 500 mg è sicura e ben tollerata negli uomini sani senza causare effetti deleteri significativi
Giappone[35]
jRCTs041200034Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 30 volontari sani di età compresa tra 20 e 65 anniSomministrazione orale: 250 mg al giorno per 12 settimaneEventi avversi, parametri clinici, parametri biochimici del sangue e delle urine, composizione corporea, massa muscolare scheletrica, massa minerale ossea, NAD + e metaboloma degli aminoacidi del sangue↑ Livelli NAD +  e NAMN ma non NMN;
La frequenza del polso è fortemente correlata all’aumento del livello NAD +  ;
Nessun effetto negativo evidente e nessun cambiamento significativo in altri indicatori;
La somministrazione orale di NMN è sicura
Giappone[140]
/Studio in doppio cieco, randomizzato a blocchi, controllato con placebo; 32 adulti in sovrappeso o obesi di età compresa tra 55 e 80 anniSomministrazione orale: 1000 mg una volta al giorno o due volte al giorno per 14 giorniNMN, NAD + e metaboloma NAD +  nel sangue e nelle urineI regimi da 1000 mg una o due volte al giorno erano sicuri e associati a sostanziali aumenti dose-correlati dei livelli ematici di NAD e del suo metabolomaAmerica[122]
NCT03151239Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 25 donne in postmenopausa e prediabetiche di età compresa tra 55 e 75 anniSomministrazione orale: 250 mg al giorno per 10 settimaneMetaboliti NMN e NAD +  nel plasma, nelle PBMC e nel muscolo scheletrico; composizione corporea e variabili metaboliche basali; sensibilità e segnalazione dell’insulina nel muscolo scheletrico; Profilo del trascrittoma globale del muscolo scheletrico↑ Metaboliti NAD +  e NMN nel plasma;
↑ Metaboliti NMN nel muscolo scheletrico ma non NMN;
↑sensibilità muscolare all’insulina, segnalazione dell’insulina
America[36]
ChiCTR2000035138Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 48 corridori sani allenati a livello ricreativo di età compresa tra 27 e 50 anniSomministrazione orale: 300, 600 o 1200 mg al giorno per 6 settimaneComposizione corporea e funzione cardiopolmonare↑capacità aerobica, maggiore utilizzo di O 2  da parte del muscolo scheletrico;
↑VT in modo dose-dipendente;
Nessun sintomo avverso evidente ed ECG anormale
Cina[145]
UMIN000036321Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 42 anziani sani di età ≥65 anniSomministrazione orale: 250 mg al giorno per 12 settimaneCaratteristiche cliniche, parametri biochimici del sangue e delle urine, composizione corporea, massa muscolare scheletrica, magra segmentale↑Sono stati osservati livelli di metaboliti NAD +  e NAD +  nel sangue, miglioramento della forza e delle prestazioni muscolari e nessun effetto avverso evidenteGiappone[141]
UMIN000038097Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 108 adulti in sovrappeso o obesi di età ≥ 65 anniSomministrazione orale: 250 mg al giorno per 12 settimanecomposizione corporea, massa muscolare, massa ossea, qualità del sonno, affaticamento, prestazioni fisicheL’assunzione di NMN nel pomeriggio è più efficace nel migliorare la funzione degli arti inferiori e nel ridurre la sonnolenza negli anzianiGiappone[118]
NCT04228640Studio non in cieco, non randomizzato, non controllato con placebo; 8 uomini sani di età compresa tra 45 e 60 anniSomministrazione orale: 300 mg al giorno per 30–90 giorniLa lunghezza dei telomeri del PBMC↑ lunghezza dei telomeri delle PBMC, che potrebbero essere i potenziali meccanismi molecolari degli NMN per estendere la durata della vitaCina[147]
NCT04228640Studio in doppio cieco, randomizzato a blocchi, controllato con placebo; 66 partecipanti sani di età compresa tra 40 e 65 anniSomministrazione orale: 300 mg NMN/die per 60 giorniConcentrazione di NAD + /NADH nelle cellule ematiche nel siero, test di resistenza alla camminata di sei minuti, pressione sanguigna, pressione del polso, questionario SF-36, eventi avversi; parametri biochimici del sangue,
HOMA-IR
↑ Livelli di NAD + /NADH nel siero, punteggio SF-36, resistenza al minuto di cammino e indice HOMA-IR;
↓pressione arteriosa, pressione arteriosa e glicemia;
Tutti i dati dei test non hanno avuto cambiamenti statisticamente significativi. Tuttavia, l’aumento dei livelli di NAD + /NADH nel siero e il miglioramento della salute generale e della resistenza alla deambulazione sono risultati clinicamente significativi
Cina[146]
UMIN000043084Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 31 partecipanti sani di età compresa tra 20 e 65 anniSomministrazione orale: 1250 mg NMN/die per 4 settimaneValutazione della sicurezza della somministrazione orale di NMN in uomini e donne adulti saniNon ha causato cambiamenti superiori alle variazioni fisiologiche (inclusi antropometria, ematologia, biochimica, urina e composizione corporea)Giappone[178]

2Py, N-metil-2-piridina-5-carbossammide; 4Py, N-metil-4-piridone-5-carbossammide; ECG, elettrocardiogramma; HOMA-IR, modello di valutazione omeostatica per la resistenza all’insulina; NAD, nicotinammide adenina dinucleotide; NAMN, mononucleotide dell’acido nicotinico; NMN, mononucleotide di nicotinammide; PBMC, cellula mononucleare del sangue periferico; SF-36, Sondaggio in formato breve da 36 voci; VT, soglia ventilatoria.

Valutazione della sicurezza e del potenziale dell’integrazione NMN: una panoramica completa

Nel campo della ricerca scientifica, in particolare nell’ambito degli integratori anti-età e per la salute, la nicotinamide mononucleotide (NMN) ha raccolto un’attenzione significativa negli ultimi anni. I ricercatori di tutto il mondo hanno intrapreso una ricerca per determinare se gli effetti promettenti dell’NMN, osservati in modelli cellulari e animali, possono essere replicati negli esseri umani, inaugurando così una nuova era di interventi anti-invecchiamento. Questo articolo approfondisce il panorama attuale della ricerca sulle NMN, concentrandosi in particolare sulla sua sicurezza, efficacia e sulle implicazioni più ampie del suo utilizzo nelle popolazioni umane.

Lo studio clinico inaugurale sull’uomo per valutare la sicurezza dell’integrazione di NMN è stato condotto dalla Keio University School of Medicine nel 2016, con l’identificatore UMIN000021309. Questo studio pionieristico ha segnato l’inizio della ricerca sugli NMN basata sull’uomo, che prevedeva uno studio a breve termine su 10 uomini sani. Ai partecipanti sono state somministrate capsule di NMN contenenti dosi di 100, 250 o 500 mg dopo il digiuno notturno, seguito da un periodo di monitoraggio di 5 ore. I risultati dello studio sono stati cruciali e hanno dimostrato che, nonostante l’aumento dei metaboliti dell’NMN nel plasma umano, non sono stati osservati sintomi clinici significativi o effetti dannosi, indicando che l’NMN fino a una dose di 500 mg è sicuro e ben tollerato.

Dopo questa incursione iniziale, sono stati condotti numerosi altri studi, ampliando l’ambito della ricerca sulla sicurezza e sui potenziali benefici dell’NMN. Questi studi hanno esplorato vari dosaggi e durate, inclusi 250 mg al giorno per 6-12 settimane e dosi più elevate come 300, 600 e 1200 mg al giorno per periodi più brevi. In particolare, la Harvard Medical School si è avventurata nella somministrazione della dose orale più alta registrata di 1000 mg due volte al giorno per un periodo di 14 giorni. In tutti questi studi, il profilo di sicurezza di NMN è rimasto coerente, mostrando una buona tolleranza tra i partecipanti.

Una recente indagine ha ulteriormente consolidato il profilo di sicurezza dell’NMN valutando i suoi effetti in 31 individui sani di età compresa tra 20 e 65 anni per 4 settimane, con un dosaggio giornaliero di 1250 mg. Questo studio ha incluso anche un test di Ames per valutare la mutagenicità, concludendo che l’NMN è una sostanza non mutagena, sicura e ben tollerata dal gruppo di studio.

Nonostante questi risultati positivi, la diversità demografica nella ricerca NMN è stata alquanto limitata, con un’attenzione significativa agli individui più anziani. Questa distorsione nei confronti dei partecipanti più anziani solleva interrogativi sulla tempistica ottimale per gli interventi anti-invecchiamento, suggerendo un potenziale beneficio dall’iniziare l’integrazione di NMN in un’età più giovane e più sana per massimizzare i benefici sulla longevità. Anche il numero limitato di partecipanti a questi studi, che varia da 8 a 108 individui, indica la fase preliminare della ricerca clinica, sottolineando la necessità di studi più ampi e inclusivi.

Inoltre, la sicurezza e l’efficacia dell’NMN non si limitano esclusivamente alla mancanza di effetti avversi. Alcuni studi si sono spinti oltre le valutazioni di sicurezza, esaminando l’impatto dell’NMN sul NAD+ e sui suoi metaboliti nell’organismo. Risultati degni di nota includono l’osservazione di aumenti significativi delle concentrazioni di NAD+ e NAMN nel sangue dopo l’integrazione di NMN, con alcuni studi che notano anche correlazioni tra la frequenza del polso e gli aumenti di concentrazione di NAD+. Queste intuizioni suggeriscono un impatto fisiologico più ampio dell’NMN, potenzialmente legato al consumo energetico e alla salute metabolica.

Nonostante il profilo di sicurezza estremamente positivo, alcuni studi hanno sollevato preoccupazioni circa il potenziale per gli NMN di mostrare effetti prodegenerativi in ​​contesti specifici, come in un modello murino di neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia e nel potenziamento degli stati proinfiammatori nelle cellule di senescenza indotte da oncogeni. Questi risultati, sebbene isolati, sottolineano la necessità di continuare la ricerca sugli effetti a lungo termine dell’NMN e sulle sue interazioni all’interno di sistemi biologici complessi.

In conclusione, il percorso dell’NMN da promettente composto antietà nei modelli preclinici a potenziale integratore alimentare o terapeutico per uso umano è carico di entusiasmo e cautela. Il corpo della ricerca finora sottolinea la sicurezza e la tollerabilità dell’NMN negli esseri umani, fornendo una solida base per studi futuri. Tuttavia, la ricerca per comprendere appieno l’efficacia dell’NMN, il dosaggio ottimale e le implicazioni più ampie per la salute umana è lungi dall’essere terminata. Mentre la comunità scientifica continua a svelare i misteri dell’NMN, resta imperativo affrontare ogni scoperta con una visione equilibrata, considerando sia i potenziali benefici che la necessità di una ricerca attenta e completa per garantire il benessere di tutti i potenziali utenti.

La sicurezza e gli effetti antietà del mononucleotide di nicotinamide negli studi clinici sull’uomo: un aggiornamento

Qin Song 1# , Xiaofeng Zhou 2# , Kexin Xu 3 , Sishi Liu 3 , Xinqiang Zhu 4 * e Jun Yang 3,5 *

Tabella supplementare 1 Effetti dei precursori del NAD + sui livelli di NAD + e dei suoi metaboliti negli studi clinici sull’uomo

DoseDurataNAD +NAD + metabolomaCampione di provaRiferimenti
NMN 250 mg/giorno5 ore 2Py,  4PyPlasma(35)
NMN 500 mg/giorno5 ore↑ 2Py, ↑ 4PyPlasma
Basale (placebo)2 settimaneNon viene fornito alcun valore specificoNMN 32,6 ng/mL , NAM 10,2 ng/mL 1-Metile NAM 7,57 ng/mL , 2-Py-NAM 103 ng/mL , NR 0,406 ng/mLSangue(122)
NMN 1 g una volta al giorno2 settimane↑ Aumentando di circa 1 volta↑ NMN 88,2 ng/ml, ↑ NAM 65,2 ng/ml, ↑ 1-metil NAM 146 ng/ml, ↑ 2-Py-NAM 2150 ng/ml, ↑ NR 1,3 ng/mlSangue
NMN 1 g due volte al giorno2 settimane↑ Aumentando di circa 2 volte↑ NMN 148 ng/ml , ↑ NAM 140 ng/ml ↑ 1-metil NAM 276 ng/ml , ↑ 2-Py-NAM 4230 ng/ml , ↑ NR 1,48 ng/mlSangue
Basale (placebo)2 settimane↑ 2Py 16700 ng/mL Nessun cambiamento significativo: NMN 333 ng/mL , NAM 174 ng/mLUrina
NMN 1 g una volta al giorno2 settimane↑ 2Py 137000 Nessun cambiamento significativo: NMN 384 ng/mL , NAM 290 ng/mLUrina
NMN 1 g due volte al giorno2 settimane↑ 2Py 273.000 ng/mL Nessun cambiamento significativo: NMN 308 ng/mL , NAM 703 ng/mLUrina
Basale (placebo)4/8/12/16 settimaneCirca 20 µmNon viene fornito alcun valore specificoSangue(140)
NMN 250 mg/giorno4 settimane↑ Aumentando di circa 2,5 volte^ NOME Nessun cambiamento significativo: NAAD, NMN, NR, NAR, NAM, NA, MNAMSangue
NMN 250 mg/giorno8 settimane↑ Aumentando di circa 2 volte^ NOME Nessun cambiamento significativo: NAAD, NMN, NR, NAR, NAM, NA, MNAMSangue
NMN 250 mg/giorno12 settimane↑ In aumento di circa 1,7 volte^ N AMN Nessun cambiamento significativo: NAAD, NMN, NR, NAR, NAM, NA, MNAMSangue
NMN 250 mg/giorno16 settimaneNessun cambiamento significativoNessun cambiamento significativo: NAM, NAAD, NMN, NR, NAR, NAM, NA, MNAMSangue
Basale (placebo)10 settimaneCirca 30 pg/mgNon viene fornito alcun valore specificoPBMC/Plasma(36)
NMN 250 mg/giorno10 settimane↑ In aumento di circa 1,7 volte nel PBMC 2Py e 4Py nel plasmaPBMC/Plasma
Basale (placebo)10 settimaneCirca 3,5 pg/mgNon viene fornito alcun valore specificoMuscolo scheletrico
NMN 250 mg/giorno10 settimaneNessun cambiamento significativo 2Py e 4PyMuscolo scheletrico
Basale (placebo)12 settimaneCirca 0,35μmNon viene fornito alcun valore specificoSangue(141)
NMN 250 mg/giorno12 settimane↑ In aumento di circa 2,57 volte^ NMN, ^ NR, ^ NAM, ^ NAR Nessun cambiamento significativo: NA, NAMSangue
Basale (placebo)3 settimane210 µmol/mgNAAD 0,35 pmol/mg, MeNAM 0,35 pmol/mg, Me-2Py 1,1 pmol/mg, Me-4Py 0,3 pmol/mg, NR 1,25 pmol/mg, NAM 86,5 pmol/mgMuscolo scheletrico(131)
NR 1g/giorno3 settimane197 pmoli/mg NAAD 0,73 pmol/mg,  MeNAM 1,45 pmol/mg,  Me-2-Py 6,6 pmol/mg  Me-4Py 1,6 pmol/mg Nessun cambiamento significativo: NR 1,4 pmol/mg , NAM 92 pmol/mgMuscolo scheletrico
Basale (placebo)3 settimane20,9 μmNMN 1,13 μm, NAAD 0,04 μm, MeNAM 0,1 μm, Me-2Py 1,44 μm, Me-4Py 0,48 μm, NR 0,15 μm, NAM 9,5 μmSangue
NR 1g/giorno3 settimane↑ 47,75 μm↑ NMN 1,63 μm , ↑ NAAD 0,18 μm,  MeNAM 0,66 μm,  Me-2Py 7,69 μm  Me-4Py 3,82 μm Nessun cambiamento significativo: NR 0,16 μm , NAM 10,6 μmSangue
Basale (placebo)3 settimaneNAR 10,3 μmol/mol, NR 31,7 μmol/mol, NAM 106,5 μmol/molUrina
NR 1g/giorno3 settimane Me-2-py  Me-4Py  NAR 185,5 μmol/mol,  NAM 282μmol/mol Nessun cambiamento significativo: NR 41,5 μmol/molUrina
NR 1 g due volte al giorno12 settimane NAM Nessun cambiamento significativo: MeNAM, Me-2Py, Me-4Py, NARUrina(143)
NR 500 mg/die2 giorni NADH,  NADPHEritrociti(144)
Basale (placebo)6 settimane6,2 µmol/mgNADP 3,3–17,9 pmol/mg, NAM 109–411 pmol/mg, NAAD 0,0–2,3 pmol/mg, NMN 0,0–5,5 pmol/mgPBMC(120)
NR 1000 mg/giorno6 settimane↑ In aumento di circa 1,6 volte NAAD 0,0–8,7 Nessun cambiamento significativo: NADP 2,7–42,7 pmol/mg, NAM 171–1357 pmol/mg, pmol/mg, NMN 0,0–11,9 pmol/mgPBMC
Basale (placebo)12 settimane500-2500 pmol/mgNADH 100-1000 pmol/mg, NADP 50-400 pmol/mg, NADPH 100-500 pmol/mgMuscolo scheletrico(142)
NR 1000 mg/giorno12 settimaneNessun cambiamento significativoTutto senza cambiamenti significativiMuscolo scheletrico
NR 1 g/giorno1 settimana↑ In aumento di 2,7 volte^ NMN, ^ NADP, ^ NAM, ^ MeNAM, ^ Me-2Py, ^ Me-4Py, ^ NAADPBMC(130)
NR 1 g/giorno1 settimana↑NAM, ↑MeNAM, ↑Me-2Py, ↑Me-4PyPlasma
NR 1 g/giorno1 settimana↑NAM, ↑MeNAM, ↑Me-2Py, ↑Me-4PyUrina
NAM 500 mg1 ora↑ In aumento di circa 1,3 volteSangue(129)
NAM 500 mg1,5 oreNessun cambiamento significativoSangue
Linea di base9 giorni27μMSangue(132)
NR 250-2000 mg/die9 giorni↑ 50μMSangue
Basale (placebo)8 settimane21,0ng/mlNAM 22,3 ng/ml, MeNAM 3,1 ng/mlSangue(138)
NR 100 mg/die8 settimane24,3ng/mlNessun cambiamento significativo: NAM 26,6 ng/ml, MeNAM 5,6 ng/mlSangue
NR 300 mg/die8 settimane↑ 32,3 ng/ml  ↑ MeNAM 10,1 ng/ml, nessun cambiamento significativo: NAM 27,9 ng/mlSangue
NR 1000 mg/die8 settimane↑ 49,2 ng/ml↑ NAM 43,7 ng/ml, ↑ MeNAM 26,6 ng/mlSangue
Basale (placebo)8 settimaneMeNAM 4,1 ng/μg di creatinina, Me2PY 15 ng/μg di creatininaUrina
NR 100 mg/die8 settimaneNessun cambiamento significativo: MeNAM 6,6 ng/μg di creatinina, Me2PY 30 ng/μg di creatininaUrina
NR 300 mg/die8 settimane↑ MeNAM 10,6 ng/μg di creatinina, ↑ Me2PY 51 ng/μg di creatininaUrina
NR 1000 mg/die8 settimane↑ MeNAM 17,8 ng/μg di creatinina, ↑ Me2PY 113 ng/μg di creatininaUrina
Basale (placebo)6 settimane1,019 nmol/mgNAAD, NAD, NADH, NADP, NADPH, NAM, NMN, MeNAMMuscolo scheletrico(139)
NR 1000 mg/die6 settimane1,125 nmol/mg↑ NAAD, ↑ MeNAM, Nessun cambiamento significativo: NAD, NADH, NADP, NADPH, NAM, NMNMuscolo scheletrico
Linea di base9 giorniNon viene fornito alcun valore specificoSangue(133)
NR 2000 mg/giorno9 giorni↑ Aumentando di circa 2 volteSangue
Basale (placebo)7 giorniNon viene fornito alcun valore specificoNon viene fornito alcun valore specificoSangue(134)
NR 1000 mg/giorno7 giorni↑ Aumentando di circa 2 volte↑ NAAD, ↑ ADPR, ↑ Me-4PySangue
Basale (placebo)32,4 ±2,53 giorniNon viene fornito alcun valore specificoNon viene fornito alcun valore specificoLiquido cerebrospinale(119)
NR 1000 mg/giorno32,5 ±2,7 giorni↑ Me2PYLiquido cerebrospinale
NR 1000 mg/giorno32,5 ±2,7 giorni↑ CUCITURA, ↑ MeNAM, ↑ Me2PY, ↑ Me-4Py, ↑ Nam N-ossidoMuscolo scheletrico
NR 1000 mg/giorno32,5 ±2,7 giorni↑ CUCITURA, ↑ MeNAMPBMC
Basale (placebo)10 settimaneNon viene fornito alcun valore specificoSangue(135)
NR 500-1000 mg/giorno10 settimane↑ Aumentando di circa 2 volteSangue
Basale (placebo)6 settimaneNon viene fornito alcun valore specificoNon viene fornito alcun valore specificoSangue(136)
NR 500 mg due volte al giorno6 settimane↑ Aumentando di circa 1 voltaNessun cambiamento significativo: NADHSangue
Linea di base5 mesiNon viene fornito alcun valore specificoNon viene fornito alcun valore specificoSangue(137)
NR 250 mg/settimana, poi 1000 mg/giorno1 mese, poi 4 mesi ↑ Aumentando di circa 2 volte^ NAAD, ^ NMN, ^ Me-4Py, nessun cambiamento significativo: NAR, NADP, ADPRSangue

“-”:Non è stato testato, “  ”: Aumento significativo.

Tabella supplementare 2 Studi clinici completati ma non pubblicati e studi clinici in corso

La sicurezza e la cinetica metabolica dell’NMN
Nome della provaNumero di registrazioneProgettoDose e durataIndicatoriStatoPosizioneOrario di registrazione
Valutazione della sicurezza a lungo termine del mononucleotide di nicotinamide (NMN)UMIN000030609Studio in aperto, non randomizzato, non controllato; 30 maschi sani di età compresa tra 40 e 60 anniSomministrazione orale: assunzione di NMN per 8 settimaneEsami fisici e di laboratorio, cinetica dell’NMN e metaboliti della nicotinamide, effetto della somministrazione giornaliera di NMN sul metabolismo del glucosioCompletatoGiappone2019
Valutazione della sicurezza dell’estratto di lievito contenente nicotinamide mononucleotide (NMN)UMIN000039527Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 33 adulti sani di età compresa tra 20 e 65 anniSomministrazione orale: 2,5 g/die per 12 settimaneAltezza, peso, percentuale di grasso corporeo, indice di massa corporea, pressione sanguigna sistolica, pressione sanguigna diastolica, frequenza cardiaca, analisi del sangue, analisi delle urine, diarioCompletatoGiappone2019
Valutare l’efficacia e la sicurezza della vitamina NMN negli adulti di mezza età e negli anziani come anti-età e potenziatore dell’allenamentoCTRI/2019/12/022514               Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 66 adulti di età compresa tra 40 e 65 anniSomministrazione orale: 2 capsule/giorno per 60 giornil’efficacia dell’NMN in termini di stimolazione del metabolismo del NAD +CompletatoIndia2020
Uno studio di verifica della valutazione della sicurezza dell’eccessiva ingestione di alimenti contenenti NMN nell’uomo: uno studio parallelo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placeboUMIN000043084Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 32 adulti di età compresa tra 20 e 65 anniSomministrazione orale: alimenti contenenti NMN una volta al giorno per 4 settimane.Esame fisico, analisi delle urine, analisi del sangueCompletatoGiappone  2021
Studio di osservazione sulla sicurezza per individui sani della somministrazione endovenosa di NMNUMIN000047134Studio in aperto, non randomizzato, non controllato; 10 adulti sani di età compresa tra 20 e 70 anniSomministrazione endovenosa singola di NMNLivelli di NAD + e attivazione di SIRT1 nel sangueCompletatoGiappone  2021
Valutare l’efficacia e la sicurezza dell’NMN come integratore antietà negli adulti di mezza età e negli anziani (40-65 anni)NCT04823260Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 90 adulti sani di età compresa tra 40 e 65 anniSomministrazione orale: 300 mg/die e 600 mg/die per 60 giorniNAD+/NADH ematico cellulare, sei test di resistenza alla camminata, questionario SF-36, risultati del test della telomerasi, BMI, età biologica utilizzando l’invecchiamento. Calcolatrice Ai 3.0CompletatoIndia2021
Sicurezza e farmacocinetica della nicotinamide mononucleotide (NMN) negli adulti saniNCT04910061Studio in aperto, non randomizzato, non controllato, monocentrico a dosi ripetute; 24 adulti sani di età compresa tra 18 e 65 anniSomministrazione orale: 400 mg/die per 29 giorniEventi avversi, temperatura corporea, frequenza cardiaca e pressione sanguigna, emocromo completo, proteina C reattiva, AST, ALT, bilirubina, GGT, fosfatasi alcalina, creatinina, creatina chinasi, sodio, potassio, cloruroAttivo, non reclutanteCanada2021
Farmacodinamica e tolleranza della nicotinamide mononucleotide (NMN) negli adulti saniNCT04862338Studio in aperto, a braccio singolo, a centro singolo; 20 adulti sani di età compresa tra 30 e 60 anniSomministrazione orale: 400 mg/die per 28 giorniConcentrazioni di NAD + e NMN nel sangue intero, concentrazioni del metabolita NAD + nel plasma e nelle urine, eventi avversi, rapporto del DNA mitocondriale, livelli di glucosio e lipidi nel sangue, livelli di transaminasi (ASAT, ALAT, GGT) nel sangue, conta delle cellule del sangue; Livelli di bilirubina, creatinina e CPK nel sangue, ionogramma del sangue, pressione sanguigna diastolica e sistolica, frequenza cardiaca, peso, composizione corporeaAttivo, non reclutanteFrancia2021
Effetto dell’ingestione orale di NMN sulla concentrazione di derivati ​​del NAD nel sangueUMIN000047042Studio in aperto, non randomizzato, di autocontrollo; 10 adulti sani di età compresa tra 20 e 70 anniSomministrazione orale: 250 mg/die per 12 settimaneLivello NAD + nel sangueNon si recluta piùGiappone  2022
L’efficacia della NMN su diverse malattie
Nome della provaNumero di registrazioneProgettoDose e durataIndicatoriStatoPosizioneOrario di registrazione
Impatto della NMN per i pazienti diabetici con studio clinico sulla fragilità fisica-NMNjRCTs051190002Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 16 pazienti diabetici di età ≥ 65 anniSomministrazione orale: 250 mg per sei mesiForza di presa e velocità di camminata, forza e volume muscolare, funzione fisica, misurazione della fralità (scala J-CHS), misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, condizione diabetica e nefropatia, retinopatia diabeticaCompletatoGiappone2019
Studio esplorativo sugli effetti antietà dell’assunzione di integratoriUMIN000043598Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 60 pazienti di età compresa tra 45 e 65 anniSomministrazione orale:2 capsule contenenti NMN ininterrottamente per 4 settimaneNumero mitocondriale (mtDNA / gDNA), livello di espressione del gene sirt1 (mRNA sirt1 / GAPDH mRNA); 8-OHdG urinario, pentosidina urinaria, frazione di acidi grassi nel sangue, e-NAMPT nel sangue, saliva Sirt2, flora intestinale, flora oraleCompletatoGiappone2021
Effetto dell’intervento nutrizionale basato sull’esercizio fisico sui pazienti pre-diabeticiChiCTR2000040222Studio parallelo, controllato con placebo; 100 pazienti con pre-diabete di età compresa tra 50 e 80 anniSomministrazione orale: 500 o 1000 mg/dieEsame biochimico completo, scala (scala di valutazione dello stile di vita, SF-36, SAS, SDS, GAD-7, PHQ-9), idoneità fisica (test del cammino di 6 minuti, batteria breve delle prestazioni fisiche, scala del vigore dell’invecchiamento in epidemiologia) , informazioni generali (altezza, peso, composizione corporea, circonferenza vita, circonferenza fianchi, circonferenza coscia e pressione sanguigna), rilevamento non invasivo della funzione endoteliale vascolareReclutamentoCina2020
Nicotinamide Mononucleotide in pazienti ipertesiNCT04903210Studio parallelo, randomizzato, in singolo cieco; 20 pazienti ipertesi di età compresa tra 18 e 65 anniSomministrazione orale: 400 mg/die per due mesiDilatazione flusso mediata (FMD), velocità dell’onda del polso brachiale-caviglia, pressione sanguigna, livelli PBMC NAD + , qualità del sonno, eventi avversiReclutamentoCina2021
Effetto dell’NMN (nicotinamide mononucleotide) sulla sindrome dell’ovaio policisticoNCT05305677Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 120 pazienti di sesso femminile di età compresa tra 20 e 40 anniSomministrazione orale: 600 mg/giorno per 8 settimaneMicrobiota intestinale, metabolomica, tolleranza al glucosio, indice del modello di valutazione dell’omeostasi per la resistenza all’insulina (HOMA-IR), ormoni endocrini, volume ovarico, numero di follicoli, cambiamenti nel livello di NAD + nel sangue , cambiamenti nel BMI, cambiamenti nel rapporto vita-fianchi, cambiamenti nella pressione sanguignaReclutamento  Cina2022
Effetto dell’NMN (nicotinamide mononucleotide) sulla ridotta riserva ovarica (inclusa l’insufficienza ovarica prematura)NCT05485610Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 220 pazienti di sesso femminile di età compresa tra 20 e 40 anniSomministrazione orale: 600 mg/giorno per 3 mesiComposizione del microbiota intestinale, livello di zucchero nel sangue, insulina a digiuno, ormoni endocrini tra cui AMH, volume ovarico, numero di follicoli, livello di NAD + nel sangue , cambiamenti nei metaboliti correlati al NAD nelle urineNon ancora reclutatoCina2022
Gli effetti antietà dell’NMN sulla pelle
Nome della provaNumero di registrazioneProgettoDose e durataIndicatoriStatoPosizioneOrario di registrazione
Effetto antirughe dell’essenza di bellezza contenente componenti di cellule staminali umane e NMN: studio in cieco singoloUMIN000042828Studio randomizzato in singolo cieco; 12 donne sane di età compresa tra 35 e 59 anniApplicazione esterna: solo su un lato del viso, utilizzando l’articolo di prova per 4 settimane consecutiveGrado di rugheCompletatoGiappone  2020
Efficacia antietà di una formulazione cosmetica contenente NMN (2%) rispetto al placeboNCT04685096Studio di coorte; 89 donne sane di età compresa tra 40 e 65 anniApplicazione esterna: applicazione due volte al giorno di crema contenente il 2% di NMN per 55 giorniRughe, borse sotto gli occhi, occhiaie, lineamenti rilassati, struttura della pelle, umidità, gonfiore, luminosità, giovinezza, gonfiore, rughe, luminosità e tonoCompletatoStati Uniti e Cina2020
gli effetti di un integratore per la longevità sull’invecchiamento e sul fotoinvecchiamentoNCT05262036Studio in aperto, randomizzato, controllato con placebo; 38 adulti di età compresa tra 35 e 70 anniSomministrazione orale:miscela (polvere) di NOVOS Core (12 ingredienti) + NOVOS boost (NMN) ogni giorno per 6 mesiLinee sottili e rughe, arrossamento del viso, pigmentazione e consistenza, idratazione ed elasticità della pelle, lipidi a digiuno, emoglobina A1c, CRP ultrasensibile, pressione sanguigna, indagine sulla salute mentale, indagine soggettiva sulla salute della pelle, segnali epigeneticiNon ancora reclutatostati Uniti2022
Altro
Nome della provaNumero di registrazioneProgettoDose e durataIndicatoriStatoPosizioneOrario di registrazione
Effetto della somministrazione orale a lungo termine di nicotinamide mononucleotide (NMN) sulla salute umanaUMIN000025739Studio parallelo e randomizzato; 20 adulti sani di età compresa tra 50 e 70 anniSomministrazione orale: 100 mg/giorno e 200 mg/giorno per 24 settimaneConcentrazione sierica o plasmatica dei seguenti parametri: ormone stimolante la tiroide (TSH), triiodotironina libera (T3 libera), tiroxina libera (T4 libera), ormone della crescita (GH), prolattina, ormone paratiroideo (PTH), deidroepiandrosterone solfato (DHEA- S), estradiolo (E2), testosterone, calcitonina, ormone adrenocorticotropo (ACTH), arginina vasopressina (AVP), cortisolo, aldosterone, grelina, inibina, melatonina; attività dei mitocondri nei leucociti, espressione dei geni Sirt1 e Sirt2 nei leucocitiCompletatoGiappone2017
Studio esplorativo sull’effetto di promozione della salute dell’assunzione di integratori contenenti NMNUMIN000041677Studio a braccio singolo, non randomizzato; 30 maschi sani di età compresa tra 40 e 65 anniSomministrazione orale: 1 capsula di integratore contenente NMN a colazione ogni giorno per quattro settimaneLivello di stress ossidativo, 8-OHdG nel liquido seminale, quantità, conteggio e concentrazione di spermatozoi, testosterone, creatina, spermina e zinco nel liquido seminale, questionario (stile di vita)CompletatoGiappone2020
Uno studio che valuta vari marcatori di invecchiamento assumendo integratori NMNUMIN000045347Studio in aperto, non randomizzato, non controllato; 15 donne sane di età compresa tra 50 e 80 anniSomministrazione orale: 300 mg/die per 8 settimaneIGF-1, DHEA-s, testosterone libero, cortisolo, TSH, FT3, FT4, insulina, NMN, NAD, mRNA Sirt1, test di giudizio immunitario, misurazione degli AGE fluorescenti (lettore AGE), questionario VAS cutaneoCompletatoGiappone  2021
Effetto dell’integrazione di NMN sulla biologia dei sistemi di organi (van)NCT04571008Studio randomizzato, controllato con placebo; 56 adulti sani di età compresa tra 45 e 75 anniSomministrazione orale: 300 mg/die per 16 settimaneSensibilità muscolare all’insulina, tolleranza al glucosioReclutamentostati Uniti2020
Effetto dell’NMN sul recupero muscolare e sulla capacità fisica in volontari sani con attività fisica moderataNCT04664361Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; 150 maschi sani di età compresa tra 20 e 49 anniSomministrazione orale: 250 mg/giorno e 500 mg/giorno per 38 giorniRecupero muscolare, capacità fisica, recupero cardiorespiratorio, livelli di lattato nel sangue, percezione dell’intensità del dolore muscolare post esercizio (crampi), composizione corporea, livelli di NAD + nel sangueReclutamentoFrancia2021
Effetto della somministrazione orale di NAD + precursori sulla concentrazione di NAD + nel sangue negli adulti sani (NICO)NCT05517122Studio randomizzato e parallelo; 68 adulti sani di età compresa tra 18 e 50 anniSomministrazione orale: NAM 500 mg/giorno, NR 1.000 mg/giorno, NMN 1.000 mg/giorno, per 14 giorniLivello di NAD+ nel sangue intero, per ciascun precursore NAD+ReclutamentoSvizzera2022

Effetti preventivi e terapeutici di NMN e NR: svelare il potenziale

L’esplorazione del mononucleotide della nicotinamide (NMN) e del riboside della nicotinamide (NR) nel campo della medicina preventiva e terapeutica rappresenta un significativo passo avanti rispetto ai tradizionali precursori della biosintesi del NAD+ come il triptofano, la nicotinamide (NAM) e l’acido nicotinico (NA). Questo viaggio segna una transizione dalla lotta alla pellagra – una condizione storicamente trattata con questi precursori – all’affrontare una serie di sfide sanitarie moderne, tra cui disordini metabolici, malattie neurodegenerative e declino legato all’età.

Dalla pellagra alle malattie moderne

Storicamente, il trattamento della pellagra si concentrava sull’attenuazione dei sintomi attraverso l’integrazione alimentare di precursori NAD+. Tuttavia, ogni precursore ha i suoi limiti. Il coinvolgimento del triptofano in varie vie metaboliche limita la sua efficacia nel sostenere i livelli di NAD+. La NA, nonostante i suoi benefici sulla riduzione del colesterolo, è rovinata da effetti collaterali come il rossore della pelle. La NAM, pur essendo efficace nell’aumentare i livelli di NAD+, inibisce le attività delle sirtuine e della PARP e, a dosi elevate, può esaurire il pool metilico cellulare, alterando potenzialmente l’espressione genica e la funzione proteica.

NMN e NR: una nuova era della terapia NAD+

La farmacocinetica di NMN e NR offre spunti interessanti. L’NMN viene trattenuto più a lungo nel corpo rispetto al NAM, suggerendo un aumento potenzialmente più sostenuto dei livelli di NAD+. Il meccanismo attraverso il quale NR aumenta i livelli di NAD+ in modo più efficace rispetto a NAM o NA rimane oggetto di ricerca in corso, sottolineando la necessità di confronti diretti per comprendere appieno i vantaggi unici di ciascun precursore.

L’NMN è emerso come un promettente nutraceutico per prevenire il declino fisiologico legato all’età, dimostrando efficacia nel migliorare condizioni come il diabete e il morbo di Alzheimer, migliorando la capacità aerobica e offrendo azioni cardio e vasoprotettive. Il suo ruolo nell’inibire l’infiammazione e lo stress ossidativo supporta ulteriormente il suo potenziale terapeutico.

NR ha mostrato notevoli effetti protettivi in ​​modelli di malattia di Alzheimer, migliorando la funzione cognitiva, la plasticità sinaptica e riducendo la neuroinfiammazione e l’apoptosi neuronale. Inoltre, la capacità di NR di migliorare i disturbi metabolici, come l’obesità e la NAFLD, migliorando il dispendio energetico e il contenuto mitocondriale, dimostra la sua versatilità come agente terapeutico.

I meccanismi sottostanti

L’efficacia terapeutica di NMN e NR è attribuita principalmente alla loro capacità di elevare i livelli di NAD+, consentendo così l’attività delle sirtuine e dei loro bersagli a valle. Questo meccanismo evidenzia il ruolo centrale del NAD+ nel metabolismo cellulare, nelle risposte allo stress e nei processi di riparazione. Rafforzando i livelli di NAD+, NMN e NR non solo contrastano gli impatti fisiologici dell’invecchiamento, ma offrono anche un approccio proattivo alla gestione e alla prevenzione di un’ampia gamma di malattie.

In attesa

L’esplorazione degli effetti preventivi e terapeutici di NMN e NR testimonia l’evoluzione della comprensione della biologia NAD+ e delle sue implicazioni per la salute umana. Con il progredire della ricerca, il potenziale di questi composti di rivoluzionare i paradigmi di trattamento di varie condizioni di salute diventa sempre più evidente. Con i loro profili farmacocinetici unici e un ampio spettro di benefici per la salute, NMN e NR sono in prima linea in una nuova era nella scienza medica, promettendo un futuro in cui il declino legato all’età e le malattie croniche possono essere gestiti efficacemente o addirittura prevenuti attraverso un’integrazione nutrizionale mirata.

Esplorare il potenziale sinergico del resveratrolo e del pterostilbene negli interventi nutraceutici antietà

Nella ricerca di strategie antietà efficaci, i riflettori sono sempre più puntati su composti nutraceutici come il resveratrolo e lo pterostilbene. Questi stilbeni fenolici non flavonoidi, abbondanti nell’uva e nei frutti di bosco, hanno attirato molta attenzione per il loro potenziale nel combattere i disturbi legati all’età e nel promuovere la longevità. Tuttavia, la loro efficacia e i meccanismi di azione rimangono oggetto di dibattito e esame. Questo articolo fornisce un’analisi dettagliata degli effetti sinergici e del potenziale terapeutico del resveratrolo e dello pterostilbene negli interventi anti-invecchiamento.

Il resveratrolo e lo pterostilbene sono emersi come due dei nutraceutici più ampiamente studiati, lodati per le loro proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. Nonostante siano dipendenti dal contesto e forniscano risultati contrastanti nei modelli preclinici, le analisi cliniche ne hanno stabilito la sicurezza e la biodisponibilità, aprendo la strada a ulteriori esplorazioni dei loro benefici terapeutici. Entrambi i composti si sono dimostrati promettenti nel prolungare la durata della vita e nel migliorare vari parametri di salute, anche se attraverso meccanismi diversi.

Lo pterostilbene, in particolare, si distingue per la sua notevole biodisponibilità e gli effetti di longevità. Attivando i geni associati alla longevità, come SIRT2, lo pterostilbene dimostra il potenziale per migliorare la funzione antiossidante e combattere i disturbi legati all’età. La sua biodisponibilità superiore rispetto al resveratrolo lo posiziona come un candidato promettente per interventi sinergici volti a massimizzare i livelli di NAD+ e promuovere la salute generale.

Inoltre, la combinazione di resveratrolo e pterostilbene ha un immenso potenziale nel modulare i percorsi chiave associati all’invecchiamento e alle malattie. Aumentando la regolazione degli enzimi antiossidanti endogeni e modulando i mediatori infiammatori, questi composti offrono una protezione multiforme contro lo stress ossidativo e l’infiammazione. La co-somministrazione di resveratrolo e pterostilbene può massimizzare ulteriormente i loro benefici individuali, dati i loro meccanismi d’azione complementari e gli effetti sinergici.

Il resveratrolo , noto per la sua associazione con il percorso SIRT1, presenta diversi benefici per la salute che vanno dalla neuroprotezione alle proprietà antitumorali. Mentre il suo ruolo diretto nell’attivazione di SIRT1 rimane dibattuto, la capacità del resveratrolo di imitare gli effetti della restrizione calorica e di prolungare la durata della vita sottolinea il suo potenziale come modulatore metabolico legato all’età. Inoltre, il resveratrolo si mostra promettente nel migliorare la funzione cognitiva, la salute cardiovascolare e la sensibilità all’insulina, offrendo benefici anti-invecchiamento completi.

La combinazione di resveratrolo e pterostilbene, integrata con NMN, presenta un approccio sapientemente personalizzato all’intervento antietà. Migliorando sinergicamente i livelli di NAD+ e promuovendo percorsi associati alla longevità, questa strategia combinata è promettente nel ritardare o addirittura invertire i segni dell’invecchiamento. Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia di queste combinazioni nell’aumentare i livelli di NAD+ e nel migliorare la protezione cellulare, supportandone ulteriormente il potenziale negli interventi anti-invecchiamento.

Resveratrolo e pterostilbene rappresentano candidati promettenti per interventi nutraceutici volti a combattere il declino legato all’età. I loro effetti sinergici, se combinati con l’integrazione di NMN, offrono un approccio sfaccettato per promuovere la longevità e preservare la salute. Con il progredire della ricerca in questo campo, ulteriori approfondimenti sui meccanismi alla base degli effetti terapeutici di questi composti apriranno senza dubbio la strada a strategie antietà più efficaci e personalizzate.

Il coenzima Q10 (CoQ10), noto anche come ubichinolo, svolge un ruolo cruciale nella funzione mitocondriale, partecipando alla catena di trasporto degli elettroni. Il suo significato nella produzione di energia cellulare e nei meccanismi di difesa antiossidante lo rende un obiettivo interessante per interventi terapeutici, in particolare nel contesto dell’invecchiamento e delle malattie legate all’età. Questo articolo continua l’esplorazione degli interventi nutraceutici concentrandosi sui potenziali effetti sinergici dell’integrazione di CoQ10 insieme ai precursori NAD+.

Bassi livelli di CoQ10 sono stati collegati a varie malattie, tra cui disturbi neurodegenerativi, diabete, cancro, fibrosi e malattie cardiovascolari. L’integrazione con CoQ10 mira a ripristinare l’attività antiossidante, migliorando così i disturbi omeostatici associati a queste condizioni. Studi clinici hanno dimostrato i benefici cardiovascolari dell’integrazione di CoQ10, inclusi miglioramenti nell’iperglicemia, nell’ipertensione, nello stress ossidativo e nel rischio di eventi cardiaci.

Inoltre, i livelli di CoQ10 diminuiscono drasticamente con l’invecchiamento, evidenziando la sua importanza nel mantenimento della salute legato all’età. Una maggiore longevità è stata associata a livelli mitocondriali più elevati di CoQ10, sottolineando il potenziale dell’integrazione nel mitigare le malattie legate all’età. L’integrità del muscolo scheletrico, i marcatori infiammatori e l’integrità dei lipidi possono tutti essere influenzati positivamente dall’integrazione di CoQ10, sottolineando i suoi molteplici benefici nelle popolazioni che invecchiano.

È importante sottolineare che l’integrazione di CoQ10 e NAD+ dimostra effetti sinergici, in particolare in condizioni caratterizzate da infiammazione e stress ossidativo, come la sindrome da stanchezza cronica (CFS). Gli studi hanno mostrato miglioramenti nell’affaticamento e nei parametri metabolici, insieme ad un aumento dei livelli di NAD+/NADH, della produzione di ATP e delle difese antiossidanti. Questi risultati suggeriscono una relazione complementare tra CoQ10 e NAD+ nel supportare la funzione cellulare e mitigare il declino legato all’età.

Gli effetti antiossidanti, antinfiammatori e legati all’età del CoQ10 lo posizionano come un componente prezioso di strategie antietà complete. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire gli effetti sinergici della combinazione dei precursori NAD+ con l’integrazione di CoQ10. Sfruttando il potenziale di questi composti in tandem, esiste una promettente opportunità per combattere i processi biologici dell’invecchiamento e promuovere la salute generale e la longevità.

La betaina , un derivato della pianta della barbabietola rossa, è un composto con proprietà osmoprotettrici e antinfiammatorie. Serve come uno dei principali donatori di gruppi metilici coinvolti nella metilazione del DNA, svolgendo un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica. È stato dimostrato che la betaina sopprime i marcatori infiammatori come l’attività del TNF-α, della COX2 e dell’NF-kB, contribuendo così a ritardare le patologie legate all’invecchiamento. È interessante notare che la degradazione dei precursori del NAD+, in particolare del NAM, può avere un impatto sui livelli di betaina, compromettendo potenzialmente la disponibilità di donatori di metile essenziali per la corretta salute e funzione della metilazione. Pertanto, l’integrazione simultanea di precursori NAD+ insieme alla betaina può aiutare a mantenere livelli di metilazione ottimali, mitigando i cambiamenti legati all’età nell’espressione genica.

Passando ai flavonoidi, fisetina e quercetina si distinguono per le loro potenti proprietà antitumorali e per l’attività senolitica. La fisetina, in particolare, si è rivelata promettente come agente geroprotettivo, prolungando la durata della vita e migliorando l’omeostasi dei tessuti in modelli sperimentali. Sono attualmente in corso studi clinici per studiarne gli effetti sull’infiammazione e sulla fragilità negli anziani. La quercetina, d’altro canto, presenta una serie di benefici per la salute, tra cui la protezione cardiovascolare e gli effetti antinfiammatori. Agisce anche come un potente inibitore del CD38, preservando i livelli di NAD+ e proteggendo dai disturbi metabolici. La luteolina e l’apigenina, altri due flavonoidi, dimostrano proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e anticancerogene. L’apigenina, in particolare, è notevole per la sua capacità di inibire CD38, portando ad una maggiore disponibilità di NAD+ e ad una ridotta senescenza cellulare. Questi flavonoidi svolgono un ruolo cruciale nella modulazione dell’asse NAD+/SIRT1/CD38, contribuendo alla longevità e alla salute complessive.

I carotenoidi, come l’astaxantina e il licopene, sono potenti antiossidanti con numerosi benefici per la salute. L’astaxantina, in particolare, ha dimostrato di sovraregolare l’espressione di SIRT1, offrendo protezione contro lo stress ossidativo e le patologie legate all’età. Studi sul pesce zebra hanno dimostrato la sua capacità di aumentare i livelli di NAD+, suggerendo il suo potenziale come integratore per aumentare la disponibilità di NAD+ negli esseri umani. Allo stesso modo, il licopene ha mostrato risultati promettenti nel migliorare le prestazioni fisiche e nell’invertire la resistenza all’insulina nei modelli di declino vascolare legati all’età. La terapia combinata con NMN e licopene ha mostrato miglioramenti significativi nella funzione cognitiva e nelle difese antiossidanti, evidenziandone il potenziale nel combattere i cambiamenti legati all’età.

Gli interventi nutraceutici, tra cui betaina, flavonoidi e carotenoidi, offrono strade promettenti per promuovere un invecchiamento sano e prolungare la durata della salute. I loro diversi meccanismi d’azione, dalla modulazione dell’espressione genetica al potenziamento delle difese antiossidanti e al supporto della funzione mitocondriale, li rendono componenti preziosi di strategie anti-invecchiamento complete. Ulteriori ricerche e studi clinici aiuteranno a chiarire il pieno potenziale di questi composti nel promuovere la longevità e nel migliorare la qualità generale della vita.

Figura:  modello ipotizzato di integrazione dei precursori del NAD+ con altri geroprotettori che potenziano il NAD+. Oltre ai precursori del NAD+ per aumentare i livelli di NAD+ e migliorare l’attività di SIRT1, gli stilbeni sono in grado di supportare i livelli di NAD+ e attivare ulteriormente SIRT1. Molti flavonoidi mantengono attività senolitica e inibitoria su CD38 e possono innervare ulteriormente le riserve di NAD+. La curcumina e i carotenoidi mantengono proprietà simili oltre all’attivazione SIRT1. Questa rete di supporto interagente può comportare depositi di NAD+ più elevati rispetto alla somministrazione del solo precursore, producendo benefici trascrizionali che promuovono la longevità.

La curcumina , un noto composto presente nella curcuma, è emerso come un potente agente senolitico con potenziali benefici per le patologie legate all’età. Mostra effetti modulatori sui percorsi legati alla longevità, inclusi mTOR e FoxO, ed è stato implicato nel miglioramento della senescenza in varie condizioni legate all’età. La curcumina si è mostrata promettente anche nelle malattie neurodegenerative sovraregolando SIRT1 e nella salute cardiovascolare attivando l’AMPK. Le sue proprietà antitumorali sono state dimostrate in modelli sperimentali di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, dove inibisce la migrazione delle cellule tumorali e l’angiogenesi. Studi sull’uomo hanno indicato che l’integrazione di curcumina migliora la capacità antiossidante e le prestazioni aerobiche, potenzialmente attraverso la sua interazione con SIRT3. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare gli effetti sinergici della curcumina con le molecole che potenziano il NAD+ nelle terapie combinate.

L’alfa-chetoglutarato (aKG) è un intermedio metabolico cruciale per il ciclo di Krebs ed è implicato nel processo di invecchiamento. Inibisce la via TOR e l’ATP sintasi, prolungando la durata della vita in organismi modello come C. elegans. Recenti studi clinici pilota che coinvolgono una nuova formulazione di aKG hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre l’età biologica dei partecipanti. Sebbene aKG offra benefici metabolici e antiossidanti, la sua interazione con NAD+ rimane poco compresa e richiede ulteriori indagini.

L’epigallocatechina gallato (EGCG), un polifenolo presente nel tè verde, possiede proprietà neuroprotettive, antiossidanti e antinfiammatorie. Gli studi hanno dimostrato che l’EGCG può aumentare la durata della vita nei ratti in condizioni di stress ossidativo. Tuttavia, il suo ruolo nella modulazione di SIRT1 non è chiaro, con alcuni studi che indicano una sovraregolazione mentre altri suggeriscono una sottoregolazione, soprattutto nelle cellule tumorali. Gli effetti dell’EGCG sul rapporto NAD+/NADH e la sua potenziale interazione con le molecole che potenziano il NAD+ devono essere esplorati ulteriormente per comprendere il suo meccanismo d’azione nel promuovere la longevità e la salute.

Composti come la curcumina, l’alfa-chetoglutarato e l’epigallocatechina gallato offrono strade promettenti per combattere i processi legati all’invecchiamento e promuovere la salute generale. I loro diversi meccanismi d’azione, dalla modulazione dei percorsi della longevità al potenziamento delle difese antiossidanti, sottolineano il loro potenziale come componenti di strategie anti-invecchiamento complete. Sono necessarie ulteriori ricerche e studi clinici per chiarire il loro pieno potenziale terapeutico e ottimizzare il loro utilizzo nella promozione dell’invecchiamento in buona salute.


Risorsa:

  • https://www.mdpi.com/2072-6643/15/2/445
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10171153/
  • https://www.nature.com/articles/s41392-023-01577-3
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10240123/
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  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6751327/
  • https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2161831323013595

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