Gli anticorpi del plasma di coloro che si sono ripresi da COVID-19 possono legarsi e neutralizzare la SARS-CoV-2

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I ricercatori della Johns Hopkins University propongono l’uso di anticorpi del plasma o del siero di coloro che si sono ripresi da COVID-19 per aiutare a rafforzare l’immunità dei pazienti appena infetti e per quelli a rischio di contrarre la malattia.

I ricercatori affermano che gli anticorpi possono legarsi e neutralizzare la SARS-CoV-2 .

La tecnica si è dimostrata efficace nei focolai precedenti, tra cui l’epidemia di SARS e la pandemia di influenza del 1918.

Con un vaccino per COVID-19 ancora molto lontano dalla realizzazione, l’immunologo Johnuro Hopkins Arturo Casadevall sta lavorando per rilanciare un trattamento derivato dal sangue secolare da utilizzare negli Stati Uniti nella speranza di rallentare la diffusione della malattia.

Con i pezzi giusti a posto, il trattamento potrebbe essere istituito presso la Johns Hopkins University di Baltimora nel giro di poche settimane, afferma Casadevall.

La tecnica utilizza anticorpi del plasma sanguigno o del siero di persone che si sono riprese dall’infezione COVID-19 per aumentare l’immunità dei nuovi pazienti infetti e quelli a rischio di contrarre la malattia.

Questi anticorpi contenuti nel siero del sangue hanno la capacità di legarsi e neutralizzare SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19 .

Casadevall-a Bloomberg, illustre professore di microbiologia molecolare e immunologia e malattie infettive alla Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health e School of Medicine, ha pubblicato oggi un articolo sulla proposta nel  Journal of Clinical Investigation.

“L’implementazione di questa opzione non richiede ricerca o sviluppo”, afferma. “Potrebbe essere implementato entro un paio di settimane dal momento che si basa su pratiche standard di banca del sangue.”

In questo caso, i medici chiedono ai pazienti che si riprendono da COVID-19 di donare il loro sangue, da cui i sieri sarebbero isolati.

Dopo aver elaborato il siero e rimosso altre tossine o tracce di malattie, può essere iniettato nei pazienti malati e in quelli a rischio di contrarre la malattia.

La procedura per isolare il siero o il plasma è una tecnologia consolidata che può essere eseguita utilizzando apparecchiature normalmente presenti negli ospedali e nelle strutture di banca del sangue, e recenti progressi lo rendono sicuro come una trasfusione di sangue, afferma Casadevall.

Gli esperti negli Stati Uniti si stanno affrettando ad attuare il trattamento in diverse aree, tra cui New York City, afferma Casadevall. I medici di Shanghai hanno già utilizzato la terapia al plasma con pazienti affetti da coronavirus recentemente infetti in Cina e hanno riportato risultati promettenti in anticipo.

Anche il più grande farmacista giapponese, Takeda Pharmaceuticals, ha iniziato a testare la terapia.

Il team di ricerca Johns Hopkins ha stanziato inizialmente il progetto Casadevall per acquistare attrezzature e avviare un’operazione a Baltimora.

Casadevall e il suo team stanno lavorando ora con funzionari statali e federali per cercare di garantire più risorse.

Il concetto medico, noto come “plasma convalescente” o “sieri convalescenti”, risale agli inizi del XX secolo e fu usato con successo in passato per contrastare le epidemie come la parotite e il morbillo.

In un recente Wall Street Journal pubblicato, Casadevall indica un caso notevole che previene un focolaio di morbillo in una scuola di preparazione degli Stati Uniti nel 1934.

Le infusioni di sangue carico di anticorpi sono state utilizzate con successo riportato in precedenti focolai, tra cui l’epidemia di SARS e la pandemia di influenza del 1918.

Gli esperti affermano che una sfida della tecnica è che un tempismo preciso è importante al fine di massimizzare il potenziamento dell’immunità del paziente.

Il trattamento non è considerato una panacea per il trattamento del coronavirus , ma una misura temporanea che potrebbe aiutare fino a quando non saranno disponibili opzioni più forti come i vaccini.

“È tutto fattibile, ma per farlo richiede organizzazione, risorse … e persone che si sono riprese dalla malattia in grado di donare il sangue”, afferma Casadevall.

Aggiunge che molte persone si sono avvicinate al piatto di Hopkins e stanno già lavorando per mettere in atto questo sistema.

Casadevall afferma di ritenere che la soluzione “potrebbe fare molto a livello locale” nella regione di Baltimora. Ha anche osservato che Johns Hopkins potrebbe diventare il centro Investigational New Drug (IND) negli Stati Uniti per questo trattamento, contribuendo a somministrarlo in tutti gli Stati.

Imparare di più su come usare i sieri nel modo più efficace richiederà ulteriori studi clinici. “Impareremo nuove scienze da questa calamità”, afferma Casadevall.


La terapia con anticorpi passivi prevede la somministrazione di anticorpi contro un determinato agente a un individuo sensibile allo scopo di prevenire o curare una malattia infettiva dovuta a tale agente.

Al contrario, la vaccinazione attiva richiede l’induzione di una risposta immunitaria che richiede tempo per svilupparsi e varia a seconda del destinatario del vaccino.

Pertanto, la somministrazione di anticorpi passivi è l’unico mezzo per fornire l’immunità immediata alle persone sensibili. La terapia con anticorpi passivi ha una storia storica che risale al 1890 ed era l’unico mezzo per curare alcune malattie infettive prima dello sviluppo della terapia antimicrobica negli anni ’40 ( 1 ,  2 ).

L’esperienza di precedenti focolai con altri coronavirus, come SARS-CoV-1, mostra che tali sieri convalescenti contengono anticorpi neutralizzanti per il virus in questione ( 3 ).

Nel caso di SARS-CoV-2, il meccanismo d’azione previsto per mezzo del quale la terapia con anticorpi passivi dovrebbe mediare la protezione è la neutralizzazione virale.

Tuttavia, possono essere possibili altri meccanismi, come la citotossicità cellulare dipendente dall’anticorpo e / o la fagocitosi.

Possibili fonti di anticorpi per SARS-CoV-2 sono sieri umani convalescenti di individui che si sono ripresi da COVID-19, mAb o preparati generati in determinati ospiti animali, come mucche geneticamente modificate che producono anticorpi umani ( 4 ).

Sebbene molti tipi di preparati siano o saranno presto in fase di sviluppo, l’unico tipo di anticorpo attualmente disponibile per l’uso immediato è quello trovato nei sieri convalescenti umani ( Figura 1 ).

Man mano che un maggior numero di individui contraggono COVID-19 e si riprendono, il numero di potenziali donatori continuerà ad aumentare.

Schema dell'uso dei sieri convalescenti per COVID-19.  Un individuo che ...
Un individuo che è malato di COVID-19 e guarisce ha il sangue prelevato e sottoposto a screening per gli anticorpi anti-virus. Dopo l’identificazione di quelli con alti titoli di anticorpi neutralizzanti, il siero contenente questi anticorpi neutralizzanti i virus può essere somministrato in modo profilattico per prevenire l’infezione in casi ad alto rischio, come soggetti vulnerabili con condizioni mediche sottostanti, operatori sanitari e individui con esposizione a casi confermati di COVID-19. Inoltre, il siero convalescente potrebbe essere potenzialmente utilizzato in soggetti con patologie cliniche per ridurre i sintomi e la mortalità. L’efficacia di questi approcci non è nota, ma l’esperienza storica suggerisce che i sieri convalescenti possono essere più efficaci nella prevenzione della malattia rispetto al trattamento della malattia accertata.

Un principio generale della terapia con anticorpi passivi è che è più efficace se usato per la profilassi che per il trattamento della malattia.

Quando usato per la terapia, l’anticorpo è più efficace se somministrato poco dopo l’insorgenza dei sintomi.

Il motivo della variazione temporale dell’efficacia non è ben compreso, ma potrebbe riflettere che l’anticorpo passivo agisce neutralizzando l’inoculo iniziale, che probabilmente sarà molto più piccolo di quello della malattia accertata ( 5 ).

Un’altra spiegazione è che l’anticorpo agisce modificando la risposta infiammatoria, che si ottiene anche più facilmente durante la risposta immunitaria iniziale, uno stadio che può essere asintomatico ( 6 ).

Ad esempio, la terapia con anticorpi passivi per la polmonite da pneumococco era più efficace se somministrata poco dopo l’insorgenza dei sintomi e non vi era alcun beneficio se la somministrazione di anticorpi fosse ritardata dopo il terzo giorno di malattia ( 7 ).

Perché la terapia con anticorpi passivi sia efficace, deve essere somministrata una quantità sufficiente di anticorpo.

Quando somministrato a una persona sensibile, questo anticorpo circolerà nel sangue, raggiungerà i tessuti e fornirà protezione contro le infezioni. A seconda della quantità e della composizione dell’anticorpo, la protezione conferita dall’immunoglobulina trasferita può durare da settimane a mesi.

Rischi e benefici

I sieri convalescenti COVID-19 possono essere utilizzati per la profilassi dell’infezione o per il trattamento della malattia. In una modalità profilattica, il vantaggio della somministrazione di siero convalescente è che può prevenire l’infezione e la successiva malattia in coloro che sono ad alto rischio di malattia, come soggetti vulnerabili con patologie mediche sottostanti, operatori sanitari e soggetti esposti a casi confermati di COVID-19.

La somministrazione passiva di anticorpi per prevenire la malattia è già utilizzata nella pratica clinica.

Ad esempio, i pazienti esposti all’epatite B e ai virus della rabbia sono trattati rispettivamente con immunoglobuline dell’epatite B (HBIG) e immunoglobuline della rabbia umana (HRIG).

Inoltre, l’anticorpo passivo viene utilizzato per la prevenzione della malattia da virus respiratorio sinciziale grave (RSV) nei neonati ad alto rischio. Fino a poco tempo fa veniva utilizzata una globulina iperimmune policlonale (RSV-IG) preparata da campioni di donatori con titoli sierici elevati di anticorpo neutralizzante RSV, ma questi preparati sono stati ora sostituiti da palivizumab, un mAb murino umanizzato.

Utilizzato terapeuticamente, il siero convalescente verrebbe somministrato a persone con patologie cliniche nel tentativo di ridurre i loro sintomi e mortalità.

L’efficacia di questi approcci non può essere dedotta senza effettuare una sperimentazione clinica controllata.

Sulla base dell’esperienza storica con la somministrazione di anticorpi, si può prevedere che la somministrazione di anticorpi sarebbe più efficace nella prevenzione della malattia rispetto al trattamento della malattia accertata ( 12 ).

I rischi di somministrazione passiva di sieri convalescenti rientrano in due categorie, noti e teorici. I rischi noti sono quelli associati al trasferimento di sostanze ematiche, che includono infezione involontaria con un altro agente patogeno e reazioni ai componenti sierici, comprese reazioni immunologiche come la malattia da siero.

Con le moderne tecniche di banca del sangue che controllano i patogeni trasmessi dal sangue e corrispondono al tipo di donatori e destinatari nel sangue, i rischi di trasferire inavvertitamente agenti infettivi noti o di innescare reazioni trasfusionali sono bassi.

Tuttavia, i sieri convalescenti usati in modo terapeutico verrebbero probabilmente somministrati a soggetti con malattia polmonare, in cui l’infusione di plasma comporta un certo rischio di danno polmonare acuto correlato alle trasfusioni (TRALI) ( 28 ), e questo dovrebbe essere considerato nel rischio- valutazione delle prestazioni.

Il rischio teorico comporta il fenomeno del potenziamento dell’infezione dipendente dall’anticorpo (ADE). L’ADE può verificarsi in diverse malattie virali e comporta un potenziamento della malattia in presenza di determinati anticorpi.

Per i coronavirus, sono stati descritti diversi meccanismi per l’ACE e vi è la preoccupazione teorica che gli anticorpi verso un tipo di coronavirus possano migliorare l’infezione verso un altro ceppo virale ( 29 ).

Potrebbe essere possibile prevedere sperimentalmente il rischio di ADE di SARS-CoV-2, come proposto per MERS ( 29 ).

Poiché l’uso proposto di sieri convalescenti nell’epidemia di COVID-19 si baserebbe su preparazioni con alti titoli di anticorpi neutralizzanti contro lo stesso virus, SARS2-CoV-2, ADE potrebbe essere improbabile.

Le prove disponibili sull’uso di sieri convalescenti in pazienti con SARS1 e MERS ( 30 ) e prove aneddotiche sul suo uso in 245 pazienti con COVID-19 ( 27 ), suggeriscono che sia sicuro. Tuttavia, negli studi sierici convalescenti, saranno necessarie cautela e vigilanza per identificare eventuali prove di infezione migliorata.

Un altro rischio teorico è che la somministrazione di anticorpi a quelli esposti alla SARS-CoV-2 può prevenire la malattia in modo da attenuare la risposta immunitaria, lasciando tali soggetti vulnerabili alla successiva reinfezione.

A questo proposito, è stato riportato che la somministrazione di anticorpi passivi prima della vaccinazione con virus respiratorio sinciziale attenua l’immunità umorale ma non cellulare ( 31 ). Questa preoccupazione potrebbe essere investigata come parte di uno studio clinico misurando le risposte immunitarie nei soggetti esposti e trattati con sieri convalescenti per prevenire la malattia.

Se il rischio si rivelasse reale, queste persone potrebbero essere vaccinate contro COVID-19 quando un vaccino diventa disponibile.

Dato che i dati aneddotici attuali e storici sull’uso del siero convalescente suggeriscono che è sicuro nell’infezione da coronavirus, l’elevata mortalità di COVID-19, in particolare nelle persone anziane e vulnerabili, suggerisce che i benefici del suo uso in quelli ad alto rischio per o con la malattia precoce supera i rischi.

Tuttavia, per tutti i casi in cui si considera la somministrazione di siero convalescente, è necessario condurre una valutazione del rapporto rischio-beneficio per valutare le singole variabili.

Queste considerazioni sono state recentemente invocate con la decisione di utilizzare mAbs nel trattamento della malattia da virus Ebola ( 32 ).

Distribuzione e utilizzo proposto

Per distribuire la somministrazione di siero convalescente per COVID-19, devono essere soddisfatte le seguenti sei condizioni:

(i) disponibilità di una popolazione di donatori che si sono ripresi dalla malattia e possono donare siero convalescente;

(ii) strutture di banca del sangue per elaborare le donazioni di siero;

(iii) disponibilità di test, inclusi test sierologici, per rilevare SARS-CoV-2 nel siero e test virologici per misurare la neutralizzazione virale;

(iv) supporto del laboratorio di virologia per eseguire questi test;

(v) profilassi e protocolli terapeutici, che dovrebbero idealmente includere studi clinici randomizzati per valutare l’efficacia di qualsiasi intervento e misurare le risposte immunitarie; e

(vi) conformità normativa, inclusa l’approvazione del comitato di revisione istituzionale, che può variare a seconda della posizione.

Idealmente, l’uso del siero convalescente dovrebbe coinvolgere più centri, seguire protocolli di controllo randomizzati e avere un unico centro come organo di governo.

Ognuna di queste condizioni dovrebbe essere disponibile nelle aree sviluppate interessate da COVID-19. Almeno un’azienda farmaceutica, Takeda, si sta preparando per generare preparati anticorpali contro SARS2-CoV-2 dai sieri convalescenti COVID-19 ( 33 ).

La produzione di preparati altamente purificati contenenti un titolo elevato di anticorpi neutralizzanti contro SARS2-CoV-2 è preferibile ai sieri convalescenti poiché questi sono più sicuri e hanno un’attività più elevata.

Sfortunatamente, tali preparati non saranno disponibili per molti mesi, mentre i sieri convalescenti prodotti localmente potrebbero essere disponibili molto prima.

Prevediamo che una volta che saranno state stabilite le necessarie autorizzazioni normative, le persone che si riprenderanno da COVID-19 potranno essere contattate per donare il sangue per la preparazione del siero o l’isolamento degli anticorpi attraverso l’aferesi.

Il recupero da COVID-19 sarà valutato clinicamente e tali soggetti devono essere mostrati liberi da SARS-CoV-2, anche nel loro sangue mediante uno screening adeguato dell’acido nucleico virale.

I prodotti ematici donati saranno sottoposti a screening per gli agenti infettivi secondo le attuali pratiche di banca del sangue e i sieri individuali saranno studiati per il contenuto specifico di anticorpi e l’attività neutralizzante verso SARS-CoV-2.

A seconda dei volumi necessari e dell’attività neutralizzante dei sieri convalescenti donati, questi potrebbero essere raggruppati o usati singolarmente e i preparati per uso clinico verrebbero trattati per l’attenuazione del patogeno.

Al momento, non sappiamo quale sarebbe un titolo neutralizzante efficace in un individuo sensibile dato la terapia con anticorpi passivi per la profilassi, e determinare questo parametro sarebbe parte del progetto dello studio.

Allo stesso modo, non sappiamo quali dosi sarebbero efficaci dal punto di vista terapeutico. Sappiamo che quando il siero convalescente veniva usato per prevenire il morbillo o la parotite, le quantità utilizzate erano dell’ordine di 10–40 cc ( 10 ,  11 ).

Al contrario, quando il siero convalescente veniva usato per trattare malattie gravi nei soldati con influenza del 1918, le quantità fornite erano in centinaia di millilitri ( 34 ).

Questi studi precedenti hanno affermato l’efficacia anche se il siero convalescente è stato somministrato senza alcuna conoscenza dei titoli neutralizzanti. Queste esperienze suggeriscono che anche piccole quantità di anticorpo possono prevenire e / o trattare le infezioni.

Quindi, possiamo prevedere che dosi profilattiche efficaci sarebbero molto più piccole delle dosi terapeutiche.

Ciò ha senso, poiché l’inoculo infettivo è probabilmente molto più piccolo del carico virale durante una malattia grave.

I sieri convalescenti COVID-19 potrebbero essere usati per trattare soggetti con sintomi precoci e prevenire malattie nei soggetti esposti. Oggi, infermieri, medici e primi soccorritori esposti a casi noti di COVID-19, alcuni dei quali hanno sviluppato malattie, vengono messi in quarantena, il che minaccia di far crollare il sistema sanitario.

Si prevede che il siero convalescente prevenga l’infezione da SARS-CoV-2 in coloro ai quali viene somministrato. Se questo è stabilito, le persone che ricevono sieri convalescenti possono essere in grado di evitare un periodo di quarantena.

Ciò potrebbe consentire loro di continuare la loro funzione critica di fornitori di assistenza sanitaria. I sieri convalescenti potrebbero anche essere usati per prevenire la malattia tra i familiari che si prendono cura dei pazienti COVID-19 a casa.

Chiaramente, l’uso del siero convalescente sarebbe una misura di arresto che potrebbe essere utilizzata nel mezzo dell’attuale epidemia. Tuttavia, anche il dispiegamento locale comporterà un notevole coordinamento tra diverse entità, come specialisti in malattie infettive, ematologi, specialisti delle banche del sangue e amministratori ospedalieri.

Pertanto, poiché siamo nel mezzo di una pandemia mondiale, raccomandiamo alle istituzioni di considerare l’uso di emergenza dei sieri convalescenti e di iniziare i preparativi il più presto possibile. Tempo è dell’essenza.


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