I ricercatori dell’Università dell’Alberta stanno correndo contro il tempo per testare un farmaco antivirale che ha dimostrato di curare il coronavirus dei gatti e si spera che abbia lo stesso effetto sulle persone con COVID-19 .
“Il nostro laboratorio ha lavorato il più velocemente possibile per ottenere i nostri risultati”, ha dichiarato la biochimica Joanne Lemieux.
“Non abbiamo preso mai un fine settimana, i giorni della settimana sono sfocati. Lavoriamo tutti senza sosta per ottenere risultati il più velocemente possibile. “
Il progetto è uno degli 11 presso l’Università dell’Alberta per ricevere finanziamenti dall’investimento di $ 52,6 milioni del governo federale nella ricerca COVID-19 .
“C’è la possibilità che la terapia di combinazione possa essere utilizzata, quindi ci sono più linee di attacco”, ha detto Lemieux.
Dopo lo scoppio mondiale della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) nel 2003, il chimico John Vederas, il biochimico Michael James (ora professore emerito) e altri scienziati di UA hanno studiato un meccanismo che ha impedito al virus di replicarsi in laboratorio.
I composti, noti come inibitori della proteasi, sono stati ulteriormente sviluppati negli Stati Uniti, testati e hanno dimostrato di bloccare anche un virus fatale nei gatti.
Ora Vederas, Lemieux e la virologa Lorne Tyrrell stanno unendo gli sforzi dei loro laboratori per testare l’inibitore contro il nuovo coronavirus che sta causando la pandemia mondiale di COVID-19.
“Sono molto entusiasta di questo progetto di ricerca”, ha detto Lemieux. “È bello pensare che possiamo fare la differenza.”
Come funzionano gli inibitori della proteasi
Si stima che dal 5 al 10% di tutti i nuovi farmaci in via di sviluppo in tutto il mondo siano inibitori della proteasi.
Sono stati usati con successo per colpire malattie tra cui ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia, HIV, diabete di tipo 2 e persino il cancro.
COVID-19 è un virus dell’acido ribonucleico (RNA), così come molti altri virus infettivi come Ebola, epatite C, Nilo occidentale e poliomielite.
Le proteasi sono enzimi che consentono al virus di replicarsi all’interno di un ospite umano.
“Quando il virus entra in una cellula, l’RNA viene tradotto in un polipeptide – una lunga catena a singola proteina – e la proteasi taglia quella lunga catena in molte parti diverse, che quindi causano il danno”, ha spiegato Lemieux.
“Se la proteasi non funziona, il virus non può replicarsi nella cellula, quindi è un bersaglio antivirale abbastanza chiaro”, ha detto.
Il laboratorio di Vederas nella Facoltà di Scienze produrrà il farmaco inibitore e il laboratorio di Lemieux determinerà la struttura cristallina della proteasi COVID-19 dopo che è stata bloccata dal farmaco per osservare come funziona.
Tyrrell testerà il suo effetto contro la carica virale in una coltura cellulare nel suo laboratorio, che è approvato a livello federale per lavorare con agenti patogeni mortali come COVID-19.
Connessione a un virus felino
Ci sono molte cose promettenti su questo inibitore della proteasi che fanno sperare che i ricercatori dell’U di A siano adatti a COVID-19.
Il sequenziamento del genoma del nuovo coronavirus indica che la sua proteasi è quasi identica (96%) alla proteasi del virus SARS originale.
“Dei 306 residui di aminoacidi nella catena che producono la proteasi 3CL del virus ‘Wuhan’, solo 12 sono diversi e hanno proprietà molto simili”, hanno affermato i ricercatori nella loro proposta di ricerca.
Un altro buon segno è che un derivato dello stesso inibitore della proteasi è stato recentemente dimostrato dagli investigatori veterinari americani per curare i gatti della peritonite infettiva felina, una condizione causata dal coronavirus che è quasi sempre fatale per gli animali.
“Il composto chiave ha interessato cure o remissioni significative in tutti i gatti”, hanno affermato i ricercatori.
“È molto eccitante che il farmaco sia efficace e tollerato nei gatti”, ha detto Lemieux, avvertendo che deve ancora essere provato e testato sull’uomo.
Tradurre la scoperta in prodotti salvavita
Lemieux, che è direttore del Membrane Protein Diseases Research Group all’interno della Facoltà di Medicina e Odontoiatria dell’Università dell’Alberta, di solito concentra la sua ricerca sulle proteasi associate ad altre malattie come il Parkinson e le infezioni del tratto urinario, ma tutto il lavoro nel suo laboratorio ha chiuso ad eccezione del progetto COVID-19.
“Quando insegno alle mie lezioni all’università, cerco di insegnare che la ricerca fondamentale può davvero aiutarci nello sviluppo di farmaci”, ha detto.
“Cerco di entusiasmare gli studenti sulle strutture proteiche e sulla chimica delle proteine, e in particolare su come le proteasi possano essere inibite per lo sviluppo di farmaci”
Tyrrell, che è il direttore fondatore dell’Istituto di virologia Li Ka Shing, ha affermato che un altro vantaggio per il progetto dell’Università dell’Alberta è che l’istituto ha un hub di commercializzazione progettato per portare al più presto possibile ricerche di banco promettenti per i pazienti attraverso licenze o partnership con case farmaceutiche.
È guidato da Michael Houghton, che ha identificato il virus dell’epatite C e ha oltre 70 brevetti in fase di sviluppo.
Tyrrell ha affermato che le aziende farmaceutiche a volte possono essere riluttanti a sviluppare farmaci contro i virus che possono essere fugaci se possono essere contenuti attraverso misure di sanità pubblica, come i focolai di SARS e MERS. Ha detto che questa volta potrebbe essere diverso.
“Con la crisi in questo momento, è fondamentale che i virologi traducano alcune delle cose che stiamo scoprendo in prodotti”, ha affermato Tyrrell.
Lemieux ha detto che i ricercatori dell’U di A sperano di sapere entro i prossimi due mesi se l’inibitore della proteasi che stanno sviluppando è efficace contro il virus COVID-19.
“Ovviamente i gatti e gli umani sono diversi”, ha detto Lemieux. “Siamo lontani dallo sviluppare qualcosa per curare le persone, ma definirei questi promettenti primi passi verso lo sviluppo di un farmaco inibitore della proteasi per trattare questo focolaio o quelli futuri”.
RICERCA E SVILUPPO IN PICCOLI AGENTI ANTIVIRALI MOLECULE PER LE MALATTIE CORONAVIRUS COVID-19 E CORRELATE
Proteine chiave e loro ruoli nell’infezione virale
L’identificazione degli obiettivi è importante per identificare farmaci con alta specificità target e / o scoprire i farmaci esistenti che potrebbero essere riproposti per trattare l’infezione da SARS-CoV-2.
La tabella 2 elenca i potenziali target, i loro ruoli nell’infezione virale e i farmaci rappresentativi esistenti o i candidati al farmaco che, secondo quanto riferito, agiscono sui target corrispondenti in virus simili e quindi devono essere valutati per i loro effetti sull’infezione SARS-CoV-2.
3CLpro e PLpro sono due proteasi virali responsabili della scissione dei peptidi virali in unità funzionali per la replicazione del virus e il confezionamento all’interno delle cellule ospiti.
Pertanto, sono stati esplorati farmaci che colpiscono queste proteasi in altri virus come i farmaci per l’HIV, il lopinavir e il ritonavir. 19 RdRp è l’RNA polimerasi responsabile della sintesi dell’RNA virale che può essere bloccata da farmaci antivirali esistenti o candidati a farmaci, come remdesivir. 19
Concepibilmente, l’interazione della proteina S virale con il suo recettore ACE2 sulle cellule ospiti e la successiva endocitosi virale nelle cellule può anche essere un bersaglio farmacologico praticabile.
Ad esempio, il farmaco antivirale ad ampio spettro Arbidol, che funziona come un inibitore della fusione delle cellule ospite del virus per prevenire l’ingresso virale nelle cellule ospiti contro il virus dell’influenza, 20 è entrato in uno studio clinico per il trattamento della SARS-CoV-2. 21 , 22
La proteasi TMPRSS2 prodotta dalle cellule ospiti svolge un ruolo importante nell’elaborazione proteolitica del priming della proteina S al legame del recettore ACE2 nelle cellule umane. 11
È stato dimostrato che il camostat mesilato, un inibitore clinicamente approvato di TMPRSS2, è stato in grado di bloccare l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule umane, indicandone il potenziale come farmaco per COVID-19. 11
Tavolo 2
Proteine chiave e loro ruoli durante il processo di infezione virale
| candidato target | nome e cognome | ruolo durante l’infezione virale | candidato alla droga |
|---|---|---|---|
| 3CLpro | coronavirus proteasi principale 3CLpro | una proteasi per la proteolisi della polipoteina virale in unità funzionali | lopinavir 19 , 30 |
| PLpro | proteasi simile alla papaina PLpro | una proteasi per la proteolisi della polipoteina virale in unità funzionali | lopinavir 19 , 30 |
| RdRp | RNA polimerasi RNA-dipendente | una RNA polimerasi RNA-dipendente per replicare il genoma virale | remdesivir, 19 , 29 , 32 ribavirina 16 , 29 , 31 |
| Proteina S. | glicoproteina a punta virale | una proteina di superficie virale per il legame con il recettore ACE2 delle cellule ospiti | Arbidol 20 , 22 , 33 a |
| TMPRSS2 | proteasi transmembrana, serina 2 | una proteasi prodotta dalle cellule ospiti che innesca la proteina S per facilitare il suo legame con ACE2 | mesilato di camostat 11 |
| ACE2 | enzima di conversione dell’angiotensina 2 | una proteina del recettore virale sulle cellule ospiti che si lega alla proteina S virale | Arbidol 20 , 22 , 33 a |
| AT2 | recettore dell’angiotensina AT2 | un importante effettore coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna e del volume del sistema cardiovascolare | L-16349128 |
a Un inibitore dell’ingresso virale nelle cellule ospiti. La sua azione diretta su proteina S e ACE2 deve ancora essere confermata.
Il coinvolgimento di ACE2 con l’infezione da coronavirus è di ulteriore interesse poiché ACE2 è un potente regolatore negativo che reprime l’iperattivazione del sistema renina-angiotensina (RAS) che può essere coinvolto nell’elicitazione della malattia polmonare infiammatoria in aggiunta al suo ruolo ben noto nella regolazione della pressione sanguigna ed equilibrio di fluidi corporei ed elettroliti. 23 , 24
Catalizza la degradazione dell’angiotensina II in angiotensina (1-7). L’equilibrio tra angiotensina II e angiotensina (1–7) è fondamentale poiché l’angiotensina II si lega al recettore dell’angiotensina AT1 per causare vasocostrizione, mentre l’angiotensina (1–7) suscita la vasodilatazione mediata da AT2. 25 – 27
Sebbene l’idea che l’ACE2 media l’invasione del coronavirus sia ampiamente accettata, non è chiaro come i livelli o le attività di ACE2, recettori AT1 e recettori AT2 siano alterati nelle malattie indotte da coronavirus a causa del numero limitato di studi. 23 , 24
Pertanto, non è stato ancora determinato se alcuni farmaci o composti che prendono di mira una qualsiasi di queste proteine (ad es. L-163491 come antagonista parziale del recettore AT1 e agonista parziale del recettore AT2) possano alleviare il danno polmonare indotto dal coronavirus. 28
Brevetti e potenziali candidati ai farmaci correlati ai principali target proteici
La raccolta di contenuti CAS contiene brevetti relativi alle proteine chiave del coronavirus sopra elencate. La tabella 3 elenca il numero di brevetti relativi a ciascun target proteico e ai relativi composti terapeutici con un numero di registro CAS (CAS RN) riportato in questi brevetti.
I dati CAS mostrano che i target 3CLpro e RdRp hanno attirato più attenzione di altri target e sono stati identificati più composti con potenziale terapeutico per questi target, probabilmente a causa del lavoro svolto per SARS-CoV che contiene anche 3CLpro e RdRp.
Tabella 3
Principali target proteici e relativi brevetti nella raccolta del contenuto CAS e potenziali candidati alla droga nel CAS REGISTRY di sostanze chimiche
| bersaglio | no. di brevetti | no. di potenziali candidati alla droga |
|---|---|---|
| 3CLpro | 49 | 2178 |
| PLpro | 4 | 189 |
| RdRp | 26 | 570 |
| Proteina S. | 46 | 333 |
| ACE2 | 5 | 97 |
| AT2 | 2 | 38 |
Farmaci esistenti con potenziali applicazioni terapeutiche per COVID-19
Poiché SARS-CoV-2 è un patogeno appena scoperto, non sono stati identificati farmaci specifici o sono attualmente disponibili. Una strategia terapeutica economica ed efficiente è quella di riutilizzare i farmaci esistenti.
Sulla base delle informazioni sulla sequenza genomica associate alla modellizzazione della struttura proteica, la comunità scientifica è stata in grado di rispondere rapidamente con un elenco suggerito di farmaci esistenti con potenziale terapeutico per COVID-19.
La tabella 4 fornisce un riepilogo di tali farmaci insieme a potenziali meccanismi di azioni per le loro attività. Barcitinib è stato proposto a causa del suo effetto antinfiammatorio e della possibile capacità di ridurre l’ingresso virale. 35
Una dose fissa della combinazione anti-HIV, lopinavir-ritonavir, è attualmente in fase di sperimentazione clinica con Arbidol o ribavirina. 22 Remdesivir, sviluppato da Gilead Sciences Inc., è stato precedentemente testato su esseri umani con malattia da virus Ebola e ha mostrato risultati promettenti in modelli animali per MERS e SARS. Il farmaco è attualmente in fase di studio negli studi clinici di fase III sia in Cina che negli Stati Uniti .
Favipiravir, un nucleoside purinico che porta a una sintesi imprecisa di RNA virale, 36 è stato originariamente sviluppato da Toyama Chemical del Giappone ed è stato recentemente approvato per uno studio clinico come farmaco per il trattamento di COVID-19. 30
La clorochina, un farmaco antimalarico, si è dimostrata efficace nel trattamento del coronavirus in Cina. 32
Oltre a quanto sopra, sono elencati anche molti altri farmaci antivirali.
Tabella 4
Farmaci esistenti con potenziali terapeutici per COVID-19 (Drug Repurposing)
| candidato alla droga | CAS RN | bersaglio | possibile meccanismo d’azione su COVID-19 | indicazione della malattia |
|---|---|---|---|---|
| baricitinib 35 | 1187594-09-7 | COME chinasi | un inibitore JAK che può interferire con i processi infiammatori | farmaco approvato per l’artrite reumatoide |
| lopinavir 19 a | 192725-17-0 | proteasi virali: 3CLpro o PLpro | inibitori della proteasi che possono inibire le proteasi virali: 3CLpro o PLpro | lopinavir e ritonavir sono una combinazione farmacologica approvata per l’infezione da HIV |
| ritonavir 19 , 37 c | 155213-67-5 | |||
| darunavir 33 | 206361-99-1 | farmaco approvato per l’infezione da HIV | ||
| favipiravir (favilavir) 29 , 36 | 259793-96-9 | RdRp | un nucleoside purinico che funge da substrato alternativo che porta a una sintesi dell’RNA virale imprecisa | infezione virale |
| remdesivir 19 , 29 , 32 a | 1809249-37-3 | un analogo nucleotidico che potrebbe bloccare la sintesi virale dei nucleotidi per fermare la replicazione virale | Infezione da virus Ebola | |
| ribavirina 16 , 29 – 31 a | 36791-04-5 | Infezione da RSV, epatite C, alcune febbri emorragiche virali | ||
| galidesivir 34 b | 249503-25-1 | hepatitis C, Ebola virus, Marburg virus | ||
| BCX-4430 (forma salina di galidesivir) 34 b | 222631-44-9 | hepatitis C, Ebola virus, Marburg virus | ||
| Arbidol 22 , 33 a | 131707-23-8 | Proteina S / ACE2 d | un inibitore che può interrompere il legame della proteina dell’involucro virale con le cellule ospiti e impedire l’ingresso virale nella cellula bersaglio | influenza antiviral drug |
| clorochina 29 , 32 | 54-05-7 | endosome / ACE2 | un farmaco che può elevare il pH endosomiale e interferire con la glicosilazione ACE2 | infezione da parassiti della malaria |
| nitazoxanide 29 | 55981-09-4 | N / A | un farmaco che può inibire l’espressione delle proteine virali | varie diarrea causata da infezione da elminti, protozoi e virali |
a Farmaci sottoposti a studi clinici per il trattamento di COVID-19 (riproposizione). b Farmaci nell’ambito di studi clinici per altre malattie indotte da virus. c Ritonavir è un potenziatore del profilo farmacocinetico che può potenziare gli effetti di altri inibitori della proteasi grazie alla sua capacità di attenuare la degradazione di tali farmaci da parte dell’enzima epatico CYP3A4 e quindi viene usato in combinazione con Lopinavir antiviriale. 37 d Un inibitore dell’ingresso virale nelle cellule ospiti. La sua azione diretta su proteina S e ACE2 deve ancora essere confermata.
Brevetti selezionati relativi a promettenti candidati alla droga per piccole molecole
La Tabella 5 mostra i brevetti selezionati associati ai suddetti potenziali farmaci, insieme ai brevetti che rivelano piccole molecole per il trattamento della SARS o della MERS.
La selezione si basava sulla presenza di termini importanti nei brevetti indicizzati CAS, nonché sulla presenza del ruolo di preparazione sintetica assegnato dagli scienziati CAS durante l’indicizzazione dei documenti.
Le domande di brevetto WO2009114512 e WO2014028756 descrivono la preparazione di composti attivi come inibitori JAK, uno dei quali è stato successivamente chiamato baricitinib e sviluppato per ridurre l’infiammazione nell’artrite reumatoide.
La domanda di brevetto JP5971830 descrive la preparazione di composti policidici di piridone e il loro uso come inibitori dell’endonucleasi.
Le domande di brevetto US20160122374 e US20170071964 descrivono la preparazione del remdesivir farmaco analogo nucleotidico che è stato successivamente sviluppato come agente terapeutico per le infezioni da virus Ebola e Marburg (brevetto US20170071964).
A causa dei suoi risultati promettenti in almeno due pazienti COVID-19, remdesivir è ora entrato in studi clinici di fase III.
Tabella 5
Brevetti selezionati associati a farmaci potenziali (riproposizione) per COVID-19 o piccole molecole per il trattamento di SARS o MERS
| brevetto n. | data prioritaria | titolo | organizzazione |
|---|---|---|---|
| WO2009114512 | 20080311 | Preparazione di azetidina e derivati del ciclobutano come inibitori di JAK | Incyte Corporation, Stati Uniti |
| WO2014028756 | 20140220 | Baricitinib deuterato | Concert Pharmaceuticals, Inc., USA |
| JP5971830 | 20150428 | Preparazione di derivati del piridone policiclico come inibitori dell’endonucleasi dipendente dal cappuccio (CEN) e relativi profarmaci | Shionogi and Co., Ltd., Giappone |
| US20160122374 | 20141029 | Preparazione di nucleosidi e metodi per il trattamento delle infezioni da virus Filoviridae | Gilead Sciences, Inc., USA |
| US20170071964 | 20160916 | Preparazione di nucleotidi contenenti aminoacidi e metodi per il trattamento delle infezioni da virus arenaviridae e coronaviridae | Gilead Sciences, Inc., USA |
| WO2007075145 | 20070704 | Preparazione di derivati del benzopiranone come agenti anti-coronavirali | Singapore Polytechnic, Singapore; Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences, China |
| WO2005021518 | 20050310 | Preparazione di derivati dell’acido 3,4-diidro-2 H -1,4-benzoxazina-2-carbossilico come antagonisti del recettore cysLT2 per il trattamento delle malattie respiratorie | Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Giappone |
| WO2007120160 | 20071025 | Preparazione di acetamidi N-eterociclici utili per l’inibizione virale | Novartis AG, USA |
| WO2009119167 | 20091001 | Derivato dell’anilina con attività virale anti-RNA | KinoPharma, Inc., Giappone |
| WO2013049382 | 20130404 | Antivirali ad ampio spettro contro proteasi simili a 3c o 3c di supercluster simile a picornavirus: picornavirus, calicivirus e coronavirus | Kansas State University Research Foundation; La Ohio State University; Wichita State University – tutto negli Stati Uniti |
| WO2018042343 | 20180308 | Preparazione di peptidi che inibiscono le proteasi 3C e 3CL e i relativi metodi di utilizzo | GlaxoSmithKline, UK |
| WO2007067515 | 20070614 | Derivati dell’iminociclitolo a cinque membri come inibitori selettivi e potenti della glicosidasi: nuove strutture per terapie antivirali e per l’artrosi | Academia Sinica, Taiwan |
La domanda di brevetto WO2013049382 descrive sia strutture che sintesi di composti appartenenti a varie classi di strutture (peptidil aldeidi, peptidil α-chetoamidi, sali di peptidil bisolfito e peptidil eterocicli), nonché alcune composizioni di formulazione, sviluppate per inibire la proteasi virale 3C o la proteasi simile a 3C (ovvero 3CLpro).
La domanda di brevetto WO2018042343 presenta sia metodi di preparazione che risultati di saggi biologici per composti in grado di inibire le proteasi del virus SARS. Questi composti sembravano mostrare una buona attività di inibizione degli enzimi (pIC 50 ≈ 7 o IC 50 ≈ 0,1 μM) e attività antivirale, che è stata valutata dalla vitalità delle cellule ospiti utilizzando cellule MRC-5 di fibroblasti polmonari umani coltivate infettate con un virus specificato (ad es. Virus MERS) che esprime la proteina S virale. In questo brevetto sono state menzionate anche le vie di somministrazione dei farmaci.
Composti Di Piccole Molecole Nella Ricerca E Sviluppo Con Potenziali Effetti Sui Principali Obiettivi Proteici Per Le Malattie Indotte Dal Coronavirus Umano
Oltre a vari farmaci antivirali commercializzati, ci sono anche piccoli composti molecolari attualmente in ricerca e sviluppo che hanno mostrato effetti inibitori significativi su molte proteine chiave di coronavirus simili come SARS-CoV e MERS-CoV (Tabella 6).
Questi candidati al farmaco inibiscono principalmente gli enzimi virali inclusi proteasi e componenti per RdRp. Poiché la proteasi 3CLpro ha un alto livello di omologia di sequenza tra SARS-CoV e SARS-CoV-2, gli inibitori contro 3CLpro di SARS-CoV possono essere applicabili anche a SARS-CoV-2.
I composti, tra cui benzopurpurina B, C-467929, C-473872, NSC-306711 e N-65828, che possono inibire l’attività dell’NSP15 virale, endoribonucleasi specifiche per poli (U), sono stati testati per ridurre l’infettività SARS-CoV nelle cellule in coltura con IC 50 di 0,2–40 μM. 38
Il composto C-21 e CGP-42112A sono due agonisti AT2, mentre L-163491 ha una duplice funzione di agonista parziale per il recettore AT2 e un antagonista parziale del recettore AT1. Poiché AT1 e AT2 sono effettori importanti nel sistema RAS a cui appartiene ACE2, è stato ipotizzato che questi composti possano essere utilizzati per regolare l’equilibrio tra AT1 e AT2, che possono essere influenzati dall’infezione da coronavirus e per alleviare la lesione polmonare indotta da virus durante l’infezione. 24
Tabella 6
Composti di piccole molecole in ricerca e sviluppo con potenziale terapeutico per COVID-19
| CAS RN | piccolo composto molecolare | bersaglio | possibile meccanismo d’azione su COVID-19 |
|---|---|---|---|
| 4431-00-9 | acido tricarbossilico aurinoico | RNA-polimerasi RNA-dipendente (RdRp) | un inibitore che può legarsi alla RdRp virale, come testato contro SARS-CoV nella coltura cellulare 16 |
| 502960-90-9 | 4-metil- N – [(1 S ) -2-oxo-2 [[((1 S , 2 E ) -1- (2-feniletil) -3- (fenilsolfonil) -2-propen-1-il] ammino ] -1- (fenilmetil) etil] – 1-piperazinecarbossammide | proteasi virali: 3CLpro e PLpro | un inibitore che può interrompere la funzione di 3CLpro e PLpro, che è stato testato contro SARS-CoV 16 , 39 , 40 |
| 1851279-09-8 | 4- (1,1-dimetiletil) – N – [(1 S ) -2-oxo-2 – [[[(1 S , 2 E ) -1- (2-feniletil) -3- (fenilsolfonil) -2- propen-1-il] ammino] -1- (fenilmetil) etil] – 1-piperazinecarbossammide | ||
| 1851280-00-6 | 4- (2-metossietil) – N – [(1 S ) -2-oxo-2 – [[[(1 S , 2 E ) -1- (2-feniletil) -3- (fenilsulfonil) -2-propen- 1-il] ammino] -1- (fenilmetil) etil] – 1-piperazinecarbossammide | ||
| 223537-30-2 | rupintrivir | un inibitore della proteasi della cisteina che può interrompere la funzione di 3CLpro e PLpro 41 | |
| 2409054-43-7 | (α R ) -α – [[3- (4-cloro-2-fluorofenil) -1-oxo-2-propen-1-il] ammino] – N – [(1 R ) -1-metil-2- (2-oxo-3-pirrolidinil) etil] – benzenepropanamide | proteasi virali: 3CLpro o PLpro | un inibitore che può interrompere la funzione di 3CLpro o PLpro, come testato contro SARS-CoV o MERS-CoV 39 , 40 |
| 452088-38-9 | 5 – [(4-metil-1-piperidinil) solfonil] -1 H -indolo-2,3-dione | ||
| 2409054-44-8 | 3-idroperossi-4- [2-idrossi-3- [3- (4-idrossifenil) -1-osso-2-propen-1-il] -6-metossifenil] -2-butanone | ||
| 41137-87-5 | hirsutenone | ||
| 992-59-6 | benzopurpurina B | Endoribonucleasi specifiche NSP15 (poli (U)) | inibitori chimici che possono sopprimere l’infettività virale inibendo l’endoribonucleasi NSP15, come testato contro SARS-CoV in cellule in coltura 38 |
| 351891-58-2 | C-467929 | ||
| 331675-78-6 | C-473872 | ||
| 813419-93-1 | NSC-306.711 | ||
| 501444-06-0 | N-65828 | ||
| 477775-14-7 | C-21 | AT2 | un agonista del recettore dell’angiotensina AT2 che può alleviare la lesione polmonare indotta da virus 24 |
| 127060-75-7 | CGP-42112A | ||
| 170969-73-0 | L-163491 | una molecola a doppia proprietà che funziona come antagonista parziale dell’angi AT1 e agonista dell’AT2 che può alleviare la lesione polmonare indotta da virus 24 |
Piccole molecole identificate da somiglianza strutturale, regola di Lipinski di 5 e attività farmacologica e / o uso terapeutico indicizzati CAS
Oltre ai suddetti farmaci antivirali, potrebbero esserci ulteriori composti di piccole molecole con potenziale terapeutico o farmacologico contro virus come SARS-CoV e MERS-CoV. I composti elencati nelle tabelle 4 e 6 sono stati sottoposti a una ricerca di somiglianza Tanimoto in CAS REGISTRY utilizzando impronte digitali proprietarie CAS. un’
Sono state identificate quelle sostanze con almeno il 60% di somiglianza strutturale e che soddisfano la regola del 5 di Lipinski. La Tabella 7 elenca i composti selezionati che sono stati anche identificati per avere un’attività farmacologica o un ruolo terapeutico. Nome composto e CAS RN sono forniti per ciascun composto.
La seconda colonna elenca il numero di composti che soddisfano la somiglianza della struttura e i criteri delle regole di Lipinski. Anche se resta ancora molto da fare a questo proposito, la metodologia e i risultati citati qui indicano una strategia che può aiutare a semplificare il processo di scoperta di farmaci per COVID-19.
Tabella 7
Esempi di molecole simili con possibili effetti terapeutici identificati dalla somiglianza strutturale, la regola del 5 di Lipinski e ruolo farmacologico / terapeutico assegnato dagli scienziati CAS durante l’indicizzazione dei documenti
| nome della sostanza della query (CAS RN) | no. di sostanze con somiglianza> 60% | esempio di sostanza simile selezionata | Registro Numero di sostanza simile selezionata |
|---|---|---|---|
| ribavirina (36791-04-5) | 1520 | Virmidine | 119567-79-2 |
| galidesivir (249503-25-1) | 502 | (2 R , 3 S , 5 R ) -5- (4-ammino-5 H -pirrolo [3,2- d ] pirimidin-7-il) -3-idrossi-2-pyrrolidinemethanol | 1610426-50-0 |
| (2 S , 4 R , 5 S ) -5- (4-ammino-5 H -pirrolo [3,2- d ] pirimidin-7-il) -4-idrossi-2-pyrrolidinemethanol | 872534-76-4 | ||
| (2 R 3 R , 4 S , 5 S ) -5- (4-ammino-5 H -pirrolo [3,2- d ] pirimidin-7-il) -3-idrossi-4-metossi-2-pyrrolidinemethanol | 1610426-51-1 | ||
| clorochina (54-05-7) | 21176 | idrossiclorochina | 118-42-3 |
| (±) -cloroquina difosfato | 50-63-5 | ||
| clorochina cloridrato | 3545-67-3 | ||
| solfato di clorochina | 132-73-0 | ||
| favipiravir (259793-96-9) | 309 | 6-bromo-3,4-diidro-3-osso-2-pirazina-5-d-carbossammide | 1476773-04-2 |
Fonte:
Università di Alberta
